Eficacia y seguridad de olmesartán medoxomilo en pacientes con hipertensión arterial esencial leve-moderada.

Juan Diego Mediavilla García.

Fernando Jaén Águila

Celia Fernández-Torres

Juan Jiménez-Alonso.

Centro

Servicio de Medicina Interna (Unidad de hipertensión arterial (HTA) y Lípidos).

Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. España.

Resumen

Introducción

Uno de los grupos farmacológicos que han sido bien aceptados en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) es el bloqueo de los receptores de la angiotensina II. En este estudio hemos pretendido analizar la respuesta clínica y mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial de olmesartán medoxomilo. Determinar su índice T/P y el índice de homogeneidad, así como valorar el grado de consecución de objetivos de control de presión arterial en pacientes con hipertensión arterial (HTA) leve-moderada.

Material y Método

Se incluyeron de forma consecutiva 71 pacientes con hipertensión arterial (HTA) leve-moderada. Se determinó la presión arterial clínica, MAPA, bioquímica y efectos secundarios de forma basal y tras tratamiento con 20-40 miligramos de Olmesartán a las 16 semanas

Resultados

Completaron el estudio 64 pacientes. Dos pacientes se retiraron por crisis hipertensiva y por cefalea. Cinco pacientes por no cumplir las condiciones de la MAPA. Se produjo una reducción significativa p< 0.0001 en la presión arterial clínica y en los periodos de 24 horas, diurno y nocturno. El índice T/P fue para presión arterial sistólica (PAS) 0,55 ± 0,33 y presión arterial diastólica (PAD) 0,58 ± 0,32. El índice de homogeneidad fue para presión arterial sistólica (PAS) 1,06 ± 0,81 y presión arterial diastólica (PAD) 0,93 ± 0,77. Un 37,68% de los pacientes consiguieron el grado de control objetivo indicado para todos los periodos del MAPA.

Conclusiones

Olmesartán se ha mostrado eficaz en reducir la presión arterial clínica (PAC) y del MAPA con un índice T/P y un índice de homogeneidad adecuado, así como una buena consecución de objetivos de control de la presión arterial. Además presenta un perfil de seguridad y tolerabilidad adecuado.

Palabras Clave: Olmesartán medoxomilo. Monitorización ambulatoria de la presión arterial. Índice pico-valle. Índice homogeneidad.

ABSTRACT

Introduction

One of the most successful pharmacological groups in the treatment of arterial hipertensión is the blocker receptors angiotensine II. In this study we have intended to analyze the clinical response through olmesartan medoxomilo ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), determine its T/P index and homogeneity index, and evaluate the degree of blood pressure objective control achievement in those patients with mild-to-moderate essential hypertension.

Material and Method

71 patients with mild-to-moderate essential hypertension were included consecutively. Clinical blood pressure, ABPM, biochemistry and secondary effects were determined in a basaline and after 16 weeks of treatment with 20-40 miligramos of olmesartan medoxomilo.

Results

64 patients completed the study. Two patients abandoned due to hypertensive crisis and headache. Five patients were left out because they dd not fulfil the ABPM conditions. Clinical blood pressure was significantly reduced p < 0.0001, in 24-hour periods, diurnal and nocturnal. T/P index was 0.55 ± 0.33 for SBP and 0.58 ± 0.32 DBP. The homogeneity index was 1.06 ± 0.81 for SBP and 0.93 ± 0.77 for DBP. 37.68% of the patients achieved the degree of objective control indicated fo all the ABPM periods.

Conclusions

Olmesartan medoxomilo has proven to be effective in reduced clinical blood pressure and ABPM with adecquate T/P and homogeneity index. It also presents a good BP objective control achievement besides a suitable security and tolerance profile.

Key words: Olmesartan medoxomilo. Ambulatory blood pressure monitoring. Through to peak index. Homogeneity index.

INTRODUCCIÓN

La angiotensina II juega un importante papel en la homeostasis cardiovascular y, por ser un vasoconstrictor potente, parece ser un importante determinante de la presión arterial. Por tanto se piensa que la angiotensina II es un mediador importante de la hipertensión esencial. Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (ARA II) son fármacos bien aceptados para el tratamiento de la hipertensión arterial. Los ARAII actúan por bloqueo selectivo del receptor tipo 1 de la angiotensina II (1).

Olmesartán medoxomilo es un nuevo ARA II, con características de profármaco, que tras su administración vía oral, es desesterificado rápida y completamente en el intestino para dar lugar a su forma activa, en una reacción no dependiente del citocromo P-450 (2). Olmesartán como metabolito activo es un antagonista potente y selectivo del receptor AT₁, con una semivida de eliminación de 12 a 18 horas (3).

En base a estas características farmacológicas, olmesartán ha demostrado ser un fármaco eficaz en dosis única en el tratamiento de la hipertensión arterial. Su efecto en algunos estudios comparativos a otros ARAII es más eficaz que la dosis de inicio de otros ARA II evaluados en la reducción de la presión arterial diastólica en pacientes con hipertensión arterial (4).

En este estudio hemos pretendido evaluar la eficacia y seguridad del fármaco, mediante presión arterial clínica (PAC) y monitorización ambulatoria de la presión arterial de 24 horas (MAPA). Además de la eficacia en la reducción de la presión arterial, también se ha investigado la eficacia por el cálculo del valle/pico e índice de homogeneidad. Asimismo se evaluó la tasa objetivo de presión arterial a alcanzar según las directrices del JNC VII (5), que en pocas ocasiones se evalúa.

PACIENTES Y MÉTODO

Muestreo. Entre septiembre de 2004 y diciembre de 2005 se seleccionaron de manera prospectiva abierta 71 pacientes con hipertensión arterial (HTA) no tratada previamente o no controlada con monoterapia (siempre y cuando no fuese un fármaco del grupo de estudio) en la unidad de hipertensión arterial (HTA) y lípidos del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada.

Definiciones. La presión arterial clínica se definió como la obtenida en la consulta mediante el uso de un esfigmomanómetro de acuerdo con el protocolo internacionalmente aceptado. Se estableció el diagnóstico de hipertensión arterial (HTA) mal controlada cuando la media de dos determinaciones de presión arterial realizadas con un esfigmomanómetro de mercurio y separadas por 5 minutos fue igual o superior a 140 y/o 90 mmHg.). Además del criterio clínico el paciente debía ser considerado hipertenso según la MAPA (se excluyeron los pacientes con hipertensión arterial (HTA) de bata blanca). Para la presión arterial clínica se consideró respondedor una reducción de la presión arterial diastólica (PAD) > 10 mmHg y como control adecuado una presión arterial < 140/90 mmHg.

Se consideró respondedor a la MAPA de los pacientes que tuvieron una reducción de la presión arterial diastólica (PAD) 24 h ³ 5 mmHg; y como control presión arterial diurna < 135/85 mmHg. Las tasas objetivo de control de presión arterial en los diferentes periodos del MAPA se consideraron según los criterios del JNC 7 (5).

El índice de masa corporal (IMC) se determinó mediante la siguiente fórmula: peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la talla en metros. Se consideró fumador el paciente que consumía tabaco a diario, independientemente del número de cigarrillos.

Criterios de inclusión y de exclusión. Se consideraron como criterios de inclusión: a) edad comprendida entre 18 y 80 años, b) hipertensión arterial (HTA) no tratada o no controlada con monoterapia (siempre que no fuesen fármacos del grupo de estudio c) hipertensión arterial esencial leve o moderada d) no existir ninguna contraindicación para el empleo de ARA II. Se consideró criterio de exclusión mujeres embarazadas, hipertensión arterial (HTA) secundaria de cualquier etiología, antecedentes de insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, antecedentes psiquiátricos, hepatopatía crónica, insuficiencia renal grave y uso de antiinflamatorios de forma regular, corticoides o simpaticomiméticos,.

Protocolo de estudio. A todos los pacientes se les realizó una historia clínica detallada, un examen físico, la medida de la presión arterial clínica y una batería de pruebas complementarias que incluían: hemograma, bioquímica estándar de sangre, sedimento y elemental de orina, electrocardiograma, radiografía de tórax y examen del fondo de ojo. Las visitas se realizaron entre las 9 y 10 horas de la mañana (24 ± 0,5 horas después de la toma de la medicación). A todos ellos se realizó la MAPA.

A los pacientes que cumplían todos los criterios se iniciaba tratamiento con olmesartán 10 a 40 miligramos en dosis única a juicio del investigador. A las 8 semanas se realizaba control clínico de presión arterial. A los pacientes que no estaban controlados se duplicaba la dosis (excepto para aquellos pacientes que habían iniciado tratamiento con 40 miligramos). En esta visita también se recogían los acontecimientos adversos comunicados por los pacientes u observados por el investigador. El estudio se completaba a las 16 semanas de tratamiento repitiendo el protocolo de la visita inicial, incluyendo la MAPA.

Medida de la presión arterial. La medida de la presión arterial se realizó en sedestación con un esfigmomanómetro de mercurio calibrado, tras 5 minutos de reposo o trascurrida media hora desde el último consumo de tabaco. Se tomó como presión arterial sistólica (PAS) el primer ruido de Korotkoff y como presión arterial diastólica (PAD) el quinto ruido (6). En cada paciente se midió la presión arterial en 2 ocasiones separadas por un intervalo de 5 minutos, siendo la cifra de presión arterial consignada la resultante de la media aritmética de ambas determinaciones. Las medidas de presión arterial fueron realizadas sólo por los médicos pertenecientes a la Unidad de hipertensión arterial (HTA) y lípidos.

MAPA. Los pacientes fueron sometidos a una MAPA de 24 horas en una jornada de actividad habitual. Se utilizó el sistema oscilométrico modelo SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Inc,,EE.UU), validado frente a determinaciones de presión arterial intraarteriales (7), cuyo monitor se programó para realizar lecturas cada 20 minutos entre las 7:00 y las 22:00 horas (periodo diurno) y cada 30 minutos entre las 22:00 y las 7:00 horas del día siguiente (periodo nocturno). El manguito se colocó en el brazo no dominante y se utilizó el manguito de obesos cuando el caso lo requirió. Se excluyeron del análisis las determinaciones que el sistema detecta como medidas erróneas y que elimina automáticamente; esto es: presión arterial sistólica (PAS) > 260 ó < 70 mmHg, presión arterial diastólica (PAD) > 150 ó < 40 mmHg y frecuencias cardiacas > 200 ó < 20 latidos por minuto. Se consideraron técnicamente válidos los registros: 1) con al menos un 75% de lecturas teóricas realizadas (es decir, al menos 46 sobre 62 lecturas posibles), 2) los que incluían al menos una lectura por hora y 3) los que completaron las 24 horas del registro.

Siguiendo las recomendaciones de la Food and Drug Administration de Estados Unidos (8) se evaluó el cociente valle/pico, definido como la relación entre el efecto de un agente antihipertensivo al final del intervalo entre las dosis (valle) y en el momento de efecto máximo (pico). Se calcularon los valores de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD) valle como la media de las lecturas de presión arterial obtenidas de 22 a 24 horas después de la dosis, mientras que los valores pico se calcularon como la media de la hora que mostraba la reducción media máxima de la presión arterial entre 2 y 8 horas después de la dosis más la hora precedente o siguiente, según la que mostrara una mayor reducción de la presión arterial (9-10).

También se calculó el índice de homogeneidad, que es una medida de la homogeneidad del efecto antihipertensivo a lo largo de las 24 horas. Este índice se calculó dividiendo la media de los cambios de presión arterial de 24 horas después del tratamiento por la correspondiente desviación estándar. Se ha demostrado que esta medición refleja si el tratamiento reduce la presión arterial de manera uniforme durante un periodo de 24 horas (11).

Por último se determinó el patrón circadiano de presión arterial de forma basal y tras tratamiento con olmesartán. El paciente era considerado dipper (depresor) cuando se producía una caída de presión arterial nocturna con respecto al periodo diurno > 10% y non dipper (no depresor) cuando la caída era inferior al 10% (12).

Todos los pacientes dieron su consentimiento verbal (recogido en la historia clínica) para la realización de la MAPA.

Análisis estadístico. El análisis de los datos realizado incluyó: a) Estadística descriptiva básica, b) t de Student para la comparación de muestras dependientes, c) Chí cuadrado y test exacto de Fisher para muestras cualitativas. Se consideró valor estadístico significativo para una p < 0,05.

RESULTADOS

Se incluyeron en el estudio un total de 71 pacientes, de los que finalmente completaron el mismo 64 pacientes, uno retirado por crisis hipertensiva al tercer día de iniciar el tratamiento, otro por efectos secundarios cefalea y 5 pacientes por falta de completar los requisitos de la MAPA.

La edad media fue 48,31 ± 9,69 años y 44,9% eran hombres. El 26,5% de los pacientes presentaba obesidad.

La presión arterial clínica (PAC) basal fue 144,71 ± 11,23 / 94,45 ± 7,88 mmHg con reducción significativa a las 8 semanas 127,60 ± 13,18 / 85,32 mmHg (p< 0.0001) como al final del estudio 127,07 ± 13,02/ 84,50 ± 8,84 mmHg (p< 0.0001).

La dosis media de inicio de olmesartán fue 22,14 miligramos (7,1% 10 miligramos, 78,6% 20 miligramos y 14,3% 40 miligramos). En un 25% hubo que duplicar la dosis a las 8 semanas de tratamiento dado que la presión arterial clínica (PAC) era > 140/90 mmHg. La dosis media final de los pacientes fue de 26,76 ± 10,1 miligramos.

No hubo diferencias bioquímicas significativas en los parámetros de laboratorio a la semana 16 con respecto a los valores basales, excepto para ligera elevación de la creatinina 0,79 ± 016 miligramos/dl que pasó a 0,86 ± 0,16 miligramos/dl, (p=0.003) sin relevancia clínica.

En la tabla 1 se presentan los resultados obtenidos mediante la MAPA para la presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD) y frecuencia cardiaca (FC) de 24 horas, diurna y nocturna. Se muestra una reducción significativa (p< 0.0001) de la presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD) de todos los periodos del registro a las 16 semanas de tratamiento con respecto al basal.

No se encontraron diferencias significativas en la frecuencia cardiaca en ninguno de los periodos evaluados del registro. En la tabla 2 se muestra también una reducción significativa (p< 0.0001) en el porcentaje de lecturas de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD) de 24 horas (porcentaje de lecturas > 130/80 mmHg), diurnas (porcentaje de lecturas > 135/85 mmHg) y nocturnas (porcentaje de lecturas > 120/75 mmHg).

Tabla 1. Media y desviación estándar de los valores de presión arterial sistólica, diastólica y frecuencia cardiaca de 24 horas, diurna y nocturna, en la monitorización ambulatoria de la presión arterial basal y tras 16 semanas de tratamiento con olmesartán

PAD: presión arterial diastólica.

PAS: presión arterial sistólica.

El cálculo de las medias de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD) horarias al cabo de 16 semanas de tratamiento mostraron un efecto antihipertensivo mantenido durante las 24 horas, incluyendo las horas más alejadas de la toma de medicación. El cociente valle/pico para presión arterial sistólica (PAS) fue de 0,55 ± 0,33 y presión arterial diastólica (PAD) 0,58 ± 0,32. El índice de homogeneidad fue para presión arterial sistólica (PAS) 1,06 ± 0,81 y presión arterial diastólica (PAD) 0,93 ± 0,77.

Tabla 2.- Porcentaje de lecturas sistólicas y diastólicas mayores a 140/90 mmHg en periodo de 24 horas y diurno. Porcentaje de lecturas sistólicas y diastólicas mayores a 120/80 mmHg en periodo nocturno. Efecto del tratamiento con olmesartán.

 24 horas Diurno Nocturno

PAD: presión arterial diastólica.

PAS: presión arterial sistólica.

Todas significativas con p < 0.0001

Respecto al patrón circadiano de presión arterial, antes del tratamiento el 50% de los pacientes presentaron un patrón dipper y después del tratamiento este porcentaje se redujo al 43,8%.

La tasas de consecución de objetivos según el JNC 7, como forma de evaluar la eficacia del fármaco fue superior para las medidas de presión arterial sistólica (PAS) de todos los periodos, 72,46%, 72,46% y 60,86% respectivamente para 24 horas, diurno y nocturno. El objetivo de presión arterial sistólica (PAS) de los tres periodos fue del 57,97%. Para presión arterial diastólica (PAD) fue del 55%, 52,7% y 55,07% respectivamente para 24 horas, diurno y nocturno. El objetivo de presión arterial diastólica (PAD) de los tres periodos fue del 43,4%. Para un objetivo conjunto de presión arterial de 24 horas menor a 130/80 mmHg fue el 52,7% para el periodo diurno (< 135/85 mmHg) 49,27% y para periodo nocturno (< 120/75 mmHg) 52,17%. Un 37,68% de los pacientes cumplían los objetivos de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD) de todos los periodos del registro.

DISCUSION

Este estudio muestra la eficacia de olmesartán en reducir la presión arterial clínica (PAC) a las 8 semanas de tratamiento, así como clínica y de MAPA a las 16 semanas de tratamiento. No mostró ninguna influencia en la frecuencia cardiaca.

La reducción de la presión arterial durante la MAPA fue significativa para todas los periodos del registro, con una reducción para la presión arterial sistólica (PAS) de -11,09 mmHg, -11,96 mmHg y -10,12 mmHg respectivamente para 24 horas, diurno y nocturno, cifras algo inferiores a las obtenidas en otros estudios. En un estudio doble ciego controlado con placebo en 650 pacientes (13) la dosis de 20 miligramos de olmesartán una vez al día redujo la presión arterial sistólica (PAS) de 24 horas en -16,5 mmHg, -17,9 mmHg y -15,2 mmHg para diurna y nocturna respectivamente a las 8 semanas de tratamiento. En un estudio comparativo con valsartán (14) las reducciones fueron de -14,6 mmHg, -14,7 mmHg y -13,7 mmHg respectivamente para 24 horas, diurnas y nocturnas. En otro estudio comparativo de diferentes bloqueantes de los receptores de angiotensina II (15), olmesartán presentó para presión arterial sistólica (PAS) en los distintos periodos de la MAPA una reducción de -12,5 mmHg. -14,7 mmHg y -10,1 mmHg respectivamente para 24 horas, diurno y nocturno, también algo superior a la reducción observada en este estudio, probablemente porque en ellos la presión arterial basal era superior a la de nuestros pacientes, no fueron evaluados en el mismo periodo y las condiciones del registro no fueron las mismas.

Del mismo modo los cambios en la presión arterial diastólica (PAD) fueron - 8,21 mmHg, - 8,75 mmHg y -7,62 mmHg, algo inferiores a los estudios mencionados.

Las cargas de presión arterial, definidas como el porcentaje de lecturas de presión arterial anómalas registradas mediante MAPA (presión arterial sistólica (PAS) > 140 mmHg, presión arterial diastólica (PAD) > 90 mmHg) se redujo de forma significativa, con lo que la carga impuesta al corazón por presión arterial anormalmente alta se redujo. Esta observación es importante pues se ha sugerido que las cargas de presión arterial predicen las anomalías cardiacas y vasculares mejor que los calores causales de presión arterial o de presión arterial media del MAPA (16,17).

El índice valle/pico fue superior al 50% exigido por la Food and Drug Administración de Estados Unidos (18), lo que indica que es un fármaco con una cobertura adecuada durante las 24 horas y por tanto de dosis única. Así se confirma en los diferentes estudios realizados con MAPA, donde le índice varía entre el 48% y el 70% (14, 19,20) dependiendo del momento de evaluación del estudio. Una de las limitaciones de este índice es la distribución amplia y errática de los índices valle/pico individuales, por lo que se podría seleccionar a los grupos de pacientes que responden al tratamiento, sin embargo esto supondría la anulación entre el 30-35% de los pacientes que participan del estudio, con las implicaciones que esto conlleva. Otra de las limitaciones importantes del índice/valle es que dicho índice se calcula utilizando una mínima parte de las cifras de presión arterial disponibles durante las 24 horas; con el fin de superar esta limitación se utiliza el índice de homogeneidad con mayor valor clínico (21). En nuestro caso también el índice de homogeneidad del fármaco fue alto, 1,06 ±0,81 para presión arterial sistólica (PAS) y 0,93 ± 0,77 para presión arterial diastólica (PAD), y similares a las encontradas en un estudio más amplio de 312 pacientes, donde el índice de homogeneidad para presión arterial sistólica (PAS) fue 0.97 y para presión arterial diastólica (PAD) 0.91 (19); confirmando el efecto mantenido del fármaco. A pesar de este efecto mantenido, el descenso nocturno fue menor que durante el periodo diurno y este efecto llevo a presentar un mayor porcentaje de pacientes non dipper después del tratamiento.

Las tasas de respuestas objetivo, es una medida importante de la eficacia clínica de dicho fármaco. Siguiendo las directrices de presión arterial del JNC 7, los objetivos a alcanzar en MAPA, son presión arterial de 24 horas < 130/80 mmHg, diurna < 135/85 mmHg y nocturna < 120/75 mmHg. En nuestro estudio se obtuvo una tasa de objetivo alta, principalmente para presión arterial sistólica (PAS) en cualquiera de los periodos con respecto a la presión arterial diastólica (PAD). En conjunto hasta un 37,68% de los pacientes consiguieron la tasa objetivo de todos los periodos del MAPA. Esta tasa de respuesta es claramente superior a la encontrada por Smith et al (15), probablemente debido al menor nivel de presión arterial basal de nuestros pacientes.

Respecto a los acontecimientos adversos, solo se presentó cefalea en un paciente (1,44%) en consonancia con el buen perfil de tolerabilidad conocida de los ARA II y no se observaron diferencias en parámetros bioquímicos.

En conclusión, olmesartán como fármaco antagonista de los receptores de angiotensina II, presenta un perfil de eficacia antihipertensiva en presión arterial clínica (PAC) y en MAPA, como se refleja en el grado de reducción de la presión arterial, en la homogeneidad de presión arterial en las 24 horas y en la tasa de consecución de objetivos terapéuticos. Todo ello junto con un buen nivel de seguridad.

Bibliografía