Las interacciones farmacocinéticas son aquellas que alteran la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos, modificando su tiempo de permanencia en el organismo en uno o más compartimientos. Se determinaron las interacciones farmacocinéticas potenciales en pacientes con Hipertensión Arterial Sistémica polimedicados. Se realizó un estudio descriptivo y transversal. Se revisaron 57 historias clínicas de pacientes hipertensos polimedicados, constituyendo la población estudiada. En 51 pacientes (89,5%) se presentaron 189 interacciones farmacocinéticas, 64,7% eran del sexo masculino, 35,3% correspondía al sexo femenino. El grupo de edad con mayor número de interacciones fue el de 50 y más años (72,6%). El nivel de ocurrencia más frecuente de la interacción fue la biotransformación (41,8%). 92,6% fueron adversas, sólo 7,4% benéficas. La cantidad de fármacos involucrados que obtuvo mayor porcentaje fue más de cinco fármacos con 92%. Se recomienda enfatizar en la prescripción racional de fármacos.
Interacciones Farmacocinéticas Potenciales en Pacientes con Hipertensión Arterial Sistémica Polimedicados.
Aldana, Leydi 1; Carmona, María 1; Muskus, Naydiut 1; Arenas, Edgar 2; Cardozo, Rosa 3; Ortunio, Magaly 4; Guevara, Harold 5.
1 Médico Cirujano
2 Médico, Magíster en Toxicología Clínica
3 Médico Familiar, Profesor Asociado, Investigador PPI
4 Médico Ocupacional y Familiar, Profesor Agregado, Investigador PPI
5 Médico Ocupacional, Profesor Asociado, Investigador PPI.
Departamento de Salud Pública. Universidad de Carabobo, Venezuela.
Resumen
Las interacciones farmacocinéticas son aquellas que alteran la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos, modificando su tiempo de permanencia en el organismo en uno o más compartimientos. Se determinaron las interacciones farmacocinéticas potenciales en pacientes con Hipertensión Arterial Sistémica polimedicados. Se realizó un estudio descriptivo y transversal. Se revisaron 57 historias clínicas de pacientes hipertensos polimedicados, constituyendo la población estudiada. En 51 pacientes (89,5%) se presentaron 189 interacciones farmacocinéticas, 64,7% eran del sexo masculino, 35,3% correspondía al sexo femenino. El grupo de edad con mayor número de interacciones fue el de 50 y más años (72,6%). El nivel de ocurrencia más frecuente de la interacción fue la biotransformación (41,8%). 92,6% fueron adversas, sólo 7,4% benéficas. La cantidad de fármacos involucrados que obtuvo mayor porcentaje fue más de cinco fármacos con 92%. Se recomienda enfatizar en la prescripción racional de fármacos.
Palabras Clave: interacciones, farmacocinéticas, hipertensión, polimedicación
Potential Pharmacokinetic Interactions in Polimedicated Patients with Systemic Arterial Hypertension
Abstract
The pharmacokinetic interactions are those that alter the absorption, distribution, metabolism and excretion of the drugs, modifying their time of permanency in the organism in one or more compartments. It was determined the potential pharmacokinetic interactions in polimedicated patients with Systemic Arterial Hypertension. It was carried out a descriptive and cross-sectional study. 57 clinical records of polimedicated hipertense patients were revised, constituting the studied population. In 51 patients (89,5%) there were 189 pharmacokinetic interactions, 64,7% was of the masculine sex, 35,3% corresponded to the feminine sex. The age range with more number of interactions was 50 and more years (72,6%). The more frequent occurrence level of the interaction was the biotransformation (41,8%). 92,6% was adverse, only 7,4% beneficent. The quantity of involved drugs that obtained bigger percentage was more than five drugs with 92%. It is recommended to emphasize in the rational drug therapy.
Key Words: interaction, pharmacokinetic, hypertension, polimedication
INTRODUCCIÓN
En farmacoterapia la prescripción racional de medicamentos entraña un conocimiento sólido, extenso y profundo de las drogas que se emplean respecto a indicaciones, contraindicaciones, interacciones farmacológicas, entre otros detalles.
En estos momentos están experimentándose resultados de la influyente utilización de las nuevas tecnologías de la información y la comunicación en aras de favorecer la actuación protagónica del funcionamiento cognitivo del intelecto humano.
Ante esta realidad, vale la pena considerar que cada día la proliferación de medicamentos le complica al farmacoterapeuta manejarse adecuada e infaliblemente. Lo anterior adquiere relevancia cuando se tiene presente la razón de existencia de la doctrina conocida como “Prescripción racional de fármacos”: una disciplina que lleva ineludiblemente a quien hace farmacomedicación a ser prudente y a mantenerse actualizado, pues el axioma fundamental de la Medicina “Primum, non nocere (primero, no dañar)”, proclamado por Hipócrates, es un eje de vigencia perenne y cuya relevancia se ha acentuado en el presente dados los adelantos técnicos y farmacológicos desarrollados.
Las realidades citadas signan la indelegable responsabilidad que pesa sobre quienes ejercen su profesión prescribiendo e indicando agentes farmacológicos, máxime cuando ya se sabe de la ocurrencia de interacciones “fármaco-fármaco”, “fármaco-alimentos”, “fármaco-productos naturales” y “fármaco-otros agentes”, puesto que la confluencia (por simultaneidad o proximidad) puede magnificar, minimizar o anular el efecto de diversos medicamentos, todo lo cual exige conducir más eficaz y eficientemente lo farmacoterapéutico.
Hasta hace poco, el terapeuta apenas tenía su conocimiento (además de su ética y su moral) para manejar lo concerniente a los medicamentos. Ahora, la Informática aplicada a las Ciencias de la Salud brinda su valioso aporte para facilitar la orientación necesaria, porque actualmente no hay otro medio más práctico para poner rápida y apropiadamente la información requerida por el interesado en el momento cuando debe concebir y adoptar decisiones extremadamente importantes como son las propias del campo de la salud y la vida humana, facilitando el aprovechamiento del arsenal terapéutico disponible, pues ya no basta conocer las indicaciones, contraindicaciones, posología, el riesgo de su uso, sino que hay que manejar convenientemente lo pertinente a las interacciones medicamentosas de cada agente activo.
La interacción farmacológica es la modificación de las propiedades de un medicamento causada por otro agente, administrado antes, durante o después de aquél. Es el efecto clínico o asintomático (laboratorial, etc.) que puede darse como consecuencia de asociar un fármaco a algún agente (químico o físico) que modifique su cinética y/o dinamia, lo cual no ocurre cuando tal fármaco se administra solo, produciéndose interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, respectivamente (1).
El propósito de esta investigación fue analizar si entre los fármacos asociados en el tratamiento de los pacientes con Hipertensión Arterial Sistémica (HTAS) del servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Dr. Ángel Larralde (HUAL) ocurrieron interacciones farmacocinéticas potenciales, las cuales son las que producen alteración de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos, relacionados con el tiempo de su permanencia en el organismo o en uno o más de sus compartimientos, y a todos aquellos procesos que alteren su biodisponibilidad (2-4).
En diferentes estudios se ha demostrado la existencia de interacciones farmacológicas. En 1993, Morales y col estudiaron las prescripciones de medicamentos asociadas con la HTAS no complicada en una comunidad rural. De una población de 1.064, 60% hizo uso de los servicios de cuidado durante el año; de éstos, 11% había sufrido de HTAS no complicada. Los medicamentos prescritos más comúnmente fueron antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y diuréticos. Se detectaron interacciones con otros medicamentos usados durante el tratamiento con antihipertensivos, como los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES); siendo el consumo de éstos muy alto debido a la elevada incidencia de quejas osteomusculares entre la población geriátrica de la zona (5).
En Argentina, Schpilberg y col. crearon un sistema para la detección de interacciones farmacológicas en una historia clínica electrónica cuyo objetivo fue diseñar e implementar un sistema notificador de interacciones farmacológicas (SNIF) inserto en un sistema de prescripción electrónica en la historia clínica ambulatoria de un hospital de Buenos Aires. Reportan que de 3-5% de las interacciones se producen en pacientes con bajo consumo de medicamentos, mientras que 20% se produce en aquéllos que reciben de 10-20 medicamentos. La ocurrencia de las interacciones fue mayor en pacientes añosos que frecuentemente se habían polimedicado (6).
En el 2000, Peña y col. resaltaron la importancia clínica de las interacciones medicamentosas revisando 200 historias clínicas de un hospital para evaluar posibles interacciones medicamentosas. Estas fueron clasificadas según su fase de localización en farmacocinéticas y farmacodinámicas. Se detectaron 40 posibles interacciones farmacológicas (20%) con predominio de las farmacodinámicas (70%). Del total de las interacciones encontradas, el 55% fueron asociaciones incorrectas (7).
Nishio y col. realizaron una investigación sobre la interacción entre amlodipina y simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia e hipertensión arterial sistólica (HTAS). Se estudiaron ocho pacientes con hipercolesterolemia e hipertensión arterial sistólica (HTAS) a los que se les administró por 4 semanas amlodipina oral combinada con simvastatina (5mg/día cada medicamento). Este tratamiento combinado aumenta el pico de concentración de la simvastatina de 9,6 ± 3,7ng/ml a 13,7 ± 4,7ng/ml, sin alterar su efecto de disminución del colesterol. Los pacientes no presentaron clínica ni exámenes de laboratorio de gravedad (8).
En el año 2005, los médicos españoles Martínez, Álvarez y García publicaron un artículo sobre las interacciones farmacológicas potenciales entre antihipertensivos y otros medicamentos de uso crónico; su propósito fue determinar las asociaciones de fármacos antihipertensivos que presentan riesgo de interacciones en pacientes que consumen medicamentos de uso prolongado. La población tuvo una edad de 64,33 ± 12,24 años, rango (32-97), con un porcentaje de mujeres del 57% y un promedio de otros medicamentos diferentes de los antihipertensivos de 3,56 ± 1,45 (9).
El 19,5% de los pacientes presentó alguna interacción moderada o grave, entre las que destacan las ocurridas entre enalapril y ahorradores de potasio, captopril y salicilato, captopril y alopurinol, nifedipina y omeprazol, nifedipina y antidiabéticos orales, verapamilo y calcio, doxazosina y diuréticos, doxazosina y digoxina, IECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) y diuréticos; no obstante, las proporciones no se diferenciaron de manera significativa en ambos sexos, así como tampoco la edad. Este estudio demostró una elevada proporción de pacientes consumidores de medicación antihipertensiva que presentan interacciones farmacológicas moderadas o graves, especialmente en el caso del enalapril, captopril, nifedipina, verapamilo y doxazosina, concluyéndose que determinadas interacciones pueden producir mal control de las cifras tensionales o descompensación de otras patologías (9).
Por otra parte, en Venezuela Galetta y col. realizaron un estudio de serie de casos clínicos para la detección de interacciones medicamentosas en pacientes ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos de un hospital universitario. Evaluaron 35 pacientes que fueron tratados al menos 24 horas. Los datos de los fármacos utilizados en su terapéutica se recolectaron en un formato y mediante un software validado e interactivo de datos registrados, denominado Toxi-MED®, se obtuvo los medicamentos que interactuaron, el tipo de interacción, su efecto clínico más importante, así como la severidad del mismo. Se detectaron 116 interacciones medicamentosas (86% de los estudiados). Las farmacocinéticas alcanzaron al 55,2% y el resto fueron farmacodinámicas, con un promedio de 6,7 ± 1,9 medicamentos por paciente. La edad promedio 39 ± 20 años, con mayor porcentaje entre los 24-64 años (60%). El sexo masculino representó el 51,4%. De las interacciones medicamentosas clínicamente importantes, 20% de las farmacocinéticas se consideraron graves. El sistema nervioso central resultó ser el más afectado con 34,28%. Con estos resultados se aportaron las bases para fijar un criterio nacional en la utilización simultánea de varios medicamentos (10).
Las investigaciones previas constituyeron la base para determinar las interacciones farmacocinéticas potenciales en pacientes con hipertensión arterial sistólica (HTAS) polimedicados, en el Servicio de Medicina Interna del HUAL, distribuyéndolas según la edad, sexo, número de fármacos administrados; identificar la existencia de interacciones entre antihipertensivos y otros fármacos, y determinarlas según el nivel donde ocurrieron (absorción, distribución, biotransformación, y excreción), partiendo de que la HTAS tiene una alta probabilidad de coexistir con otras patologías y que a consecuencia de su tratamiento pueden ocurrir interacciones farmacológicas.
Todo esto en virtud de que se debe conocer qué fármacos, entre los que se prescriben, experimentan interacciones beneficiosas y/o nocivas para evitar fenómenos que modifiquen adversamente el efecto terapéutico deseado (11).
En Venezuela, las publicaciones acerca del tema son realmente escasas, razón que motivó a recaudar información que permita contribuir a crear conciencia prescriptiva en los médicos acerca de la existencia de interacciones farmacocinéticas potenciales en pacientes hipertensos en pro de concretar tratamientos de mayor efectividad y calidad para éstos. Además, este estudio pretendió ser una contribución para futuras investigaciones sobre el tema del uso simultáneo de medicamentos en enfermedades crónicas y sus posibles interacciones.
Sujetos, materiales y métodos
Se realizó un estudio descriptivo, longitudinal y no experimental (12), cuya población estuvo constituida por 57 pacientes hipertensos polimedicados, hospitalizados en el Servicio de Medicina Interna del HUAL, durante el período marzo–agosto 2007. La muestra fue no aleatoria y opinática, estuvo integrada por 51 hipertensos polimedicados (recibían por lo menos dos medicamentos) que presentaron interacciones farmacocinéticas potenciales.
Para la recolección de la información se revisaron diariamente las órdenes médicas de las historias clínicas y, para ello se elaboró una ficha contentiva de las variables bajo estudio: edad, sexo, número de medicamentos administrados, fármacos involucrados, tipo de interacción (beneficiosa o adversa); nivel de ocurrencia (absorción, distribución, biotransformación, excreción). Asimismo, se realizó interrogatorio de los pacientes a los fines de corroborar lo registrado en las historias clínicas.
Por otra parte los datos relativos a la farmacoterapia fueron analizados usando Toxi–MED®, un software aplicado a las ciencias de la salud que permite detectar la información existente en la bibliografía internacional validada sobre interacciones medicamentosas identificadas. Tal software recibe la información aportada por el usuario, quien teclea el nombre genérico de cada fármaco administrado y sus automatismos muestran, en el caso que exista, una reseña de la interacción que pudiese darse entre los agentes asociados, siendo tal detección posteriormente asentada en la ficha de recolección de datos.
El resto de la información se procesó con el programa Statistix 8.0, aplicándose técnicas de análisis descriptivo como frecuencias absolutas y relativas, medidas de tendencia central y de dispersión para las variables cuantitativas. Se hizo comparación de proporciones con un nivel de confianza de 95% (P < 0,05) (13).
Resultados
La población de pacientes estudiados fue de 57 hipertensos polimedicados, de los cuales 51 (89,5% del total) presentaron interacciones farmacocinéticas potenciales. El 64,7% eran hombres (33 sujetos) y 35,3% (18 personas) eran mujeres, existiendo diferencias estadísticamente significativas a favor del predominio del sexo masculino (Z = 2,77; P = 0,0028).
El Cuadro 1 resume las interacciones farmacológicas según tipo de interacción que presentaron todos los pacientes hospitalizados (454 en total) en el Servicio de Medicina Interna del HUAL, durante el período estudiado, con diferencias estadísticamente significativas (Z = 4,98; P = 0,000).
Cuadro 1. Distribución de pacientes con interacciones farmacológicas según el tipo de interacción
TIPO DE INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA – f - %
Farmacodinámicas Potenciales – 265 - 58,4
Farmacocinéticas Potenciales – 189 - 41,6
TOTAL – 454 - 100
En el Cuadro 2 se refleja la distribución de los pacientes hipertensos que integraron la muestra según la edad, siendo el promedio 58,84 años, la desviación estándar 17,32 años, la edad mínima 21 años y la máxima 93 años.
Cuadro 2. Distribución de los pacientes hipertensos con interacciones farmacocinéticas potenciales según la edad.
El Cuadro 3 presenta las interacciones farmacocinéticas potenciales según el nivel donde ocurrieron, destacando que un paciente pudo tener más de una interacción.
Cuadro 3. Distribución de pacientes hipertensos con interacciones farmacocinéticas potenciales* según el nivel donde ocurrieron.
* Un paciente pudo presentar más de una interacción
Del total de las interacciones farmacocinéticas potenciales (189) se encontró que el 92,6% fueron adversas (175 interacciones) y 7,4% benéficas, existiendo diferencias estadísticamente significativas. (Z = 16,46; P = 0,000).
El Cuadro 4 muestra la distribución de las interacciones farmacocinéticas potenciales ocurridas según el número de fármacos administrados. El promedio de medicamentos indicados por paciente fue de 12,37 ± 3,28, con un mínimo de 6 y un máximo de 19 por persona.
Cuadro 4. Distribución de las interacciones farmacocinéticas potenciales ocurridas según el número de fármacos administrados al paciente hipertenso
Por último, el 47,6% (90) de las interacciones farmacocinéticas potenciales (189 en total) ocurrieron entre antihipertensivos y otros fármacos, mientras que el 52,4% (99) se presentaron entre fármacos no antihipertensivos y otros.
Discusión
En cuanto a la distribución por sexo hubo mayor proporción de interacciones farmacocinéticas potenciales en el sexo masculino, con diferencias estadísticamente significativas que se oponen a la distribución equitativa según género reportada previamente en otro estudio (10).
De la totalidad de las interacciones farmacológicas se observó un predominio en la ocurrencia de las farmacodinámicas, lo que coincide con resultados previos (7), pero contrasta con los hallazgos de Galetta y col. (10).
En Argentina, Schpilberg y col. encontraron una mayor ocurrencia de interacciones en pacientes añosos que con frecuencia se encuentran polimedicados (6) coincidiendo con los resultados de esta investigación donde el grupo de edad predominante fue el de 50 a 93 años.
Por otro lado, en esta investigación la mayoría de los pacientes recibió seis medicamentos como mínimo y un máximo de diecinueve, lo cual podría indicar un uso poco racional de la farmacoterapia, si se compara con otro estudio hecho en un hospital de México, donde el número máximo de medicamentos en pacientes con interacciones farmacológicas potenciales fue seis (14). Algunas revisiones señalan que la incidencia de las interacciones fluctúa de un 3% para los pacientes que toman pocos fármacos a más del 20% para los que reciben diez o más principios activos (15).
En lo que se refiere al nivel de ocurrencia de las interacciones farmacocinéticas potenciales y al tipo de interacción (adversa o benéfica), cabe destacar que en esta investigación la biotransformación fue la etapa de la farmacocinética más afectada, lo que podría deberse al fenómeno metabólico que cumplen la mayoría de los fármacos, condicionando que puedan ocurrir alteraciones en las reacciones mediadas por las isoenzimas mitocondriales vitales para la transformación del medicamento.
Por otra parte, el carácter adverso de dichas interacciones permite ver que el axioma fundamental de la medicina: “Primum, non nocere” (lo primero, no hacer daño), no se está satisfaciendo, y probablemente los resultados obtenidos fueron consecuencia de que las asociaciones se dieron entre inhibidores y sustratos de las isoformas enzimáticas del sistema mitocondrial P450, en otras palabras, se relacionaban con la inhibición de la metabolización de fármacos, entrañando la prolongación de la vida media y del área bajo la curva de los sustratos, lo cual está relacionado con la acumulación farmacológica y la ocurrencia de secundarismos tóxicos.
En comparación con la investigación realizada en Argentina por Schpilberg y col. (6), en este estudio se demostró que la ocurrencia de interacciones fue más frecuente en pacientes que reciben mayor cantidad de fármacos, siendo esto indicativo de la validez de la premisa que proclama que lo mejor es buscar la monoterapia y evitar la polifarmacia.
Cabe destacar que las interacciones farmacocinéticas potenciales en este estudio fueron resultado tanto de la asociación de fármacos antihipertensivos y otros, como lo han reportado otros autores (14) entre AINES y betabloqueantes e IECA, como entre no antihipertensivos y otros, haciendo evidente la necesidad de hacer un uso racional de los medicamentos, sobretodo en pacientes como los hipertensos que requieren ser polimedicados por la naturaleza de su patología.
Como conclusión se puede mencionar que la mayoría de las personas de la muestra fueron del sexo masculino, las interacciones farmacocinéticas potenciales ocurridas se dieron en pacientes de 50 a 93 años, que recibían más de 5 fármacos, predominando la biotransformación como nivel de ocurrencia y el carácter adverso en el tipo de interacción. Se considera como limitación de este estudio la no consideración de variables intervinientes tales como alimentos y otras patologías coexistentes que influyan en la farmacodinámica y farmacocinética de los medicamentos.
Para finalizar, se recomienda consultar las fuentes de información adecuadas (libros, revistas científicas, bases de datos electrónicas, entre otros) para hacer más efectivas las acciones de farmacomedicación; de igual forma actualizar los protocolos en la prescripción de medicamentos fundamentándose en la medicina basada en evidencias; hacer uso de la informática para tener acceso a la información de manera rápida y práctica, concebir y adoptar decisiones terapéuticas más seguras; crear un sistema de vigilancia de interacciones medicamentosas a los fines de tener registros confiables, tomar las acciones correctivas requeridas y proseguir con esta línea de investigación, para darle mejor calidad de vida a los pacientes.
Referencias
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4. Flores J. Farmacología humana. 4ta ed. Barcelona, España: Editorial Masson S.A., 2003.
5. Morales M, Segarra L, Pérez M, Llopis A. Consumo de Fármacos e hipertensión arterial en población rural. San Hig Púb 1993; 67(5):351-8.
6. Schpilberg M, Bernardo F, Luna D, Gómez A, Martínez M, Cifarelli G. Creación de un sistema para la detección de interacciones farmacológicas en una historia clínica electrónica. En Luna D-O Editor: 4to Simposio de Informática en Salud 2001; Buenos Aires, Argentina. Sociedad Argentina de Informática e Investigación Operativa (SADIO).
7. Peña F, Menéndez S, Rivero M, Yodú F. Importancia clínica de las interacciones medicamentosas. Rev Cubana hig epidemiol 2000; 38(1):48-52.
8. Nishio S, Watanabe H, Kosuge K, Uchida S, Hayashi H, Ohashi K. Interaction between amlodipine and Sinvastatin in patients with Hypercholesterolemia and Hypertension. Hypertens Res 2005; 28:223-27.
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