Evaluación de respuesta con el uso de Taxanes en cáncer de mama.

Dr. Rubén Elzaurdín Mora ⁽¹⁾. Dra. Noralys Lara Fernández ⁽²⁾.

1. Especialista I grado en Oncología. Jefe de servicio oncología clínica Centro Internacional de Salud “La Pradera”.

2. Especialista I grado en Oncología. Hospital General Docente Miguel Enríquez.

Resumen

El Cáncer de Mama es una de las patologías oncológicas más frecuentes en el sexo femenino afectando un gran porciento de mujeres a partir de la cuarta y quinta década de la vida, por lo cual se han implantado diferentes modalidades de tratamiento oncoespecífico entre ellos el empleo de la quimioterapia con diversos esquemas para mejorar la sobrevida de las pacientes afectadas por esta patología. Realizamos un estudio que incluyó 117 pacientes que recibieron tratamiento con taxanes. De ellas 90 eran portadoras de un cáncer de mama; 88.8% (80 pacientes) tuvieron como diagnóstico Carcinoma Ductal Infiltrante, el estadio clínico más frecuente fue el III b, el mayor porciento de nuestros pacientes recibieron el tratamiento como adyuvancia después de la recaída de la enfermedad, la respuesta obtenida en el 36% del total de pacientes estudiados fue completa y de los que presentaron recaída el 52.1% obtuvo respuesta parcial. Todo esto nos motivo al desarrollo de nuestro estudio.

Palabras clave: carcinoma ductal infiltrante de mama, quimioterapia, taxones

Abstract:

The breast cancer is one of the oncological most frequent pathologies in the feminine sex affecting a great percent of women starting from the fourth and fifth decade of the life, reason why different modalities of treatment oncoespecífico have been implanted among them the employment of the chemotherapy with diverse outlines to improve the survival of the patients affected by this pathology. We carry out a study that 117 patients that received treatment with taxanes of them 90 include they were affected of a cancer of he/she suckles, 88.8% had (80 patients) as diagnostic Ductal Infiltrating Carcinoma, the clinical most frequent stadium was III b, the biggest percent in our patients they received the treatment after the relapse of the illness, the answer obtained in 36% of the total of studied patients was complete and of those that presented relapse 52.1% he/she obtained partial answer. All this motivates us to the development of our study.

Key words: carcinoma infiltrating ductal of suckles, chemotherapy, taxanes

En las últimas décadas la morbimortalidad por cáncer ha ido en aumento y dentro de este aumento se incluye el Cáncer de Mama, se plantea que en EUA el incremento ha sido con una tasa anual de 1.2% desde 1940, entre 1982 y 1986 fue del 4% al año, siendo la primera causa de muerte en mujeres entre los 40-50 años de edad, muchos estudios platean que 1 de cada 7-8 mujeres desarrollan el cáncer de mama.

En Cuba el cáncer de mama en el periodo 1999-2000 fue la localización más frecuente en el sexo femenino observándose mayor incidencia en el grupo de 35-54 años y 55-74 años con una tasa de 41.8 y 121.9 x 100.000 habitantes respectivamente. (3,6) En cuanto a la mortalidad este ocupa el segundo lugar en ambos sexos. (6)

Esta patología tiene un comportamiento variable en los distintos pacientes con una velocidad de crecimiento relativamente lenta comparado con otros tumores, se ha visto que la media de supervivencia de los pacientes que rehúsan todo tipo de tratamiento es de 2.8 años y de 2 años para aquellas con enfermedad metastásica, por lo cual se presta cada vez más atención al desarrollo de nuevas estrategias para la prevención, diagnóstico precoz y tratamiento eficaz del cáncer de mama. (3, 4,7)

A lo largo de los años se han desarrollada diferentes estudios para evaluar la efectividad de los diversos agentes citostáticos, en 1998 el metaanálisis de Oxford confirma el aumento de la sobrevida libre de enfermedad en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con antraciclinas con respecto a los que recibieron ciclofosfamida/ metotrexate/ y 5- fluorouracilo (CMF), otro estudio el NSABP comparó CMF 6 ciclos vs adriamicina/ ciclofosfamida (AC) 4 ciclos, el CALGB comparó 5-Fluorouracilo, Adriamicina, Ciclofosfamida (FAC) en tres versiones de dosis; un estudio de la Universidad de de Harvard comparo 5 ciclos de Ac vs 10 ciclos obteniéndose resultados que hablarían más de un efecto tipo umbral de dosis que de una relación dosis – respuesta.(5) Por esto se continuaron realizando estudios con otras drogas como los taxanes, en 1998 se comunican los resultados del estudio CALGB9344 que comparaba adriamicina/ ciclofosfamida (AC) 4 ciclos vs adriamicina/ ciclofosfamida (AC) 4 ciclos seguido de Paclitaxel 4 ciclos demostrando una pequeña pero significativa ventaja en la sobrevida desde el punto de vista estadístico, siendo clínicamente pequeña.(4,5)

Algunos bibliografías revisadas plantean que no existe diferencia significativa entre el uso de taxanes y la quimioterapia estándar en el cáncer de mama en cuanto a ILE y sobrevida global, por tanto recomiendan el empleo de estos en el marco de ensayos clínicos quedando siempre una duda bajo la cual se puede amparar el oncólogo y ofrecer una posibilidad terapéutica a aquellas pacientes con alto riesgo de recaída y muerte (4), sin embargo estudios más recientes han demostrado la eficacia en el empleo de los taxanes (Paclitaxel ó Taxol, Docetaxel ó Taxotere) tanto en adyuvancia como en el tratamiento de la enfermedad metastásica (4,13, 14)

Por todo lo cual nos dimos a la tarea de realizar un estudio para evaluar el comportamiento de la respuesta en las pacientes que recibieron tratamiento con taxanes en el INOR en el periodo 2000-2005.

Material y método

Se realizó un estudio Descriptivo Retrospectivo de las pacientes que recibieron tratamiento con taxanes desde el año 2000 hasta el año 2005 en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, para lo cual se revisaron las hojas de planificación de tratamiento en el Servicio de Quimioterapia Ambulatoria, obteniéndose los nombres y las historias clínicas de estas.

Revisamos un total de 117 historias clínicas de pacientes que recibieron tratamiento con taxones de ellos 90 pacientes (76.9%) tenían como diagnóstico Cáncer de Mama y 27 pacientes (23%) habían sido tratados por otras patologías. Los resultados obtenidos se procesaron en sistemas estadísticos y se plasmaron en los gráficos y tablas que se hallan en los anexos de este trabajo. 

Resultados y discusión

Para la realización de nuestro trabajo se revisaron un total de 117 historias clínicas de pacientes que habían recibido tratamiento con taxanes en el periodo 2000-2005. Tenían diagnóstico de Carcinoma de Mama 90 pacientes, 23 pacientes carcinoma de Ovario, 2 pacientes Carcinomas de Pulmón, de esófago 1 paciente y otro de Sarcomas de partes Blandas.

El riesgo de desarrollo de Cáncer de Mama en una mujer aumenta con la edad de forma creciente a partir de los 35 - 40 años de edad con una probabilidad de 2.5% al llegar a los 55 años (3) en nuestro estudio hallamos que el mayor porcentaje de las pacientes 48.2% (38 pacientes) se hallaban en el grupo de 50-59 años, lo cual se corresponde con lo presentado en la Gaceta Médica de México en el 2005 que confirma como edad de incidencia el periodo de 45 - 55 años con un pico mayor de incidencia a los 50 años demostrándose que con la edad la posibilidad de padecer la enfermedad aumenta.(8)

El 97.7%(88 pacientes) pertenecían al sexo femenino y solo un 2.2% (2 pacientes) al masculino, esto reafirma que el cáncer de mama es un patología más frecuente en la mujer que en el hombre, donde se considera una forma especial de la enfermedad. (1, 3, 7,8)

Aproximadamente el 80% de todos los Cáncer de Mama son Carcinoma Ductal Infiltrante, un 10% son Carcinoma Lobular, el otro 10% adoptan diferentes patrones histológicos dentro de los cuales el 5% aproximadamente es tipo Medular y el otro 5% incluye lesiones neoplásicas no Adenocarcinoma dentro de las cuales se halla el Carcinoma Epidermoide, el Cistosarcoma Filodes, el Angiosarcoma y otros, observándose comportamiento en cuanto a invasividad, bilateralidad, diseminación a distancia diferentes entre uno y otro.(3,7,9) Los datos obtenidos en nuestro estudio concuerdan con esto pues el 88.8% (80 pacientes) tuvieron como diagnostico un Carcinoma Ductal Infiltrante, reafirmándose que esta es la histología más frecuente

Nuestro estudio analizó pacientes con diagnóstico de cáncer de mama que recibieron tratamiento con taxanes en el periodo 2000-2005 pero cuyas fechas de inscripción fueron en años diversos desde antes de 1990 hasta el año 2005, al evaluar los resultados vemos que el mayor grupo de pacientes se inscribieron en el periodo 2001-20005 con un 72.2% (65 pacientes) seguidos del periodo 1996-2000. La causa de esto no la conocemos pero pudiéramos considerar guarde relación con el proceso de restablecimiento económico que presentó nuestro país después de los duros años de periodo especial sufrido, esto influyó en la salud de la mujer de forma positiva pues se retomaron estudios de pesquisaje y diagnóstico en cáncer de mama como la mamografía a pacientes en edad en riesgo con lo cual se puede disminuir la mortalidad al menos en un 30%.(3,10,12) También pudiera estar relacionado con la centralización del tratamiento con taxanes en nuestro país, con mayor regularidad en cuanto a la disponibilidad en este periodo, además se debe tener en cuenta que en este estudio se incluyeron solo paciente que recibieron tratamiento con taxones lo cual esta protocolizado para pacientes con ganglios positivos, en enfermedad localmente avanzada y después de la recaída de enfermedad.(1,2,10)

El pesquisaje adecuado permite el diagnóstico del cáncer de mama en estadios tempranos lo que se considera como un factor de buen pronóstico, estudios realizados en el Reino Unido, en San Petersburgo, en Rusia han mostrado tasas de supervivencia relativa a los 5 años en pacientes con cáncer de mama en estadio I, II, III, IV de 86%, 58%, 46% y 12% respectivamente, observándose el decrecimiento proporcional con el avance del estadio. Otro estudio incluyó 153 pacientes para tratamiento conservador de la mama presentando mayor incidencia en el estadio IIIa 39% de los pacientes seguido del IIb. (11,24) En nuestro estudio hallamos que el 38.8% (35 pacientes) se clasificaron como estadio IIIb en el momento del diagnóstico, seguidos en orden de frecuencia, por los estadios IIIa y IIb respectivamente (Tabla No 1) estos resultados consideramos no son la expresión de lo que ocurre en el país sino el reflejo de los criterios de inclusión establecidos según las guías de diagnóstico y tratamiento. Pues contrario a lo que ocurre en los países de Sudamérica donde las lesiones se diagnostican en estadios avanzados por la no existencia de programas de pesquisaje, de campañas educacionales lo que lleva a que la mayoría de las pacientes se diagnostican en estadios III y IV de la enfermedad con una incidencia media del 10-12% en el III y 6% en el IV en nuestro país si existen estos para las mujeres en edades en riesgo. (8,12)

En 1998 se comunicaron los resultados del estudio CALGB 9344 que demostró el beneficio del empleo de los taxanes como tratamiento adyuvante en cáncer de mama tanto en estadios tempranos como en lesiones metastásicas, otros estudios como el publicado en la 3ra Conferencia del BCIRG (Breast Cancer International Research Group) en Frankfort, Alemania y uno realizado en el MD Anderson Cancer Center han reafirmando los beneficios en el empleo de estos (3,4, 5,13,14,19)

De los años 90, en nuestro país, pacientes incluidos en este estudio el 20% (18 pacientes) recibieron el tratamiento de forma neoadyuvante por haber presentado enfermedad avanzada al momento del diagnóstico y que no respondieron con el empleo previamente de antraciclinas o en pacientes que desde el momento del diagnóstico presentaron signos de diseminación a distancia de la enfermedad y el 80% (72 pacientes) lo recibieron después de la cirugía o de haber sufrido recaída locorregional ó a distancia de esta (Tabla Nº 2); la mayoría de la literatura plantea que las pacientes llegan al tratamiento con taxanes cuando previamente han recibido tratamiento con antraciclinas por ser estas la primera línea en la terapéutica del cáncer de mama. Así lo confirman trabajos como los presentados en la reunión del Consenso de los Institutos de Salud de EUA, el Grupo Europeo de Cáncer en los que se ha evaluado el empleo de los taxanes del esquema AC. (4, 13,14) 72 de los pacientes recibieron el tratamiento en adyuvancia y de estos el 36.1% (26 pacientes) después de la cirugía y el 63.8% (46 pacientes después de haber presentado evidencia de recaída de la enfermedad. (Tabla Nº 3) Todos habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas ó con esquema CMF coincidiendo con lo hallado en la literatura revisada.(21,22,24) Otros estudios más recientes hablan del uso del Paclitaxel ó Taxotere pero en combinación con otras drogas como la Gencitabina, la Vinorelbina y el Cisplatino ó Carboplatino,(15,16,20) con respecto a los primeros no podemos evaluar por no disponer de ellos, con respecto a las Sales de Platino si observamos que se emplearon en algunas pacientes.

Las recaídas en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama son frecuentes y nosotros lo constatamos en el 51.1% (46 pacientes) de los estudiados, de ellos el 45.6% (21 pacientes) lo presentaron localmente y el 54.3% (25 pacientes) a distancia (Tabla Nº 4), existiendo una relación con lo planteado en la bibliografía revisada acerca de que la recaída ocurre con mayor frecuencia a los 5 años del diagnóstico y que a pesar del tratamiento impuesto el 30-35% de las pacientes recaen, demostrado esto en un estudio sobre recurrencia que incluyó 2669 pacientes (17) y otro realizado en California que incluyó pacientes desde 1970 hasta el 2000 observándose la recurrencia en el 30% de los mismos. (18,19)

De los 21 pacientes que recayeron localmente el mayor porciento 33.3% (7 pacientes) lo hicieron en regiones ganglionares, seguido de las recaídas en la cicatriz quirúrgica (Tabla Nº 5) y en las recaídas a distancia el mayor porciento lo hizo en pulmón 36% (9 pacientes) y de estos 6 pacientes presentaron recaídas mixtas, (Tabla Nº 6) lo cual como se conoce guarda relación con el estatus menopáusico de las pacientes y esto es expresión de que el mayor porciento de nuestras pacientes se diagnosticaron por encima de los 50 años de edad. (1, 3,10)

Diferentes estudios realizados en el mundo han demostrado el nivel de respuesta que se logra con el empleo de los taxanes después de la recaída en pacientes que han recibido tratamiento con antraciclinas previamente como el realizado en wl MD Anderson Cancer Center donde se obtuvieron respuesta completa en el 28% de los pacientes. Otro estudio presentado por Marckey y Colb reportó respuesta de 55% en pacientes con enfermedad metastásica. (19,20,21,24) En el nuestro hallamos que de los 90 pacientes que recibieron tratamiento con taxanes el 36.6% (33 pacientes) obtuvieron una respuesta completa y el 18.8% (17 pacientes) presentaron signos de progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento empleado. Con respecto a los pacientes que recibieron el tratamiento posterior a la recaída el 52.1% (24 pacientes) obtuvieron respuesta parcial y el 28.2% (13 pacientes) presentaron signos y síntomas de progresión de la enfermedad. Existen múltiples estudios que han evaluado respuesta después de la recurrencia con el empleo de Paclitaxel ó Docetaxel combinados con otras drogas como la Gencitabina, la Vinorelbina, las Sales de Platino, planteándose que el mayor porcentaje de los pacientes logró una respuesta parcial ejemplo de esto son los estudios fase II GAT que se utilizó Gencitabina, Paclitaxel, Adriamicina como primera línea de quimioterapia en pacientes con recurrencia local donde se obtuvo respuesta completa en 12 Pacientes de los 46 incluidos en el estudio. (24) Nosotros solo podemos evaluar el uso del Paclitaxel o el Docetaxel solo ó en combinación con el Cisplatino ó el Carboplatino, observamos que el 45.6% (21 pacientes) recibieron tratamiento con Taxol después de la recaída y el 54.3% (25 pacientes) lo recibieron con Taxotere (Tabla No 7) para lo cual consideramos se tuvo en cuenta el tratamiento previo, la disponibilidad del medicamento en el centro, el sitio de la metástasis y la sintomatología presentada por las pacientes. Comprobándose con esto que los resultados obtenidos en nuestro pacientes después del empleo de los Taxanes en el tratamiento de las pacientes con Cáncer de Mama se corresponden con los que se han obtenido en otros estudios realizados en diferente centros ó instituciones en el resto del mundo. 

Conclusiones

1- El mayor grupo de nuestros pacientes se encontraban entre los 50 – 59 años de edad, con predominio del sexo femenino y del diagnóstico histológico de Carcinoma Ductal Infiltrante.

2- El 38.8% (35 pacientes) fueron clasificadas en el estadio clínico III b.

3- El tratamiento con Taxanes se empleo como adyuvancia en el 80% (72 pacientes) de los incluidos en el estudio y de estos el 63.8%(46 pacientes) lo recibieron posterior a la presencia de la recaída de la enfermedad.

4- De todos los pacientes incluidos en nuestro estudio el 36.6% (33 pacientes) presentaron respuesta completa con el empleo de los Taxanes.

5- De los pacientes que recibieron el tratamiento con Taxanes después de la recaída el 52% (24 pacientes) presentaron respuesta parcial.

Anexos

Tabla Nº 1: Distribución según estadio Clínico.

Fuente: Historias Clínicas del INOR

Tabla Nº 2: Intención del Tratamiento con Taxanes recibido por las pacientes.

Intención del Tratamiento - Nº de Pacientes - Porcentaje

Neoadyuvancia – 18 - 20%

Adyuvancia – 72 - 80%

TOTAL – 90 - 100%

Fuente: Historias Clínicas del INOR

Tabla Nº 3: Momento del tratamiento adyuvante con Taxanes en relación a la cirugía ó a la recaída de la enfermedad.

Momento del tratamiento - Nº de Pacientes - Porcentaje

Adyuvancia a la cirugía – 26 - 36.1%

Adyuvancia a la recaída – 46 - 63.8%

TOTAL – 72 - 100%

Fuente: Historias Clínicas del INOR

Tabla Nº 4: Distribución de las Recaídas.

Recaídas - Nº de Pacientes - Porcentaje

Locales – 21 - 45.6%

A distancia – 25 - 54.3%

Total – 46 - 100%

Fuente: Historias Clínicas del INOR

Tabla Nº 5: Distribución de las Recaídas Locales.

Sitio de la recaída - Nº de Pacientes - Porcentaje

Cicatriz Quirúrgica – 6 - 28.5%

Pared Torácica – 5 - 23.8%

Regiones Ganglionares – 7 - 33.3%

Mama contralateral – 3 - 14.2%

Total – 21 - 100%

Fuente: Historias Clínicas del INOR

Tabla Nº 6: Distribución de las Recaídas a Distancia.

Sitio de la recaída: Pulmón, Hueso, Hígado, Cerebro, Mixtas.

Fuente: Historias Clínicas del INOR

Tabla Nº 7: Distribución de las pacientes en cuanto al uso de Taxol ó Taxotere después de la recaída.

Citostáticos – Nº de Pacientes - Porcentaje

Taxol – 21 - 45.6%

Taxotere – 25 - 54.3%

Fuente: Historias Clínicas del INOR

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