Los pacientes españoles pueden ya disponer de ISENTRESS® (raltegravir), de Merck Sharp & Dohme (MSD), el primer representante de una nueva familia de fármacos antirretrovirales, los inhibidores de la integrasa, que bloquean una de las tres enzimas que el VIH utiliza para replicarse1. La integrasa es una enzima que el VIH usa para integrar su material genético (ADN) en el ADN de una célula huésped humana. Impidiendo a la integrasa desarrollar esta función esencial se bloquea la capacidad del virus de replicarse e infectar nuevas células. Los fármacos existentes hasta ahora actúan sobre otras dos enzimas, la transcriptasa y la proteasa2. Sin embargo, muchos pacientes son resistentes a una o todas las familias de fármacos, por lo que la infección continúa progresando3.

Esta nueva vía de actuación contra el VIH es, según los expertos, el avance más significativo en el tratamiento del VIH/sida en los últimos 12 años. “Hasta hace unos meses sólo disponíamos de tres familias de antirretrovirales, de cada una de las cuales teníamos varios fármacos. Pero cuando un paciente fracasaba a un fármaco de una familia, ya no había posibilidades de que fuera activo otro de la misma familia, aunque nunca lo hubiera tomado. Así que las posibilidades reales de tratamiento eran limitadas”, explica el doctor Federico Pulido, presidente de GESIDA (Grupo de Estudio del Sida de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica). “Cerca del 10 % de los pacientes son resistentes a alguna de las tres familias de tratamientos antirretrovirales (TAR) de las que se disponía [inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (ITIN), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (ITINN) e inhibidores de la proteasa (IP)]”, asegura. A su juicio, “raltegravir tiene la ventaja de que pertenece a una familia nueva, por lo tanto tenemos la confianza de que va a ser activo, y además se administra por vía oral, por lo que es un tratamiento cómodo para los pacientes”.

Por ese motivo, el doctor Santiago Moreno, jefe del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, considera que la aparición de raltegravir “representa un momento que sin duda podemos calificar de histórico, estamos asistiendo a una gran revolución en el tratamiento antirretroviral. Si una de ellas fue en el 95, cuando llegaron los tratamientos potentes, el año 2007 va a pasar a la historia por ser la fecha en la que se introdujeron nuevas familias de fármacos”.

Resultados de eficacia
Raltegravir recibió la aprobación acelerada por parte del a FDA en octubre de 20074 y fue aprobado por la Comisión de la Unión Europea en diciembre5. En febrero de 2008 acaba de recibir la aprobación de las autoridades sanitarias españolas para su comercialización en nuestro país6. Raltegravir está indicado, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en pacientes adultos tratados previamente y que presentan signos de replicación del VIH-1 a pesar de estar recibiendo tratamiento antirretroviral7.

La aprobación se basó en los análisis de las reducciones de la carga viral y de los aumentos del recuento de linfocitos CD4 desde el momento basal hasta la semana 24 en dos estudios en fase III8y9. Esos resultados se mantuvieron positivos a las 48 semanas, según los resultados de los estudios BENCHMRK 1 (Blocking integrase in treatment Experience patients with a Novel Compound against HIV: MeRcK, MK-0518) y BENCHMRK 2 (Blocking integrase in treatment Experience patients with a Novel Compound against HIV: MeRcK, MK-0518) presentados en la XV Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Infecciosas, celebrada el pasado mes de febrero en Boston. En los dos ensayos se comparó raltegravir, junto con lo que se conoce como tratamiento de base optimizado (TBO), con placebo más TBO en 699 pacientes que no habían respondido a al menos un fármaco de cada una de las tres clases de TAR. Al cabo de 48 semanas, la combinación de raltegravir más TBO redujo las concentraciones de ARN del virus hasta por debajo de 400 copias/ml en el 74 % de los pacientes en el estudio BENCHMRK-1 y 71 % en el BENCHMRK 2, frente al 36 % y el 38 %, respectivamente, del régimen de placebo más TBO. En cuanto al recuento de linfocitos CD4, raltegravir más TBO lo aumentaron en 98 células/mm3 en comparación con el incremento de 40 células/mm3 obtenido en los pacientes tratados con placebo más TBO10y11.

Rapidez de actuación
Junto con sus resultados de eficacia que muestran los diferentes ensayos clínicos, una de las características que le diferencian de los fármacos actuales es su rapidez de actuación contra el VIH, como señala el doctor Moreno: “Raltegravir puede lograr el control completo del virus en la primeras cuatro semanas en el mismo porcentaje de pacientes que otros logran a los tres o seis meses”. En los resultados de dos estudios de fase III, se mostró que al añadir raltegravir a un régimen terapéutico estándar (TBO) más del 75 % de los pacientes resistentes a otros fármacos alcanzaron cargas virales indetectables e incrementaron las células CD4 del sistema inmune en 16 semanas (frente a un 40 % de la combinación con placebo) 8y9.

Tolerabilidad y perfil de seguridad
El favorable perfil de tolerabilidad de raltegravir es otra de sus cualidades, según coinciden en destacar los expertos. “Es un fármaco de tolerancia favorable, tanto que en los estudios se ha comparado raltegravir con placebo y se ha observado que tenían un perfil de toxicidad similar a placebo”, subraya el doctor Moreno.

Raltegravir se presenta en un único comprimido de 400 mg que se administra por vía oral dos veces al día, con independencia de las comidas, y no requiere refuerzo con ritonavir. En estudios clínicos en fases II y III, el perfil de efectos secundarios fue similar al de placebo. Los efectos secundarios más frecuentes consistieron en diarrea, náuseas, cefalea y fiebre1,7.

Este perfil de seguridad es también destacado por Ferran Pujol, director de la ONG Hispanosida. Para Pujol, “raltegravir puede devolver el ánimo y la confianza de los pacientes en los tratamientos porque hay muchos en quienes la carga viral no se ha corregido a pesar de estar recibiendo medicación durante años; y este nuevo fármaco puede ser un motivo de optimismo”.

Acceso al tratamiento
"Los pacientes españoles que lo han necesitado han podido disponer del tratamiento con raltegravir de forma temprana desde mayo de 2007 a través de lo que se conoce como Programa de Acceso Expandido (PAE)", señala el doctor Emilio Fumero, responsable del área de VIH/sida en el Departamento Médico de MSD. El acceso expandido es un mecanismo respaldado por numerosas agencia regulatorias para facilitar el acceso a tratamientos en investigación a pacientes con enfermedades en las que está en riesgo su vida y sin terapias alternativas satisfactorias. Los programas de acceso expandido no son requeridos por las agencias regulatorias. Estos programas son facilitados y sostenidos por las compañías farmacéuticas cuando se encuentran investigando un fármaco indicado para una enfermedad en la que peligra la vida del paciente y que ha demostrado resultados beneficiosos para el mismo. Del mismo modo, los hospitales pueden solicitar estos fármacos a través del uso compasivo. La información sobre este programa se puede encontrar en www.benchmrk.com

El doctor Fumero indica que "en España, han tenido acceso temprano a raltegravir, bien a través del PAE o del uso compasivo, 840 pacientes en un total de 101 centros hospitalarios de toda España". Con la aprobación de raltegravir para su uso en España, el PAE y el uso compasivo se irá cerrando en los hospitales españoles.

Por otra parte, el compromiso de MSD para mejorar el acceso a los tratamientos ha permitido que raltegravir esté ya disponible en 62 países en vías de desarrollo a través de los diferentes programas que MSD desarrolla en todo el mundo12.

Programa de investigación de MSD en VIH/sida
El programa de investigación de MSD en el área de VIH/sida se inició en el año 1985. Los científicos de Merck & Co., Inc., estuvieron entre los primeros en descubrir y desarrollar fármacos para el tratamiento del VIH/sida. En 1996, Merck introdujo un inhibidor de la proteasa (indinavir) al que siguió, en 1999, el inhibidor de la transcriptasa inversa no nucléosido efavirenz.

Las investigaciones sobre los inhibidores de la integrasa del VIH se iniciaron a comienzos de 1990. MSD fue la primera en demostrar la inhibición de la transferencia de la cadena de ADN viral en el ADN humano por la integrasa y en definir el mecanismo de acción. MSD fue también la primera en demostrar la eficacia antiviral tanto in vitro como in vivo.

Acerca de MSD
Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N.J., EEUU, que opera en numerosos países como MSD (Merck Sharp & Dohme), es una empresa farmacéutica internacional basada en la investigación para la que los pacientes son lo primero. Fundada en 1891, MSD actualmente descubre, desarrolla, fabrica y comercializa vacunas y medicamentos para cubrir necesidades médicas no satisfechas.

MSD dedica grandes esfuerzos a mejorar el acceso a sus medicamentos especialmente en países en desarrollo, no sólo donando medicamentos, sino desarrollando programas que permitan que éstos lleguen a quienes los necesitan. Por otro lado, MSD publica información de salud de calidad, equilibrada y no sesgada como un servicio sin ánimo de lucro para los pacientes y los profesionales sanitarios.

Bibliografía

1. National Electronic Library of Medicines. Phase III data on investigational integrase inhibitor raltegravir (Raltegravir) for treatment experienced HIV patients. Disponible en: http://www.nelm.nhs.uk/Record%20Viewing/vR.aspx?id=577785. Accedido el 26 de noviembre de 2007

2. AVERT.org. Approved Antiretroviral Drugs. Available at: http://www.avert.org/drugs-table.htm. Accedido el 6 de julio de 2007

3. World Health Organization. The Global HIV Drug Resistance Surveillance Network. Disponible en: http://www.who.int/drugresistance/hivaids/network/en/index.html. Accessed on July 5, 2007

4. FDA. Available at http://www.hhs.gov/news/press/1996pres/960314d.html. Accedido el 24 de marzo de 2008

5. European Union Commission. EMEA. Available at
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/isentress/H-860-PI-es.pdf. Accedido el 24 de marzo de 2008


6. Agencia Española del Medicamento. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem. Accedido el 24 de marzo de 2008

7. Ficha técnica de ISENTRESS®

8. Cooper DA, Gatell J, Rockstroh, J, et al. Results of BENCHMRK-1, a Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of MK-0518, a Novel HIV-1 Integrase Inhibitor, in Patients with Triple-class Resistant Virus. Presentado en la 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 27 de febrero de 2007

9. Steigbigel R, Kumar P, Eron J. Results of BENCHMRK-2, a Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of MK-0518, a Novel HIV-1 Integrase Inhibitor, in Patients with Triple-class Resistant Virus. Presentado en la 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 27 de febrero de 2007

10. Cooper DA, Gatell J, Rockstroh J, et al. 48-Week Results from BENCHMRK-1, a Phase III Study of Raltegravir (RAL) in Patients Failing Antiretroviral Therapy (ART) with Triple-Class Resistant HIV-1 [poster abstract]. Presentado en la 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 3 de febrero de 2008; Boston, MA.

11. Steigbigel R, Kumar P, Eron J, et al. 48-Week Results from BENCHMRK-2, a Phase III Study of Raltegravir (RAL) in Patients (pts) Failing Antiretroviral Therapy (ART) with Triple-Class Resistant HIV [poster abstract]. Presentado en la 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 3 de febrero de 2008;; Boston, MA.

12. United Nations Conference on Trade and Development. Disponible en http://www.unctad.org/Templates/Page.asp?intItemID=3641&lang=1. Accedido el 24 de marzo de 2008.