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La Farmacologia de la terapeutica antianginosa para alumnos del pregrado
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Autor: Dr. Marco J. Albert Cabrera
Publicado: 11/07/2008
 

Antianginosos: Concepto. Acciones farmacológicas de: nitritos y nitratos, betabloqueantes  y antagonista del calcio. Mecanismo de acción antianginosa. Principales características farmacocinéticas. Efectos indeseables. Interacciones. Usos terapéuticos. Preparados y vías de administración.

Objetivos: Identificar las principales indicaciones y contraindicaciones de los medicamentos capaces de actuar sobre el sistema cardiovascular, partiendo de las características farmacocinéticas, acciones farmacológicas y/o mecanismo de acción.


La Farmacologia de la terapeutica antianginosa para alumnos del pregrado


La Farmacología de la terapéutica antianginosa para alumnos del pregrado.

 

1- Dr. Marco J. Albert Cabrera.

Máster en Ciencias. Especialista de 1er y 2º Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar en Medicina Interna.

 

2- Dra. Lina Martínez Acosta.

Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Asistente del ISCM Habana.

 

3- Dr. Isaac Medina González.

Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Asistente del. ISCM Habana.

 

4- Lic. E. Arelys Reyes Expósito.

Máster en Ciencias. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Asistente del ISCM Habana.

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/farmacos_antianginosos

 


Sumario

 

Antianginosos.

 

Concepto. Acciones farmacológicas de: nitritos y nitratos, betabloqueantes  y antagonista del calcio. Mecanismo de acción antianginosa. Principales características farmacocinéticas. Efectos indeseables. Interacciones. Usos terapéuticos. Preparados y vías de administración.

 

Objetivos.

 

Identificar las principales indicaciones y contraindicaciones de los medicamentos capaces de actuar sobre el sistema cardiovascular, partiendo de las características farmacocinéticas, acciones farmacológicas y/o mecanismo de acción.

 


Manifestaciones clínicas de la Cardiopatía isquémica


 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/clinica_cardiopatia_isquemica

 


Una de las causas más frecuentes de muerte en los países desarrollados es la cardiopatía isquémica ocasionada por un déficit de riego sanguíneo coronario. La principal manifestación sintomática de esta patología es la angina de pecho, que se caracteriza por un dolor retroesternal intenso y de carácter compresivo, que a menudo irradia al hombro izquierdo y a la superficie flexora del brazo izquierdo o a otras localizaciones. Estas molestias generalmente son precipitadas por el esfuerzo y aliviadas por el reposo o la nitroglicerina sublingual.

 

Otras manifestaciones clínicas de la cardiopatía isquémica son el infarto agudo de miocardio, la muerte súbita y la insuficiencia cardíaca.

 

 

Clasificación de la angina de pecho

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/clasificacion_angina_pecho

 


La angina de pecho se clasifica en tres grupos:

 

a) Angina de esfuerzo. El dolor se desencadena por ejercicios físicos, emociones u otras circunstancias que aumentan la demanda de oxígeno por el miocardio.

b) Angina de reposo. Ocurre de forma espontánea, sin relación con esfuerzos. Aparentemente se debe a un vasoespasmo coronario que reduce el aporte de oxígeno al miocardio.

c) Angina mixta. Coexisten la angina de esfuerzo y la de reposo sin predominio claro de ninguna de ellas.

 

Asimismo, según su forma evolutiva se puede diferenciar entre angina estable e inestable. La angina estable es aquella cuyas características clínicas no han variado en el último mes; suele tratarse de una angina de esfuerzo de larga evolución. La angina inestable ha aparecido o empeorado en los últimos 30 días.

 


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Mecanismos fundamentales de la acción antianginosa de los fármacos.

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/mecanismo_accion_antianginosos

 


En el ataque anginoso se produce una isquemia miocárdica transitoria como consecuencia de un desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno cardíacos. Este desequilibrio se debe fundamentalmente a una disminución patológica de la oferta, como consecuencia de alteraciones graves en la circulación coronaria. La causa más frecuente de disminución de riego sanguíneo coronario es la aterosclerosis.

 

Los fármacos antianginosos carecen de actividad antiálgica propiamente dicha, pero suprimen el dolor anginoso ya establecido y previenen la aparición de las crisis anginosas porque restablecen el equilibrio entre la demanda y la oferta de oxígeno en el miocardio. Ello es posible gracias a la capacidad de estos fármacos de modificar alguno o varios de los factores que controlan dicho equilibrio. La demanda de oxígeno miocárdica es directamente proporcional a la frecuencia cardíaca, la contractilidad del miocardio y la tensión de la pared ventricular durante la sístole.

 

Por lo tanto, los fármacos que reduzcan los valores de frecuencia y contractilidad cardíacas, el retorno venoso y la presión arterial podrán disminuir la demanda de oxígeno por el miocardio y ejercer un efecto antianginoso.

 

Los fármacos antianginosos podrán aumentar la oferta de oxígeno al miocardio al inhibir el vasoespasmo coronario, incrementar la duración de la diástole (y, por lo tanto, la distribución transmural de flujo coronario) y/o reducir la presión telediastólica ventricular, con el consiguiente aumento del gradiente de perfusión.

 


Grupos de fármacos antianginosos

 

Los principales grupos de fármacos antianginosos son los nitratos, los betabloqueantes  y los antagonistas del calcio.

 

Todos estos fármacos son capaces de reducir el consumo miocárdico de oxígeno y/o aumentar su aporte, por distintos mecanismos. Así, el menor consumo de oxígeno puede conseguirse disminuyendo el retorno venoso (nitratos, molsidomina) o reduciendo la frecuencia y la contractilidad cardíacas (bloqueantes beta, algunos antagonistas del calcio). El principio fundamental del tratamiento es evitar o reducir la isquemia y atenuar los síntomas. La enfermedad subyacente, generalmente la aterosclerosis, tiene que ser definida y los principales factores de riesgo reducidos todo lo posible.

 


Nitratos

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/nitratos_nitroglicerina

 


Los nitratos orgánicos son ésteres del ácido nítrico (C-O-NO2) y del ácido nitroso (C-O-NO), respectivamente. Entre los nitratos se encuentran: trinitrato de glicerilo (nitroglicerina), dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida y tetranitrato de Pentaeritritol (nitropental).

 


MECANISMO DE ACCIÓN de los nitratos


farmacologia_terapeutica_antianginosa/mecanismo_accion_nitratos
 


La vasodilatación es el efecto más importante de los nitratos; es consecuencia de una acción directa e inmediata sobre el territorio vascular y es fácilmente evidenciable con las dosis terapéuticas. Los nitratos dilatan venas, arterias y arteriolas de un modo desigual.

 

La actividad antianginosa de los nitratos en la angina típica o de esfuerzo depende en gran medida de su capacidad para reducir la demanda de oxígeno por el miocardio, mediante los efectos sobre la circulación sistémica que disminuyen la precarga y la postcarga.

 

La intensa venodilatación que originan los nitratos produce una reducción del retorno venoso y de la presión y del volumen telediastólicos ventriculares, con la consiguiente disminución de la precarga. Además, la vasodilatación arterial disminuye la tensión sistólica de la pared ventricular y, como consecuencia, la postcarga.

 

Por otra parte los nitratos provocan relajación de la musculatura bronquial, del aparato gastrointestinal, del tracto biliar, los uréteres y el útero. La intensidad de estos efectos es difícil de prever y su aplicabilidad terapéutica, es escasa.

 


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Características farmacocinéticas de los nitratos


 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/caracteristicas_farmacocineticas_nitratos

 


Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina) Este producto se absorbe fácilmente por la mucosa sublingual, el tubo gastrointestinal y la piel, pero es sometido a un aclaramiento muy rápido, por lo que su semivida de eliminación es de 2-3 minutos.

El rápido aclaramiento se debe a un intenso metabolismo hepático. Cuando se requiere un efecto inmediato es de gran utilidad la administración sublingual, pero la duración de la acción por esta vía es corta. La nitroglicerina es un producto volátil que debe conservarse en frascos de vidrio herméticamente cerrados y protegidos de la luz y el calor. A pesar de ello, las tabletas convencionales de nitroglicerina pierden progresivamente eficacia y es necesario renovarlas cada 6-12 meses.

 

Dinitrato de isosorbida

 

Este producto también se absorbe fácilmente tras administración sublingual, oral y cutánea, pero su biodisponibilidad por estas vías no es total, pues sufre una gran metabolización hepática y vascular. Tanto sus niveles plasmáticos como la duración de sus efectos muestran una notable variabilidad interindividual.

 


Reacciones adversas de los nitratos


 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/reacciones_adversas_nitratos

 


La mayoría de los efectos indeseables causados por los nitratos se deben a su capacidad vasodilatadora. La cefalea es el más común de estos efectos, sobre todo al comienzo del tratamiento. Usualmente disminuye tras unos días de terapia continuada, aunque a veces puede obligar a disminuir la dosis o administrar analgésicos menores. También es común la hipotensión ortostática, que puede ocasionar debilidad, mareos, taquicardia compensadora y reacciones sincopales de intensidad variable.

 

En general, estas reacciones se controlan colocando al paciente en posición supina y levantándole las piernas para aumentar el retorno venoso.

 


Aplicaciones terapéuticas de los nitratos


 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/aplicaciones_terapeuticas_nitratos

 


Angina de esfuerzo


En el ataque anginoso agudo ya instaurado el fármaco de elección es la nitroglicerina por vía sublingual en forma de aerosol o de tableta. Si los síntomas no mejoran con la primera dosis, se puede repetir la administración de ésta o de dosis más elevadas, con intervalos de 5 min.

 

Angina de reposo


La nitroglicerina sublingual es también el tratamiento de elección si el ataque agudo ya se ha instaurado.

 

Angina inestable


Los nitratos representan una de las terapias de primera línea en los pacientes con angina inestable. Es usual la administración de nitroglicerina mediante infusión intravenosa continua en los pacientes de alto riesgo; en el resto de pacientes, la elección del fármaco, la dosis y la vía de administración idónea dependerán de la gravedad del cuadro y otras circunstancias del paciente.

 

Infarto agudo de miocardio


La administración intravenosa (iv) de nitroglicerina en pacientes con infarto de miocardio mejora los signos de congestión pulmonar, disminuye los signos electrocardiográficos (ECG) indicativos de isquemia miocárdica y parece que limita el tamaño del área infartada.

 


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Betabloqueantes adrenérgicos.


 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/betabloqueantes_adrenergicos

 


Los betabloqueantes adrenérgicos son sustancias que muestran alta afinidad y especificidad por los beta-adrenoceptores y que inhiben tanto la actividad simpática en su manifestación b-adrenérgica como la respuesta a los fármacos agonistas beta-adrenérgicos. Entre ellos se encuentran: el Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol, Propranolol, Propranolol retard. Timolol, Carvedilol, Labetalol.

 

Consecuencias generales de la acción beta-bloqueante

 

Efectos cardiovasculares: Los efectos cardíacos del bloqueo b-adrenérgico están determinados primordialmente por el bloqueo de adrenoceptores del subtipo beta1.

 

Efectos bronquial y uterino: Los betabloqueantes  reducen el tono broncodilatador, por lo que predomina el tono broncoconstrictor alfa-adrenérgico y colinérgico.

 

Efectos metabólicos y hormonales: Puesto que la liberación de insulina generada por catecolaminas es un efecto beta2, cabría deducir que los betabloqueantes  no selectivos provocarían una diabetes en personas susceptibles o que alterarían el control de la glucemia en diabéticos. Sin embargo, al parecer no favorecen la aparición de diabetes, pero reducen la tolerancia a la glucosa en los diabéticos.

 

Efectos sobre la función renal: La administración aguda de betabloqueantes  provoca en general una reducción del flujo plasmático renal y de la velocidad de filtración glomerular.


 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/clasificacion_antagonistas_betaadrenergicos

 


Mecanismo de la acción antianginosa


 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/mecanismo_accion_betabloqueantes

 


El efecto beneficioso de los betabloqueantes  en la angina de esfuerzo deriva fundamentalmente de su capacidad para reducir la demanda de oxígeno por el miocardio, al disminuir la estimulación simpática característica de las situaciones desencadenantes del ataque.

 

Concretamente, la reducción del trabajo y del consumo de oxígeno cardíacos que ejercen estos fármacos se debe a su capacidad de disminuir la frecuencia cardíaca, la contractilidad miocárdica y la presión arterial.

 

Pero no todas las acciones de los betabloqueantes  son beneficiosas puesto que, sobre todo a dosis altas, sus efectos cronotrópico e inotrópico negativos aumentan el volumen ventricular telediastólico y prolongan el tiempo de eyección sistólica. Estos efectos incrementan los requerimientos de oxígeno y contrarrestan parcialmente su acción antianginosa.

 

En pacientes con angina de esfuerzo, los betabloqueantes  aumentan la tolerancia al ejercicio, reducen la frecuencia de los ataques y sus manifestaciones electrocardiográficas (ECG), y disminuyen el consumo diario de nitroglicerina y la incidencia de arritmias. La eficacia antianginosa de los diferentes betabloqueantes  es similar, independientemente de las diferencias en cuanto a liposolubilidad, capacidad estabilizante de membrana, cardioselectividad y actividad simpaticomimética intrínseca que presentan estos fármacos.


 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/caracteristicas_farmacocineticas_betabloqueantes

 


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Absorción y biodisponibilidad

 

Con excepción del atenolol y del nadolol (absorción del 50%) los betabloqueantes  se absorben muy bien por vía oral, alcanzándose la concentración máxima al cabo de 1-3 horas de su administración .Existen preparados de liberación retardada para el alprenolol, el propranolol y el oxprenolol, con el fin de alargar la duración de su acción.

 

Se distribuyen ampliamente por los tejidos. El propranolol, el alprenolol, el metoprolol, el labetalol y el carvedilol experimentan metabolismo hepático. La semivida plasmática de estos fármacos es muy variable, siendo las más largas las del nadolol y del penbutolol.

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/reacciones_adversas_betabloqueantes

 

Reacciones adversas de los betabloqueantes

 

Reacciones adversas en relación con el bloqueo beta-adrenérgico periférico

 

Con dosis bajas ya se pueden apreciar las consecuencias del bloqueo beta1-adrenérgico, en forma de bradicardia, bloqueos de conducción e insuficiencia cardíaca; la sensibilidad de estos efectos y el grado de insuficiencia serán tanto mayores cuanto mayor sea la contribución del tono simpático a la normalidad de la función cardíaca.

 

El bloqueo beta2: aumenta el tono bronquial, llegando a provocar intensa broncoconstricción en presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y aumenta el tono vascular.

 

Reacciones adversas con independencia del bloqueo b-adrenérgico periférico

 

En el sistema nervioso central (SNC), predominan: las alteraciones del sueño, con cambios en el patrón nocturno, pesadillas y sueños vívidos, el cansancio, y la depresión.

Estas alteraciones guardan relación con la lipofilia del fármaco y con su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica.

 

Síndrome de retirada o abstinencia

 

La supresión brusca de betabloqueantes  en enfermos con insuficiencia coronaria grave ha producido, en unos pocos casos, dolor precordial, arritmias, infarto de miocardio e incluso muerte.

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/aplicaciones_terapeuticas_betabloqueantes

 

Aplicación terapéutica

 

El espectro de aplicaciones terapéuticas de los betabloqueantes  es muy extenso y su eficacia grande y bien documentada, por lo que la utilización ha de ser amplia.

 

a) En la cardiopatía isquémica. Su uso puede estar indicado tanto en la angina estable como en la inestable, o en el infarto agudo de miocardio.

b) En la hipertensión arterial.

c) En la insuficiencia cardíaca congestiva. El bloqueo beta-adrenérgico, considerado hasta época muy reciente un tratamiento experimental para la insuficiencia cardíaca congestiva, constituye hoy una estrategia terapéutica consolidada a partir de los concluyentes resultados obtenidos con carvedilol. Se ha demostrado cómo el tratamiento coadyuvante con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que reciben tratamiento de base con digoxina, inhibidores de enzima convertasa de angiotensina (IECAs) y diuréticos reduce de manera significativa la morbimortalidad.

d) En las arritmias cardíacas,

e) En la miocardiopatía obstructiva. Enlentecen la eyección ventricular y reducen la resistencia a la expulsión.

f) En el glaucoma de ángulo abierto. La administración tópica de betabloqueantes  es el tratamiento médico preferente.

g) En el hipertiroidismo. Los betabloqueantes  ayudan a controlar las manifestaciones cardiovasculares de las crisis hipertiroideas

h) En enfermedades neurológicas. Son útiles como profilácticos para reducir la intensidad y la frecuencia de las crisis de jaqueca;). En ciertas discinesias provocadas por neurolépticos, como la acatisia y el temblor resistente a anticolinérgicos.

I) En enfermedades neuropsiquiátricas. El bloqueo beta-adrenérgico es efectivo en el control de las manifestaciones vegetativas que aparecen en las situaciones generadoras de ansiedad.

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/antagonistas_del_calcio

 

ANTAGONISTAS DEL CALCIO

 

Este grupo de fármacos está compuesto por un elevado número de productos pero sólo algunos de ellos se emplean como antianginosos.

 

Entre éstos se encuentran diversas dihidropiridinas nifedipino, nicardipino, nisoldipino, amlodipino y felodipino, el verapamilo y el diltiazem.

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/mecanismo_accion_calcioantagonistas

 


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Mecanismo de la acción antianginosa

 

La acción antianginosa está directamente relacionada con su capacidad para bloquear la entrada de calcio (a través de los canales de calcio dependientes del voltaje) a las células cardíacas y las de la musculatura lisa vascular coronaria y sistémica.

 

Asimismo, los antagonistas del calcio producen, en mayor o menor grado, dependiendo del fármaco considerado, una vasodilatación de arterias y arteriolas periféricas (lo que reduce la postcarga) y una reducción de la frecuencia y, en menor medida, de la contractilidad cardíacas (lo que disminuye el trabajo cardíaco y aumenta el tiempo de perfusión coronaria). La reducción de la postcarga y del trabajo cardíaco disminuye la demanda de oxígeno por el miocardio.

 


farmacologia_terapeutica_antianginosa/reacciones_adversas_calcioantagonistas

 

La incidencia de efectos adversos de los antagonistas del calcio, varía considerablemente según el tipo de fármaco. Es importante destacar la necesidad de reducir paulatinamente la dosis en pacientes con angina de pecho grave, pues la supresión brusca del tratamiento puede desencadenar una respuesta de rebote, con aumento del número de crisis anginosas.

 

Al inhibir el esfínter esofágico, los antagonistas del calcio, sin distinción de clase, pueden ocasionar reflujo gastroesofágico. Por inhibir la fibra lisa intestinal), los antagonistas del calcio producen estreñimiento, particularmente el verapamilo (30% de los pacientes tratados). El verapamilo y el diltiazem pueden producir bradicardia

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/interacciones_antagonistas_calcio

 

Interacciones de los antagonistas del calcio.

 

El verapamilo incrementa el 35-70% los niveles de digoxina; en consecuencia, la dosis del digitálico debe reducirse al 50% en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal que toman verapamilo, o bien sustituirlo por otros antagonistas del calcio.

 

Asimismo, reduce el efecto de 1er paso del propranolol y metoprolol y compite con ellos por su unión a proteínas plasmáticas, aumentando sus niveles plasmáticos.

Los antagonistas del calcio más cardiodepresores (verapamilo y diltiazem) potencian el efecto inotrópico negativo de betabloqueantes .

 

La asociación de betabloqueantes  cardiodepresores con antagonistas del calcio no es aconsejable, pues se incrementa el riesgo de disminución de la contractilidad miocárdica, de bradicardia, de bloqueos aurículo-ventriculares (AV), de hipotensión, de disnea y de insuficiencia cardíaca.

 

Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas del calcio

 

farmacologia_terapeutica_antianginosa/aplicaciones_terapeuticas_calcioantagonistas

 

Angina de pecho. Sus efectos antianginosos se deben a la vasodilatación coronaria y prevención de la vasoconstricción coronaria secundaria al ejercicio y a la reducción de la postcarga por disminución de la presión arterial. Los antagonistas del calcio (BCC) son los fármacos de elección en la profilaxis a largo plazo de la angina de reposo, en particular en la angina variante, puede ser necesario asociar un nitrato. Son eficaces en el tratamiento preventivo a largo plazo de la angina de esfuerzo. Alternativa de segunda elección en los pacientes con angina inestable.

 

La utilización conjunta de dihidropiridinas y nitratos es útil en pacientes anginosos con insuficiencia cardíaca, bloqueo aurículo-ventricular (AV) o enfermedad del seno, pues en ellos el empleo de verapamilo, diltiazem o betabloqueantes  está contraindicado.

 

En el infarto agudo de miocardio, las dihidropiridinas de corta duración están contraindicadas, pues algunos datos sugieren que incluso pueden aumentar la incidencia de muerte y reinfarto.

 

Hipertensión arterial. Se debe a su efecto vasodilatador y a un ligero diurético y natriurético.

 

Son cardioprotectores ya que mejoran del flujo coronario; reducen la postcarga; suprimen de arritmias ventriculares; disminuyen la muerte celular, por prevenir la sobrecarga de calcio que acontece durante episodios de isquemia miocárdica; disminuyen de la agregación plaquetaria; efectos antiateromatosos, y reducen la hipertrofia de ventrículo izquierdo (HVI) e incremento del llenado ventricular.

 

Siempre que no existan contraindicaciones, es recomendable el uso de ácido acetilsalicílico (100- 200 mg/día) en la prevención secundaria de la angina de pecho estable.

 

Bibliografía

 

1- Flores J. Farmacología Humana. 2004, Masson.

2- Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena Edición, 2006.

3- Rang HP, Dale. Pharmacology. 4ª edición, 1999.

4- Formulario OMS, 1994.

5- Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006

6- Mark H. Beers, M.D., Y Robert Berkow, M.D. El Manual Merck De Diagnóstico y Tratamiento. Décima edición.