Investigadores de l’Institut de recerca de l’Hospital de la Vall d’Hebron de Barcelona publican en la revista ARTHRITIS & RHEUMATISM

Gracias a este estudio pionero en España se ha identificado el gen KLF12, que aumenta hasta un 5% el riesgo del individuo a sufrir artritis reumatoide. En el futuro podría ser una herramienta diagnóstica de sumo valor.

Investigadores del Instituto de investigación del Hospital del Valle d’Hebrón de Barcelona aportan datos clave para el diagnóstico genético de la artritis reumatoide en la población española. El Grupo de Investigación de Reumatología, liderado por la Dra. Sara Marsal, ha identificado un gen, denominado KLF12, claramente asociado a esta enfermedad y han realizado uno de los primeros estudios mundiales sobre la interacción genética en el caso de la artritis reumatoide. Es decir, han estudiado como las variaciones genéticas, que por sí solas no tienen una asociación con la enfermedad, pueden ser fundamentales en el desarrollo de ésta cuando se combinan con otras variaciones. El estudio ha concluido que las personas que son portadoras del gen KLF12 aumentan un 5% su riesgo de padecer esta invalidante enfermedad. A pesar de que falta un largo camino para investigar, este descubrimiento podría ser muy útil como apoyo al diagnóstico de la artritis reumatoide.

La artritis reumatoide, una enfermedad compleja de difícil diagnóstico
Hay enfermedades monogénicas en las que una variante o una mutación en un gen da lugar a la enfermedad, pero hay enfermedades multigénicas o complejas en las que un conjunto de genes alterados y las interacciones entre éstos, asociados a un ambiente determinado, dan un mayor riesgo o mayor susceptibilidad a padecer la enfermedad. En estas enfermedades complejas, como es el caso de la artritis reumatoide, “conocer la arquitectura genética es lo que permite saber qué genes están implicados y como la asociación entre éstos determina el riesgo a sufrir la enfermedad”, según nos explica el Dr. Antoni Julià, primer firmante del artículo.

Para identificar el gen KLF12, y las diferentes combinaciones de variaciones genéticas que pueden tener un papel relevante en la artritis reumatoide, ha sido necesario el estudio de 400 pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide grave (muchos años de evolución de enfermedad, deformaciones de las articulaciones, etc.) y 400 individuos control. Estos individuos control, para evitar que pudieran confundir los resultados, se han seleccionado entre individuos “hipersanos”, es decir que no tuvieran la enfermedad, ni familiares afectados de artritis reumatoide ni de ninguna enfermedad autoinmune. De esta manera se han conseguido individuos que pudieran representar todo el abanico genético de combinaciones, desde los casos más graves al individuo más “sano”, a partir de los cuales sacar conclusiones.

El diagnóstico de la artritis reumatoide es fundamentalmente clínico y muy difícil en fases iniciales, pues se trata de una enfermedad muy heterogénea. Es una enfermedad inflamatoria, crónica y de causa desconocida que afecta al 1% de la población mundial. En España se calcula que el 0,5% de la población está afectada. El diagnóstico precoz es fundamental puesto que el tratamiento actual (fármacos biológicos), a pesar de no ser curativo, es más efectivo si se empieza en las fases más iniciales de la enfermedad, puesto que consigue frenar la progresión y mejorar la calidad de vida de los pacientes. “Tener la máxima información sobre la base genética de estas enfermedades es fundamental para mejorar su diagnóstico y tratamiento”, nos explica la Dra. Sara Marsal, directora del Grupo de Investigación de Reumatología del Institut de Recerca de l’Hospital Universitari Vall d’Hebrón. “Poder disponer en el futuro de una herramienta que nos ayude a este diagnóstico podría servir enormemente en las fases iniciales, y diagnosticar la enfermedad en aquellos casos en que hay dudas. Este hecho nos permitirá iniciar el tratamiento de manera precoz y no tener que esperar a que sea el propio avance de la enfermedad lo que ayude a un diagnóstico dudoso”.

Un impulso para el estudio genético
Este trabajo tiene la peculiaridad que ha estudiado el genoma completo -entre 25.000 y 30.000 genes. Hasta hace poco esto no era posible, puesto que no se disponía de tecnología que lo permitiera. “Los estudios eran subjetivos puesto que se partía del conocimiento previo de la enfermedad que era -y todavía es- bastante limitado. En estos estudios se analizaba si los genes que suponíamos estaban asociados a la enfermedad o no, y se hacía uno por uno, por lo tanto era inviable estudiarlos todos y mucho menos las combinaciones entre ellos”, puntualiza el Dr. Julià. La nueva tecnología ha permitido un salto de gigante en la investigación y en la realización de estudios objetivos, es decir, ahora se pueden estudiar todos los genes que tiene el individuo y detectar las variaciones que pueden estar implicadas en la enfermedad. De hecho, la tecnología nos ha permitido estudiar 300.000 variantes de la secuencia genética (SNPs), para cada individuo, es decir, aquellas variaciones más frecuentes, conocidas y normales asociadas a nuestra población (variaciones genéticas de características físicas no relacionadas con enfermedades). Para qué lo entendamos, es cómo si una tienda de ropa tiene 50 modelos esta temporada, pero en el ordenador hay cientos de referencias diferentes, esto responde a que cada modelo tiene varias tallas y varios colores y cada uno de los modelos para cada una de las tallas y cada uno de los colores tiene una referencia propia que lo identifica. Esta idea es la que determina porque se estudian 300.000 variaciones si los genes son unos 30.000.

Un gran estudio pionero con esperanzadores resultados
Este estudio piloto en la población española, impulsado por la Dra. Sara Marsal, es el primero de estas características que se realiza en España y forma parte del Proyecto Singular y estratégico financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación. La Fundación Genoma España ha permitido el acceso a las plataformas tecnológicas más avanzada y necesaria para poder llevar a cabo el estudio: lo Centro Nacional de Genotipado, el Instituto Nacional de Bioinformática y el banco nacional de ADN. También se ha utilizado el superordenador Mare Nostrum del Barcelona Supercomputing Centro que ha permitido el estudio de 45.000 millones de combinaciones.

Este proyecto estudia la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal. Estos tres procesos inflamatorios, crónicos y de causa desconocida, afectan en total a un 5% de la población. Actualmente, se están recogiendo muestras biológicas de 9.000 de estos pacientes que se almacenan en el banco de muestras “IMID-BioBank”. Este macroestudio es sólo posible gracias a la colaboración de investigadores clínicos, enfermería y especialistas en formación de cada uno de los 32 centros del Servicio Nacional de Salud participantes.

También es el primer estudio mundial en el que se ha evaluado la epistasis o interacción génica a escala genómica. La epistasi es un mecanismo genético complejo y requiere un alto poder de cálculo para poder evaluar todos los millones de combinaciones genéticas. Gracias al acceso a la supercomputadora Mare Nostrum se han podido identificar combinaciones de genes que pueden ser decisivas en el desarrollo de la enfermedad y que de ninguna otra forma podrían haber sido identificadas.