Toxicidad ocular por tamoxifeno. Caso clínico y revisión de la literatura.

Rafael Trujillo Vílchez. Diego Pérez Martín. Julia Alcaide García. Antonio Rueda Domínguez

Área de Oncología. Hospital Costa del Sol. Marbella

Correspondencia: Rafael Trujillo Vílchez. Hospital Costa del Sol. Autovía A-7 Km 187. 29603 Marbella. Málaga. España.

Palabras clave: tumores de mama / quimioterapia; Tamoxifen / administración y dosificación; Tamoxifen / efectos adversos; toxicidad de drogas; degeneración macular; del fondo de ojo; Mácula lútea; angiográfica; Enfermedades de la Retina / inducido químicamente; Caso clínico

Caso clínico

Paciente de 40 años de edad diagnosticada de un Carcinoma de mama ductal infiltrante, estadio IIA, tratada con cuadrantectomía y vaciamiento axilar, el resultado de la anatomía patológica resultó  con afectación metastásica  en dos ganglios  linfáticos axilares, tamaño del tumor 2 cm, c-erb-2 negativo, receptores de estrógeno positivos en un 90% y progesterona en un 80%. Se decidió tratamiento con esquema de quimioterapia; AC x 4 ciclos, seguido de Taxotere x 4 ciclos, posteriormente recibió radioterapia local, y finalmente se pautó Tamoxifeno 20 mg al dia, citándose a la paciente a los 6 meses para revisión. Se realiza una primera revisión clínica con mamografía y analítica general a los 6 meses, estando la paciente bien y libre de enfermedad, citándose para una nueva revisión a los 6 meses. Adelanta la cita a los 3 meses por dificultad visual, remitiéndose al Servicio de Oftalmología, que realiza la siguiente exploraciones: test de visión central macular con rejilla de Amsler, test de visión de colores, tonometría, estudio con lámpara de hendidura y fondo de ojo, se objetiva  20/70 y 20/40 de agudeza visual con corrección. El fondo de ojo mostró alteraciones  retinianas (Figura 1).

Se informó como maculopatía causada por el tamoxifeno. Se  decidió suspender el tratamiento con tamoxifeno, sustituyéndose por agonista GhLRH tipo goserelina, ya que la paciente mantenía menstruaciones regulares a pesar de tamoxifeno, refiriendo la paciente en meses posteriores mejoría de la agudeza visual, siguiendo actualmente controles por el servicio de oftalmología, con desaparición de las alteraciones retinianas.

Discusión

El cáncer de mama en nuestro medio tiene una incidencia aproximada de 1 de cada 14 mujeres, siendo en Estados Unidos ésta incidencia de 9 de cada 100 mujeres, de las cuales 1 de cada 30 morirá por ello. En mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas se preconiza el tratamiento con agentes antiestrogénicos del tipo del tamoxifeno, observándose que a dosis bajas de 20 mg y con controles seriados, las repercusiones oculares pueden ser poco frecuentes y con poca trascendencia clínica.

El Tamoxifeno es un agente antiestrogénico que compite con los receptores de estrógenos del núcleo del núcleo de las células, bloqueando así la acción de los estrógenos en los tejidos diana. Está recomendado como tratamiento de elección en mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas con concentraciones de receptores hormonales positivos. Entre los primeros aspectos a tener en cuenta en éste tipo de tratamiento, está la dosis utilizada. Los estudios demuestran que hay una disminución del número de muertes y del número de recurrencias con el uso de dosis  de 20 mg/día, recomendándose que se mantenga el tratamiento durante  cinco años.

El mecanismo exacto de toxicidad ocular por tamoxifeno es desconocido; podemos decir que tiene una estructura similar a otras drogas de conocida toxicidad ocular como la imipramina, amiodarona y cloroquina. Estas drogas al poseer uniones polares y apolares con lípidos que no son metabolizados, se acumulan en los complejos intracelulares de los lisosomas.

La toxicidad ocular secundaria al uso de Tamoxifeno  la describió por primera vez en 1978 Kauser Kupfer y Lippman ME (1), que encontraron las siguientes patologías oculares:

• Disminución de la agudeza visual.
• Edema Macular
• Opacidades corneales
• Opacidades refringentes intrarretinianas

En dos pacientes se observó progresión de la retinopatía después de suspender el tratamiento; estas anomalías fueron analizadas histopatológicamente después de la muerte, comprobándose que eran lesiones en las fibras del nervio óptico en forma de degeneraciones axonales irreversibles. Los efectos señalados se producían con dosis altas que oscilaban entre 120-180 mg/día.

Sospechando el papel determinante de las dosis altas, Ashford  (2), mantiene que si bien la toxicidad a dosis altas es frecuente, no lo es tanto a dosis bajas, aunque presenta el caso de una mujer de 42 años que a las tres semanas del inicio de tratamiento con dosis bajas (10 mg/día), presentó hemorragias retinianas, alteraciones en disco óptico y pérdida de agudeza visual que remitieron a la supresión del tratamiento. Las alteraciones del disco óptico propiamente dichas consistían en edema, exudados duros peripapilares y dilatación de vasos.

Los autores establecen la duda de si el motivo de los cambios era debido a una metástasis cerebral o a un pseudotumor cerebral, aunque se muestran más proclives a pensar que se deben al tamoxifeno, pues la paciente además de éste sólo tomó codeína, que no produce esos efectos. El primer estudio prospectivo investigando la incidencia y curso de la toxicidad ocular por bajas dosis de tamoxifeno fue publicado en 1992 por Paulidis y cols. (3), en el se evaluaron 63 pacientes durante un período de 5 años. 34 de las pacientes fueron tratados con tamoxifeno después de la mastectomía; la dosis fue de 20 mg/día con una duración media de 25 meses. Las pacientes fueron valorados cada 6 meses, comprobándose que 4 de los 63 pacientes, (6,3% de los casos), tuvieron:

• Disminución de agudeza visual.
• Opacidades retinianas birrefringentes.

Las dosis acumuladas fueron de 60 gramos, 16,2 gramos, 18,6 gramos y 21 gramos en 10, 27 31 y 35 meses respectivamente, desapareciendo las lesiones al suspender el tratamiento, excepto las opacidades retinianas refringentes.

El estudio más amplio publicado es el realizado por Jeffreys S. Heier et als (4), en él se estudiaron 135 pacientes entre octubre de 1992 y marzo de 1993 tratados con tamoxifeno, revisando agudeza visual, test de visión central macular con rejilla de Amsler, test de visión de colores, tonometría, estudio con lámpara de hendidura y fondo de ojo.

La media de edad fue de 65 años, con un tiempo de tratamiento medio de 28,3 meses y una dosis media acumulada de 17,2 gramos en dosis media de 10 mg/día. Se detectaron dos pacientes con cristales refringentes intrarretinianos; ambos pacientes tenían una agudeza visual 20/20 en ambos ojos, no existiendo opacidades corneales. La dosis total para estos pacientes fue de 10,9 y 21,9 gramos respectivamente. Como ocurrió en el trabajo de Paulidis, no se encontraron cambios en la retinopatía 9 meses después de la suspensión del tratamiento. De los trabajos citados podríamos establecer que la dosis que puede originar la retinopatía oscila en un amplio rango, entre 6,0 y 81 gramos, siendo el rango para provocar neuritis óptica 1 gramo menor, según pudo posteriormente constatar Pugesgaard (5), presentando el caso de una mujer con cáncer de mama en estadío I (T1a-No-Mo), que recibió una dosis acumulada total de 6 gramos, presentando una disminución de agudeza visual , edema de papila y atrofia retiniana, estando el resto de la exploración dentro de límites normales. Se asociaron corticoides como tratamiento coadyuvante, suspendiéndose el tamoxifeno con lo que disminuyó la neuritis óptica, creyendo que el control del cuadro debe seguirse por la discordancia entre la concentración en suero y el fluido cerebroespinal, dónde puede haber más, debido a que es lipofílico, pudiendo atravesar la barrera hematocerebral y hematorretiniana.

A modo de conclusión, podríamos decir, que la toxicidad ocular con tamoxifeno es baja, pero está descrita, por lo que ante una paciente en tratamiento con tamoxifeno que presente disminución visual, se debe remitir al oftalmólogo para descartar patología ocular relacionada con el tamoxifeno, ya que al suspender el tratamiento, las alteraciones, en la mayoría de los casos, son reversibles. En nuestro caso, al suspender el tratamiento la paciente mejoró su agudeza visual y desaparecieron las alteraciones retinianas.

Bibliografía

1.     Kauser Kupfer y Lippman ME .Tamoxifen Retinopathy. Cancer Treat. Rep. 1978; 62: 315-320

2.     Ashford MD, Irina MD, Ram p, Tiwari MD, TJ. Garret. Reversible ocular toxicityrelated to Tamoxifen therapy; Cancer 1988; 61: 33-35.

3.     Paulidis et Als. Clear evidence that long-term low dose tamoxifen treatament can induce ocular toxicity : a prospective study of 63 patients. Cancer 1992; vol. 69, iss. 12, pg. 2961- 2964.

4.     Jeffreys S, Heier et al. Screening for ocular toxicity in asymptomatic patients treated with tamoxifen. Am Journal 1994; vol. 117, iss. 6, pg. 772-775.

5.     Pugesgaard T, Von Eiben FE. Bilateral optics neuritis evolved during tamoxifen treatament. Cancer 1986; vol. 58, iss. 2, pag. 383-386.