La bartonellosis es una enfermedad milenaria, tanto como los pobladores de la zona, fueron los Mochicas, Chimu, Nazca, Huayla, Wari, y tambien la cultura Jama (5 A.C.) quienes representaron esta enfermedad en sus cerámicas (huacos) y en ocasiones llego a ser tan severa como los cuadros clínicos representados en la actualidad y si la Verruga peruana es tan antigua definitivamente la bartonellosis aguda también lo es, sin embargo casi nunca se le tomó una relación directa hasta el sacrificio de Carrión. Quizás se le relacionó a la fiebre de la Oroya como “susto” aunque ya Cieza de León la relacionaba en 1554 como fiebre con tullimientos, calenturas e hinchazones. Hasta hace poco sólo la bartonella bacilliformis era la única especie de este género, sin embargo a partir de 1992 fueron incorporándose nuevas especies habiendo en la actualidad 20 bartonellas identificadas y unas 30 spp. Desde entonces la bartonella spp ha sido reconocida como causante de remotas enfermedades incluyendo la angiomatosis bacillar, enfermedad del arañazo del gato, bacteriemia crónica, linfadenopatia crónica, retinitis, etc, la activa investigación de las bartonellas y su patogénesis ha ido en aumento primero por el número creciente de especies y el reconocimiento del papel de la bartonella en enfermedades relacionadas con el SIDA y la descripción de nuevas entidades clínicas debido a bartonella spp.
La bartonellosis es una enfermedad milenaria, tanto como los pobladores de la zona, fueron los Mochicas, Chimu, Nazca, Huayla, Wari, y tambien la cultura Jama (5 A.C.) quienes representaron esta enfermedad en sus cerámicas (huacos) y en ocasiones llego a ser tan severa como los cuadros clínicos representados en la actualidad y si la Verruga peruana es tan antigua definitivamente la bartonellosis aguda también lo es, sin embargo casi nunca se le tomó una relación directa hasta el sacrificio de Carrión. Quizás se le relacionó a la fiebre de la Oroya como “susto” aunque ya Cieza de León la relacionaba en 1554 como fiebre con tullimientos, calenturas e hinchazones. Hasta hace poco sólo la bartonella bacilliformis era la única especie de este género, sin embargo a partir de 1992 fueron incorporándose nuevas especies habiendo en la actualidad 20 bartonellas identificadas y unas 30 spp. Desde entonces la bartonella spp ha sido reconocida como causante de remotas enfermedades incluyendo la angiomatosis bacillar, enfermedad del arañazo del gato, bacteriemia crónica, linfadenopatia crónica, retinitis, etc, la activa investigación de las bartonellas y su patogénesis ha ido en aumento primero por el número creciente de especies y el reconocimiento del papel de la bartonella en enfermedades relacionadas con el SIDA y la descripción de nuevas entidades clínicas debido a bartonella spp.
Desde su descubrimiento por el científico peruano Alberto Barton en 1909, la bartonella bacilliformis era la única especie de su genero que junto con las familias Bartonellacecae, Rickettsiaceae y Anaplasmataceae conformaban el orden de las Rickettsiales, su conformación en este orden se daba por sus características morfológicas, transmisión por artrópodos, parasitismo de las células eucariota que la enmarcaban dentro de este genero.
En 1991 Birtles realiza el primer estudio filogenético de la bartonella y descubre la estrecha relación filogenético entre la Bartonella bacilliformis y la Rochalimaea Quintana. Posteriormente el genero es reclasificado a partir de datos de hibridizacion DNA – DNA y secuenciamiento genético del 16Sr RNA; y a partir de la propuesta de Brenner se reúne el Genero Rochalimaea al de la bartonella removiendo a la bartonella del orden de las Rickettsiales surgiendo las especies B. Bacilliformis, B. Quintana, B. Vinsonii, B. Elizabethae, y B. Henselae, proponiéndose después (Birtles) de unir el genero Grahamella al de Bartonella surgiendo nuevas especies que fueron incrementando las nuevas bartonellas que en la actualidad llegan a 20 existiendo unas 30 bartonellas spp que producen enfermedades en animales.
La bartonella bacilliformis es una bacteria Gram (-) Alfa 2 proteobacteria, Pleomorfica, aeróbica, oxidasa negativo de localización intracelular facultativa perteneciente a la clase Proteobacteria, Reino: Procariotae, Familia Bartonellaceae, Genero Bartonella, es multiflagelar, posee de 2 a 16 flagelos unipolares que le confieren la invasividad , adopta formas Cocoide, Ovoide, Cocobacilar y Bacilar tiene un tamaño aproximado de 2-3 um largo por 0.2 – 0.5 um de ancho y que nace de la unión de los antiguos géneros Rochalimae, Gramahella y la propia Bartonella bacilliformis a los cuales se unen B. Tribocorum, B. Alsatica, B. Weissii, B. Washoensis, B Koehlereae, B. Birtlesii, B. Capreoli, B. Chomelii, B. Schoenbuchensis (Fig.1)
Fig 1.- los antiguos géneros Gramahella + el género Rochalimae + las nuevas bartonellas y la bartonella bacilliformis forman actualmente el género bartonellaceae.
Fig 2.- Clasificación taxonómica de las especies de bartonellas.
Al pasar los años a la Bartonellosis se le ha dado diferentes nombres Fig. 3 que han ido identificando a esta enfermedad, epidemiologicamente se ha descrito la enfermedad varias Regiones del Perú, en Ecuador (Zumba (1910), Chinchipe, Manabi). Colombia en las localidades de Nariño (1936), Cauca (1938), (1988) y casos esporádicos en esos países, además se han descrito cuadros similares en Tailandia y Sudan.
BARTONELLOSIS. SINÓNIMOS QUECHUAS
· SIRKI
· TICTI
· TITTO
· KCCEPO
Anteriormente cuando se hablaba de bartonella bacilliformis se limitaba una altitud y latitud determinada, con los últimos reportes esto ha variado, aunque se conserva que la endemia de la enfermedad se limita a cierta zona la altitud ha variado encontrándose casos de personas infectadas a nivel del mar y reportes de cuadros similares en Tailandia y Sudan
Como se puede apreciar el genero actualmente se encuentra en expansión incorporándose nuevas bartonellas, hoy se sabe que 8 de estas especies producen enfermedades en el hombre B. bacilliformis: enfermedad de Carrión, Verruga peruana, B.
BARTONELLOSIS. SINÓNIMOS
· INFECCIÓN POR BARTONELLA BACILLIFORMIS
· ENFERMEDAD DE CARRION
· FIEBRE MALIGNA DE LAS QUEBRADAS
· FIEBRE GRAVE DE CARRION
· FIEBRE VERRUCOSA DE GUAITARA
· FIEBRE AGUDA VERRUCOSA
· VERRUGA ANDICOLA
· VERRUGA DE SAPO
· VERRUGA DE QUINUA
· VERRUGA DE CASTILLA
· VERRUGA NODULAR
· VERRUGA DE CAPRAUD
· VERRUGA PERUANA
· VERRUGA HEMORRAGICA PERUANA
· FIEBRE MALIGNA VERRUCOSA
· FIEBRE DE LA OROYA
· VERRUGA MULAR
· VERRUGA DE SANGRE
· ANEMIA GRAVE DE CARRION
· TUMORES SANGRANTES
quintana: Fiebre de las trincheras, angiomatosis bacilar, sepsis, endocarditis, B. henselae: enfermedad del arañazo del gato, angiomatosis bacilar, peilosis visceral, endocarditis, septicemia, Sd paranau, meningitis aseptica B. Vinsonii: endocarditis, septicemia, B. elizabethae: endocarditis, peilosis visceral, neuroenteritis, B. grahamii; neuroenteritis, B. vinsonii; sub esp. arupensis; fiebre, bacteremia. ESPECIE AÑO AUTOR RESERVORIO LUGAR B. Talpae 1905 TOPO UK B. Bacilliformis 1909 Barton Humano Peru B. Quintana 1918 Strong Humano B. Peromysci 1942 Raton Usa B. Vinsonii Sub. Vinsonii Sub. Sub. Berkhoffi Sub. Arupensis 1946 1996 1996 1999 2000 Baker Kordick Kordick Welch Welch Roedores pequeños Roedores pequeños Perros Ganado Vacuno Raton Canada B. Henselae 1992 Regnery Gato USA B. Elizabethae 1993 Daly Raton Noruego USA B. Grahamii 1995 Birtles Roedores pequeños UK B. Taylorii 1995 Birtles Roedores pequeños UK B. Doshiae 1995 Birtles Roedores pequeños UK B. Clarridgelae 1996 Lawson Gato USA B. Tribocorum 1998 Heller Raton Noruego Francia B. Alsatica 1999 Seller Conejos Silvestres Francia B. Koehlerae 1999 Droz Gato Suiza B. Washoensis Grandes Ardillas B. Birtlesii 2000 Bermond Raton B. Bovis - Weissii 2002 Bermond Ganado - Gato B. Capreoli 2002 Bermond roedores B. Chomelii 2004 Maillard Ganado B. Schuenbuchensis 2001 Dehio Ciervo
RADIOGRAFIA DE LA BARTONELLA
CLASE: Proteobacteria
REYNO: Procariotae
FAMILIA: Bartonellaceae
GENERO: Bartonella
Bacteria Gram (-) (tinción leve con gram) Pleromorfica
FORMA: Cocoide, ovoide, Cocobacilar, bacilar,
FLAGELOS: Multiflagelar (2-16 flagelos) - Unipolar
CONDICION: Aeróbico – oxidasa negativo
LOCALIZACIÓN: Intracelular Facultativo
ESPECIES: Todas las mencionadas
TAMAÑO: 2-3 um Largo – 0.2 – 0.5 um ancho
SE COLOREA: Wright – Giemsa (rojo) – Leishmann, Romanowski
METODOS DX: Frotis – Gota Gruesa – Hemocultivo Cultivo joven forma bacilar (virulenta) cultivo antiguo forma cocoide (poco virulenta) PCR: amplificación de una secuencia especifica de un seg ADN Inmuno Fluorescencia Indirecta (Búsqueda de anticuerpos) Elisa: (Búsqueda de anticuerpos)
Una vez que la bartonella ingresa al torrente sanguíneo, busca su sitio primario de infección, tradicionalmente el cuadro clínico de la enfermedad se ha dividido en cuatro periodos dependiendo del huésped desarrollar alguno de ellos; los periodos del cuadro clínico son: Incubación Fase aguda o hemática, Fase intercalar, Fase Eruptiva o verrucosa aunque como plantea Ciro Maguina en sus trabajos de investigación se puede ir mucho mas allá de esto encontrándose las siguientes características clínicas:
Asintomático, Fase aguda leve, Fase aguda clásica no complicada, Fase aguda clásica complicada, Fase Aguda recurrente, Fase aguda y luego fase eruptiva, Fase eruptiva sin fase aguda, Fase eruptiva y luego retroceccion aguda, Fase eruptiva recurrente, basándose sin lugar a dudas a los diferentes estadios que puede presentar la persona presentando algunos de ellos y otros no.
CLINICA DE LA ENFERMEDAD DE CARRION
· ASINTOMATICA
· FASE AGUDA
o Fase aguda leve
o Fase aguda clásica no complicada
o Fase aguda clásica complicada
o Periodo agudo recurrente
· PERIODO O FASE INTERCALAR
· FASE VERRUCOSA O ERUPTIVA
o Fase eruptiva y retroceccion aguda
o Fase eruptiva recurrente
CARACTERISTICAS MICROSCOPICAS
Se ha determinado 24 antígenos que han sido designados de acuerdo a su peso molecular (16 - 160)KDa) de los cuales 6 son capaces de detectar anticuerpos específicos en pacientes con bartonellosis estos son los antígenos 18,26,36,48,65,75 y los antígenos 50,65,75 son capaces de detectar anticuerpos persistentes asumiendo que los antígenos 65 y 75 son considerados como principales.
En la membrana externa de la Bartonella Bacilliformis se han demostrado la presencia de 14 proteínas cuyo peso molecular varia 11.2 a 275.3 KDa que pueden representar las proteínas de membrana externa inmuno minantes, en cambio los polisacáridos de la membrana externa son pobre inmunogénicos.
Hay una proteína de probable localización citoplasmática llamada Bb65 de peso molecular 65 KDa es uno de los principales antígüenos específicos de la bartonella bacilliformis, el gen que codifica este antígeno (7B2) ha sido hallado y secuenciado en la Echericha Coli, ahora esta proteína BbG5 tiene homologia con una proteína similar del mycobacterium tuberculosis, esta proteína ha sido aislada en 13 cepas de Bartonella Bacilliformis de diferentes regiones del Perú cuya principal propiedad es no fijarse a los anticuerpos de la IgM, esta proteína es incapaz de detectar anticuerpos en las dos primeras semanas de la enfermedad o sea en la fase anémica esto quiere decir que su utilización en esta fase es nula, pero si se fija a los anticuerpos IgG persistentes desde el primer mes hasta 3 años después del inicio de la fase anémica por lo que es considerado un excelente antígeno para estudios seroepidemiologicos , así como también para estudios retrospectivos de la fase anémica, pero su efectividad para la fase verrucosa no es del todo favorable, ahora se encuentra disponible como antígeno recombinante y se puede aplicar para inmuno diagnostico por el método de ELISA.
Microcospia electronica de una bartonella bacilliformis
PATOGENIA Y FISIOPATOLOGIA DE LA BARTONELLOSIS
La bartonellosis causada por la bartonella bacillformis es una enfermedad bifasica que puede dar dos formas clínicas la Enfermedad de Carrión o fiebre de la Oroya y la Verruga Peruana, pueden ocurrir secuencialmente muchas veces con un periodo intercalar silente o presentarse una u otra solamente.
Se pensaba que las bartonellas tenían predicción solo por los eritrocitos humanos sin embargo se ha demostrado que no es así, hay bartonellas Zoonoticas y patogenas humanas. B. henselae infecta glóbulos rojos de gato, b. tribochorum glóbulos rojos de rata, b. quintana y b. bacilliformis glóbulos rojos de humanos.
Una vez que el artrópodo infectado Lutzomya Verrucarum pica al hombre el desarrollo de la enfermedad como veremos mas adelante dependerá fundamentalmente del estado inmunológico de la persona que desarrollara la enfermedad en su primera fase , en su segunda fase o simplemente se volverá temporalmente un reservorio de la bartonella , ahora el periodo de incubación de la bartonella baciliformis puede ser de 5 a 210 días o quizás mas como se ha descubierto últimamente.
La Bartonellosis tiene tres fases
· Fase Aguda
· Fase Intercalar
· Fase Verrucosa
INFECTA GLÓBULOS ROJOS:
DE RATA: bartonella tribochorum
DE GATO: bartonella henselae
HUMANOS: bartonella quintana y bacilliformis
FASE AGUDA
La fase aguda conocida también como Fase Anémica o Enfermedad de Carrión se caracteriza principalmente por la presencia de anemia aguda , después de la inoculación de Bartonellas Bacilliformis por el vector los bacilos alcanzan el torrente sanguíneo salen de él e infectan a las células endoteliales de los vasos capilares (Células de Strong) este seria el lugar primario de la infección, desde este lugar primario siembra bacterias hacia el torrente sanguíneo aproximadamente al 5to día de la inoculación (C. Dehio) y posteriormente en intervalos de pulso , esto quiere decir que desde el primer día de la inoculación de las bacterias hasta aproximadamente el 4 o 5 día hay un periodo asintomático de esterilidad sanguínea o de reacomodo bacteriano para encontrar el sitio primario de infección (células endoteliales ???) como es sugerido por C. Dehio, sin embargo un número de insinuaciones surgieren que el lugar primario o el sitio del santuario estaría localizado en la médula ósea, ahora las células que juegan el papel de lugar primario deberán compartir algunas características comunes a eritrocitos y células endoteliales y seria el hemangioblasto ya que sabemos que es el precursor común de los eritrocitos y células endoteliales incluyendo angioblastos y eritroblastos luego desde este sitio primario salen grupos de bacterias hacia el torrente sanguíneo a colonizar eritrocitos de preferencia maduros infectándolos , ahora depende del sistema inmunológico de la persona y del grado de invasividad de la bacteria para lograr parasitar a un gran numero de eritrocitos y desencadenar la enfermedad en su fase aguda, si en esta primera ocasión fallara la bacteriemia entonces las bartonellas salen de a pulsos desde su sitio primario de infección y siguen colonizando a los eritrocitos pudiéndose desarrollar la enfermedad dentro de los primeros 5 días post infección o en un intervalo de tiempo mayor. Paralelamente se produce una hiperplasia del reticulocito endotelial que se traduce en linfadenomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia, al final de la etapa febril frecuentemente se produce una disminución temporal de la inmunidad que ocasiona infección por diferentes gérmenes patógenos.
Una vez que ingresan al eritrocito ahí se multiplican en un numero ilimitado (característica solo de la Bartonella Bacilliformis) mientras las otras bartonellas que invaden eritrocitos solo se multiplican hasta un máximo de 8, intracelularmente e haciéndolo inaccesible para cualquier tipo de respuesta inmune persistiendo semanas intraeritrocitariamente facilitando la transmisión por artrópodos que succionan Una vez que ingresan al eritrocito ahí se multiplican en un numero ilimitado (característica solo de la Bartonella Bacilliformis) mientras las otras bartonellas que invaden eritrocitos solo se multiplican hasta un máximo de 8, intracelularmente e haciéndolo inaccesible para cualquier tipo de respuesta inmune persistiendo semanas intraeritrocitariamente facilitando la transmisión por artrópodos que succionan sangre, (la persistencia intraeritrocitaria va a depender de la capacidad de respuesta de la inmunidad y de los macrófagos para deglutir los GR infectados.
En la adhesión actúan
Ø Flagelos
Ø Pilis
Ø Proteinas de la sup bacteriana
Ø Proteinas de membrana (espectrina A/B Glicoforina A/B
INVASIÓN DE LOS ERITROCITOS
Una vez que la Bartonella bacilliformis ha alcanzado al eritrocito se dan las siguientes pasos
· la adherencia
· la invasión
· la Persistencia
ADHERENCIA
La adherencia a los eritrocitos es el primer paso y esta mediado por proteínas de la superficie bacteriana aquí actúa la DEFORMINA que es una pequeña molécula extracelular hidrófoba con afinidad para la albúmina de 67 KDa que produce invaginaciones, hoyos y trincheras en la membrana del eritrocito que favorece la colonización como la entrada a la célula, es sensible al calor (70 - 80°) e inactivada por proteasas, la kanamicina inhibe su síntesis.
INVASIVIDAD DEL ERITROCITO
Una vez formado los hoyos o trincheras gracias a la acción de la deformina se inicia la invasión o penetración de la bartonella al interior del eritrocito con ayuda de proteínas de membrana, factores bacterianos y el flagelo
El flagelo actúa como un órgano locomotor y que le sirve para desplazarse, para esto las bacterias reciben información del exterior por medio de quimioreceptores que se encuentran en la superficie de la pared bacteriana sobre le medio que se encuentran alejándose o acercándose, si el medio es adecuado se suspenderá el movimiento, este flagelo que según se sabe hasta el momento solo lo tienen bartonella clarriagelae y bacilliformis actúa como un coayudante en la invasividad o penetración al eritrocito hay otras proteínas expuestas en la membrana bacterial que desempeñan un papel importante en la adherencia al eritrocito y se han identificado solo a algunas de las cuales hablaremos mas adelante.
Otro factor determinante de adherencia al eritrocito son los pilis llamados también fimbrias agregativas que son pequeños penachos mas pequeños que los flagelos y que se han demostrado que sirven como adhesinas o mecanismos de adhesión, se sabe también que la formación del pili se correlaciona con el incremento de la adhesión.
PARTICIPAN EN LA INVASIÓN DEL GR
Ø Flagelos
Ø Deformina
Ø Ial (Ial A – IalB)
Ø Proteasas carboxiterminal (ctpA)
Ø Filamento polipéptido (FilA
Una vez que la bacteria se ha adherido al eritrocito, este juega un papel pasivo en la invasividad, por carecer de citoesqueleto de actina aunque las proteínas de membrana del eritrocito como la ESPECTRINA A-B Espectrina A (210 KDa) y Espectrina B 230 Kda ya la GLICOFORINA A/B, la glicoforina A tiene un peso molecular de 83Kda ayudan a la bartonella bacilliformis a adherirse al eritrocito, cuando la bartonella liga a la espectrina comienza la modificación de la membrana del eritrocito .
Luego de la adherencia al eritrocito se inicia la penetración e invasión a este gracias al papel facilitador de la espectrina , esta hipótesis es apoyada por el papel de la espectrina en el mantenimiento en la forma e integridad de la membrana del eritrocito.
Como hemos hablado lineas arriba EL FLAGELO bacteriano ayuda y facilita la penetración al eritrocito el flagelo se compone de tres partes:
· codo o gancho
· filamento de flagelina
· cuerpo basal (compuesta por una estructura cilíndrica que se encuentra en la pared celular unido a ella por una estructura de anillos)
El flagelo se ensambla empezando por el cuerpo basal y las unidades de flagelina viajan por el canal que existe en el interior de los filamentos hasta su extremo donde una proteína se encarga de organizarlas , los flagelos pueden eliminarse sin afectarse la viabilidad de la bacteria, solo se vuelve viabilidad de la bacteria, solo se vuelve temporalmente inmóvil sintetizándose luego mas componentes que darán inicio a un nuevo flagelo reanudándose la motilidad e incrementándose de nuevo el poder de invasividad de la bacteria.
Y esto se debe al papel de la flagelina que es una proteína involucrada en el mecanismo de invasión como factor de motilidad, la flagelina es rica en aminoácidos glutámico y ácido aspartico se cree que ayuda a la deformina y es el componente principal de los flagelos de la bartonella bacilliformis, ahora este motor flagelar cuenta con dos regiones el ESTATOR (unido a la pared Celuar) y que se encarga de disminuir el movimiento y el ROTOR (que se embona en el interior del estator), que permite el movimiento, en aquellas bartonellas bacilliformis que tiene mas de un flagelo (pueden tener de 2 - 16 flagelos) la suspensión del movimiento se realiza mediante alteración en la dirección de rotación, la rotación a la derecha forma una trenza que impulsará a la bacteria y la rotación a la izquierda la descompondrá inmovilizándola.la parte del flagelo que realiza el trabajo para la propulsión es el filamento, este filamento esta compuesto por flagelina y esta unido a la célula por medio del gancho el cual tiene un canal que sirve como vía de exportación de subunidades permitiendo el intercambio de flagelina, el gancho a su vez se une a la célula a través del cuerpo basal quien esta formado por 3 anillos dos de los cuales (M-S) siempre se encuentran en las bacterias gran negativas , esto nos da una idea que la proteína flagelina no solo actúa como sinergismo para penetrar al eritrocito sino actúa en la movilidad bacteriana .
Una vez que el flagelo bacteriano con la ayuda de la deformina comienzan la penetración del eritrocito, entonces se ponen de manifiesto otras sustancias que ayudaran a la invasividad de este, se sabe que la Bartonella Bacilliformis desempeña un papel activo y el fenotipo de la invasividad se lo confiere el gen del locus asociado a la invasividad (Ial), este contiene dos genes IalA, IalB, hay también un gen que codifica una proteasa carboxiterminal (ctpA) y otro gen que codifica el filamento polipeptidico (FilA) y otros dos que no comparten la homología con otra especie, estos genes constituyen un racimo patogénico.
Figura 1.- Bartonella bacilliformis: Agente etiológico de la bartonelosis o Enfermedad de Carrión; tinción de Kodala modificado. Se observa al microorganismo con varios flagelos en un polo.
De los Ial específicamente el IalB, el IalA se encarga de codificar una hidrolasa de poliforfato de dinucleosido que es importante en la supervivencia de la bacteria, mientras que el IalB codifica una proteina muy parecida a los determinantes de virulencia de la Yersinia enterocolitica y salmonella tiphimurium (60%) ahora se sabe que IalB de la Bartonella Bacilliformis se encuentra en la parte interna de la membrana mientras que el de la yersinia y de la salmonella se encuentra en la parte externa por lo que se cree que su función sea transductora o transportadora de alguna molécula, pero lo que si se sabe es que alterando su secuencia la adhesividad e invasividad al eritrocito disminuye en un 47’53% llegando a la conclusión que la adhesividad al eritrocito esta determinado o mediado por proteínas de la superficie bacteriana )Walker y Winkler).
El flagelo cuenta con un motor, este motor flagelar cuenta con dos regiones el ESTATOR (unido a la pared Celuar) y que se encarga de disminuir el movimiento y el ROTOR (que se embona en el interior del estator), que permite el movimiento.
El Flagelo esta compuesto de flagelina que es una proteina.
DISMINUCIÓN DE LA INMUNIDAD
Una vez que ingresa la bartonella al eritrocito es observado en estructuras vacuolares, luego los hematíes parasitados o sufren lisis o son destruidos por macrofagos causando anemia hemolítica que puede llevar a la muerte. Se evidencia aumento de reticulocitos y normoblastos, las bilirrubinas y transaminasas pueden estar aumentadas. Otra situación que puede estar presente es la activación rápida y coordinada de la respuesta inmune produciéndose anticuerpos que impiden la invasión a nuevos eritrocitos.
Los factores que condicionan enfermedad son el estado inmunológico, la virulencia y la ruta de inoculación. Al ser destruido los eritrocitos las bartonellas bacilliformis circulantes mediante procesos quimiotaxicos producen disminución de la inmunidad se observa una discreta linfopenia en cifras absolutas y relativas con disminución de los linfocitos “T” y cifras normales de linfocitos “B”; las bartonellas bacilliformis liberan una sustancia aun desconocida que produce una disminución de linfocitos TCD4 y aumento del linfocito supresor (TCD8) y una supresión temporal del linfocito helper (ayuda) que se encarga de la activación de la inmunidad medida por células llevándose a la activación de otras enfermedades en la que se destaca la salmonella no tifus conllevando a complicaciones en la persona infectada.
SOBREINFECCION
· S. thiphimurim
· S. dublín
· S. anatum
· S. enteritidis
· Cholera suis
· Tiphi
FASE VERRUCOSA DE LA ENFERMEDAD VERRUGA
Las bartonellas en si pueden causar diferentes erupciones cutáneas dependiendo del tipo de bartonella; la bartonella bacilliformis causa la Verruga Peruana; Bartonella Henselae y Bartonella Quintana causan angiomatosis bacilar mientras que la bartonella henselae también causa peliosis bacilar; el desarrollo de angiomatosis bacilar y peliosis se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes inmunocomprometidos (HIV) la verruga peruana se da tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunocomprometidos.
ENFERMEDADES QUE PUEDEN MANIFIESTARSE
· Histoplasmosis diseminada
· Sepsis debido a S. Aureus
· Enterobacter spp
· Shiguella disenteridae
· P. aureoginosa
· Neumocistosis
· Malaria
· Reactivacion TBC
· Reactivacion toxoplasmatica
· Bacteremia recurrente
· Septicemia
· Purpura trombocitopenica
· Eritema multiforme
· Eritema nodoso
· Exantemas
· Adenopatia crónica
· Manifestaciones Psiquiatricas
En la formación de la Verruga Peruana es un proceso complejo que involucra varios pasos se produce la migración y proliferación de células del endotelio gracias a factores bacterianos involucrados .La verruga en si es el resultado de la formación de nuevos capilares a partir de los preexistentes, además estas lesiones comprenden una proliferación de células endoteliales, bacterias, infiltrado mixto de macrófagos, monocitos y neutrofilos polimorfonucleares además de células dendrociticas, las bartonellas se les puede encontrar dentro y rodeando a las células del endotelio. El infiltrado de polimorfonucleares, macrófagos y monocitos es indicativo de inflamación crónica. Cuando se ha estudiado el comportamiento de la bartonella en vitro se ha demostrado que no solo invaden a las células endoteliales sino también lo hacen a otras células como las células HUVECs (Células endoteliales de la vena umbilical humana) Células HeLa, células Hep2 y fibroblastos superficiales, sin embargo en vivo solo se a podido demostrar su acción en las células endoteliales.
IN VITRO
Ø HUVECs: (Células endoteliales de la vena umbilical)
Ø Celulas HeLa: (Células epiteliales de laringe humano)
Ø Hep2: ( células epiteliales)
Ø Fibroblastos sup (dérmicos)
Ø Macrófagos
EN VIVO
Ø Eritrocitos
Ø Celulas endoteliales
Ø Retículo endotelial
Entre 16 y 24 horas después de la invasión de las Bartonellas Bacilliformis a las células endoteliales, esta invasión puede ser en forma individua o en pequeños o en grandes grupos de bartonellas, la Bartonella bacilliformis sintetiza un factor estimulante angiogénico que estimula a las células endoteliales a participar en la angiogénesis las células endoteliales adoptan la forma de huso dándose a su vez el mayor arreglo del citoesqueleto formándose fibras de tensión en series paralelas y que seria el causante de las formas ahusadas de las células, la formación de las fibras de tensión están al mando de la proteína Rho, estas proteínas son activadas por las bacterias en el extracelular ya sea por interacción con receptores específicos o por transferencia de proteínas al citoplasma de las células huésped; las proteínas de la familia Rho – GTP activado por la bacteria es traslocado a la membrana celular causando protusiones en ella ahora se puede inhibir la formación de fibras de tensión por inactivación del Rho quinasa con sus inhibidores específicos y 27G32 pero esta inactivación del Rho no interfiere con el internamiento de la bacteria dentro de la célula endotelial quedando claro que la formación de la fibra de tensión y ahusamiento de la célula es solo un proceso de la infección. Otra de las cosas que se ven son las pérdidas de los contactos célula a célula y disminución de la proteína PECAM –1 que participa en la formación y mantenimiento de los contactos celulares y esto precisamente por la pérdida de la forma original de la célula endotelial ya que va a ser difícil que una célula ahusada participe eficazmente en los contactos células a células con una célula redondeada; se cree que la pérdida de PECAM –1 y la aparición de agujeros pudiera ser una consecuencia secundaria o mecánica del cambio de la forma celular. Uno de los factores que es crítico y específico para la formación de un vaso sanguíneo es el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) producidas por las células infectadas que estimulan a las no infectadas a participar en la angiogénesis protegiendo a su vez a las células infectadas de la apoptosis pero todo esto no hace solo en su totalidad ya que al aplicar el anticuerpo neutralizador de VEGF la proliferación endotelial sólo diminuyó 50% sugiriendo que hay otros factores implicados.
PRIMEROS CAMBIOS CELULARES
· alteración del citoesqueleto
· aumento de los contactos focales
· pérdida de unión célula célula
Una vez que se han formando las protusiones de la membrana celular la célula engulle a la bacteria por medio de fagocitosis dependiente de actina apareciendo vesículas internas y localización perinuclear de la bacteria.
Dentro de la célula endotelial forma grandes masas intraplasmaticas conocidas como inclusiones de Rocha – Lima o clamidozarios que fueron descritas por primera vez en 1913 por este investigador brasileño, estas inclusiones no son mas que masas de bartonellas parcialmente degradadas y entremezcladas con sustancia fundamental intersticial e incorporadas en cisternas citoplasmáticas formadas en las células endoteliales del verrucoma. Se da un incremento de la proliferación de las células endoteliales, la producción del pasminógeno tisular y la angiogénesis.
Las proliferacion endotelial solo se puede relacionar con el incremento de la multiplicación celular o con la reducción de la muerte celular (efecto antiapoptotico) al inhibir la apoptosis suprimiendo los eventos tempranos y tarde de esta contribuye a una supervivencia reforzada de las células endoteliales.
El GroEL es una proteina de 61 KDa. Que actúa mediante la estimulación de síntesis de citoquinas angiogénicas por las células endoteliales que actúan en forma autocrina.
Dx de la Verruga Peruana
· Clínica
· Biopsia
· Cultivos
· Wester blot
· Microscopia optica
· Microscopia electrónica
· Histopatologia
· PCR
Dx diferencial de la verruga Peruana
· Hemangioma
· Moloscu contagioso
· Angiomatosis bacilar
· Tumores dérmicos
· Granuloma piojeno
· Hemangioma
· Fibrosarcoma
· Sarcoma epiteloide
· Carcinoma de glandula sudoripara
· Linfoma cutáneo
· Melanoma juvenil
· Forma histoide de la lepra
· Sarcoma kaposi
· Melanoma
· Varicela
TIPO DE LESION
· MILIAR
· NODULAR
· MULAR
Una vez que se da la proliferación endotelial con la formación de la verruga que son lesiones cutáneas angiomatosas exofiticas proliferantes de localización preferentemente en zonas descubiertas como cara, extremidades superiores e inferiores solo un 4% se localiza en mucosas por lo que es poco frecuente, estas lesiones que se aprecian macroscopicamente tienen diferentes características y se han diferenciado en las siguientes formas; miliar que se encuentra en la dermis papilar y media es frecuentemente múltiple y se describe como pequeñas pápulas menores de 3 mm de diámetro globulosas de color rojo vivo; Nodular conformada por nódulos profundos sin cambios en la piel subyacente, se extienden hasta la hipodermis son las llamadas Subdérmicas, Mular son grandes se extienden hasta la hipodermis son tumoraciones mayores de 5 mm eritematosas mayormente sésiles y erosionadas. Cuando se presentan estas lesiones tenemos que hacer el Dx diferencial con otras enfermedades como granuloma piogeno, angiomatosis bacilar, sarcoma kaposi, hemangioma, varicela, molusco contagioso, nevo de Spiyz, fibrosarcoma, etc
Arriba: Lesiones Tumorales “mulares” y nodulares superficiales. Al medio lesion tumoral angiomatosa en pabellón auricular. Abajo: lesiones nodulares profundas subcutaneas .
En los diferentes estudios realizados se han encontrado dos poblaciones celulares:
· Células endoteliales (positivas al factor Von Willabrand)
· Dendrocitos dérmicos : que expresan antígenos para el Factor XIIIa, HLA DR CA 68 y receptor del factor de crecimiento epidérmico.
La asociación dendrociticas con las células endoteliales da la imagen denominada Angiomatosis Dendrocitica igual a la angiomatosis bacilar, hay que tener en claro que las células dendrociticas también fagocitan bartonellas.
Arias Stella describe tres tipos de respuesta tisular o reacción endotelial:
· Modelo Angiomatoso o de Capilares Abiertos; que es la forma clásica descrita y la mas fácil de reconocer, esta representada por neocapilares bien constituidos e incluso dilatados y guarda similitud con el granuloma piógeno y el angioma capilar. Este modelo tiene las variantes granuloma piógeno y Hemangioma epiteloide.
· Modelo trabecular o cordoniforme; es mas frecuente en la forma miliar o nodular, la proliferación de capilares no forma espacios abiertos, los lúmenes capilares no están bien definidos y poseen aspecto trabecular.
· Modelo Compacto o sólido tipo “Hemangioendotelioma epiteloide”; aquí se observa el grado más alto de actividad proliferativa endotrelial formando mantos celulares densos con escasa o nula separación entre células; en este modelo se observa con mas frecuencia los cuerpos de Rocha Lima.
Cabe decir que la presencia de uno u otro modelo esta determinado por le plexo vascular donde se origina la erupción, el grado tensional tisular de la zona topográfica tisular y por la cantidad de microorganismos.
FACTORES QUE EXPLICAN LOS MODELOS HISTOLÓGICOS
Se ha determinado que los factores son tres:
· Plexos vasculares dérmicos: hay tejido laxo tendiendo a neocapilares mas o menos abiertos – modelo angiomatoso epiteloide.
· Grosor de la piel en el área topográfica donde ocurre la lesión: habiendo mayor presión tisular tienden a mostrar la forma trabecular o compacta.
· Intensidad de la injuria bacteriana: hay relación entre la cantidad de microorganismos y el grado de proliferación de las células endoteliales, observándose mayor cantidad de microorganismos en el modelo sólido o compacto.
RESOLUCIÓN DE LESION
Cuando se inicia la antibioticoterapia las lesiones resolucionan, esto demuestra la activa participación de la Bartonella en la angiomatosis hay una progresiva infiltración de linfocitos que va reemplazando el componente angiomatoso y llegan a conformar conglomerados linfoproliferativos densos que pueden ser confundidos con linfomas.
DEL VECTOR:
La Lutzomia pertenece a la familia psychodidae y comprende alguno de los dipteros mas primitivos, son pequeños (2-3 mm) dentro de estos se encuentran la subfamilia phlebotominae que se distingue de otros psycodidos por la ausencia de un surco interocular (separados), presencia de 5 segmentos en los palpos y las partes bucales son tan largas como la cabeza, presentan segmentos antenales casi cilíndricos y además de venas radiales (5) ramificadas en las alas.
Según la región recibe diferentes nombres conociéndose como titira, mantablanca, plumilla, angelillo, puma, rapache, capa blanca, lalopo.
MORFOLOGÍA
Es mas pequeño que un mosquito, delicado, con largas y delgadas patas y se distinguen por parar en forma de V sus alas sobre el cuerpo, los machos se diferencian de las hembras por presentar genitales externos grandes y articulados para la copula. La forma adulta mide aproximadamente 2-5 mm y están densamente cubiertos de pelos sobre las alas, presentan variada coloración desde un marrón pálido (color tierra) a un gris o negro.
CICLO BIOLÓGICO
Su ciclo dura de 1 a 2 meses dependiendo de la temperatura y la humedad, las especies alto andinas necesitan de 80 – 85% de humedad relativa y 19 a 22 °C como condiciones optimas para reproducirse.
Son Holometabolos (metamorfosis completa) presenta 4 estadios; huevo, larva, pupa y adulto.
Huevo: es de forma elíptica (banana) con un tamaño aproximado de 0.3 a 0.5 mm, el número de huevos por ovipostura de una hembra es de 40 – 70 según la especie, la hembra los deposita en lugares húmedos y oscuros donde encuentran el lugar ideal para su mantenimiento y pueden mantenerse viables a condiciones adversas como sequía, frío, etc.
Larva: este periodo es similar a la de la oruga presentando 4 estadios (I ,II, III ,IV) en este estadio se alimentan de materia orgánica en descomposición.
Pupa: similar a crisálidas de mariposas, con ojos, alas y patas evidentes externamente.
Adulto: de 2- 5 mm en este periodo abandonan el lugar de la ovipostura.
DISTRIBUCIÓN GEOGRAFICA
Aunque ha variado principalmente se distribuye desde la vertiente occidental de los andes hasta la llanura amazónica, se han reportado mas de 140 especies de flebotominos en el Perú incluyendo la que transmite la bartonellosis.
COMPORTAMIENTO
Requieren condiciones húmedas para su supervivencia, son activas durante la noche principalmente con un periodo mayor entre las 18 y 24 horas, son malas voladoras por lo que lo hacen dando saltos, tienen un comportamiento rural y silvestre viven asociadas a madrigueras de armadillos y algunos roedores de los cuales se alimentan y mantiene el ciclo biológico de la enfermedad, aunque no se desplazan grandes distancias pueden ser arrastradas por el viento y se sienten llamadas por los faroles de las casas ingresando a ellas para alimentarse y retirarse luego a sus refugios, las poblaciones de lutzomias son mas densas al final de la estación lluviosa y menos pobladas hacia el final de la estación seca y es en esta temporada que se dan los brotes principalmente ya que las poblaciones son viejas y podrían encontrarse infectadas y transmitir la enfermedad.
Nombres Dados al Vector Según zona
· titira,
· mantablanca,
· plumilla,
· angelillo,
· puma,
· rapache,
· capa blanca,
· lalopo.
· Wanwa
PERU
· L. Blancasi
· L. Caballeroi
· L. Gorbitzi
· L. Battistine
· L. Bicornuta
· L. pescei
· L. Maranonensis
· L. Robusta
· L. Peruensis
· L. ayacuchensis
· L. tejada
· L. nogushi
· L. verrucarum towsend
ECUADOR
· L. Gomezi
· L. Panamensis
· L. shanoni
· L. Sallesi
· L. Gorbitzi
· L. Cayennensis
· L. serrana
· L. neveis
COLOMBIA
· L. columbiana
BILIOGRAFIA
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LUTZOMIA SPP