Actualización bibliográfica sobre cáncer de ovario.

Dr. Rubén Elzaurdín Mora. Especialista I grado en Oncología. Centro Internacional de Salud. La Pradera

Dra. Noralys Lara Fernández. Especialista I grado en Oncología. HGD. Miguel Enríquez

RESUMEN

El manejo del cáncer de ovario es un desafío para oncólogos clínicos, cirujanos y radioterapeutas, porque en la mayoría de los casos las pacientes se diagnostican en periodos avanzados de la enfermedad lo que implica un grave pronóstico a corto plazo a pesar de los avances de la ciencia actual. Es el tumor maligno más frecuente de las mujeres jóvenes, y en la actualidad se considera potencialmente curable, aunque hasta hace pocos años se consideraba letal aun cuando estuviera confinado al ovario. Su incidencia varia, según reportes de diferentes países o procedencias, con altas tasas entre las mujeres de América del Norte y Europa, y bajas en Japón. Es más frecuente en países desarrollados que en desarrollo. En 1999 se notificaron al Registro Nacional de Cáncer de Cuba 343 casos nuevos de cáncer de ovario, con una tasa cruda de 6.2 x 100,000 mujeres. En el año 2002 se diagnosticaron 338 mujeres con esta afección, para una tasa cruda de 6.1x100, 000 mujeres. En Cuba la mortalidad en el año 2001 afectó a 206 mujeres para una tasa estandarizada de 2.76 x 100,000 habitantes. Aún se desconocen las causas que originan esta entidad, pero actualmente se trabaja en la identificación de los factores de riesgo que participan en su desarrollo.

PALABRAS CLAVE: carcinoma, celómico, quimioterapia, citorreducción.

DESARROLLO

La neoplasia maligna del ovario plantea al médico un reto cada vez mayor. Es el tumor ginecológico que causa más muertes entre las enfermedades localizadas en la pelvis femenina. Es el tumor maligno más frecuente de las mujeres jóvenes, y en la actualidad se considera potencialmente curable, aunque hasta hace pocos años se consideraba letal aun cuando estuviera confinado al ovario. Su incidencia varia, según reportes de diferentes países o procedencias, con altas tasas entre las mujeres de América del Norte y Europa, y bajas en Japón. Es más frecuente en países desarrollados que en desarrollo (1-3)

En Cuba, en los últimos años, el cáncer de ovario (CO) ha ocupado el 8vo lugar entre las causas por localizaciones de cáncer en el sexo femenino (4). En 1999 se notificaron al Registro Nacional de Cáncer de Cuba 343 casos nuevos de cáncer de ovario, con una tasa cruda de 6.2 x 100,000 mujeres. En el año 2002 se diagnosticaron 338 mujeres con esta afección, para una tasa cruda de 6.1x100, 000 mujeres (4). En Cuba la mortalidad en el año 2001 afectó a 206 mujeres para una tasa estandarizada de 2.76 x 100,000 habitantes (4)

El cáncer de ovario ocupa el 2do lugar entre los cánceres ginecológicos que afectan a las mujeres norteamericanas. En ese país se diagnostican cada año unos 26,500 casos nuevos y a consecuencia de esta enfermedad, mueren anualmente unas 14,500 mujeres. Constituye el 5% de todos los tumores malignos del sexo femenino. Las muertes se producen a un ritmo de 1 cada 45 minutos y 1 de cada 56 mujeres padecen la enfermedad (5)

La mayor incidencia ocurre entre las mujeres blancas de los Estados Unidos y de Hawaii, y es inferior entre las mujeres afro-norteamericanas, hispanas y asiático-americanas, para convertirse en relativamente bajas entre las americanas nativas. Estas diferencias geográficas presumiblemente son el reflejo de la distribución de los factores de riesgo que influyen en la evolución de la enfermedad (3, 4,6).

El cáncer de ovario se presenta a cualquier edad y en ocasiones es un tumor funcionante desde el punto de vista hormonal. En la niñez el tumor maligno más frecuente es el tumor de células germinales que es causa de una pubertad precoz. En general los tumores epiteliales son más frecuentes en las mujeres posmenopáusicas, y entre los 50-75 años. Su incidencia aumenta con la edad con un pico de 54 x 100,000 habitantes en las mujeres entre 75 y 79 años de edad (1,7).

Se plantea que la incidencia varia con la raza aunque no es fácil separarlo de los factores ambientales, culturales, geográficos y socioeconómicos. Por ejemplo, la tasa incidencia entre las mujeres blancas de EEUU es de 14.2 x 100,000 habitantes, mientras que entre las afronorteamericanas es de 9.2 (1).

Hasta la fecha la etiología del cáncer de ovario se desconoce, aunque se plantea que a nivel celular, es el resultado de la acumulación de múltiples defectos genéticos menores, aunque aún estos, o los mecanismos que lo provocan, no se han determinado (9). Los estudios epidemiológicos han identificado un número de factores que pueden incrementar o disminuir el riesgo de cáncer de ovario. Alrededor del 15% de estos tumores pueden estar relacionados con defectos o mutaciones del gen BRCA1 y el BRCA2. (9).

Varios estudios han evaluado la existencia de un gran número de factores potenciales de riesgo para el desarrollo del cáncer de ovario. El énfasis en la identificación de los factores de riesgo modificables, crearía posibilidades para la prevención primaria e identificar mujeres de alto riesgo de padecer la enfermedad, que podrían ser candidatas para su inclusión en estudios y seguimiento que permitirían una detección temprana. Entre los factores más estudiados han logrado llamar la atención de forma muy particular los relacionados con la esfera reproductiva. La multiparidad, la lactancia materna y el uso de los anticonceptivos orales, disminuyen el riesgo de las mujeres a padecer cáncer de ovario (7-10).

Con relación a la dieta se ha planteado que las ricas en grasas y lactosa pueden tener cierta relación con la aparición de este tumor. El papel del café no está determinado (1,7).

Los estudios de los factores ambientales, como es el uso de talco, radiaciones ionizantes o enfermedades virales, no han definido riesgos específicos relacionados al cáncer de ovario (7). Los factores hormonales y reproductivos están mejor relacionados con el cáncer de ovario. La baja paridad y antecedentes de infertilidad aumentan el riesgo de cáncer de ovario, al igual que el uso prolongado de medicamentos que inducen la ovulación. Por el contrario, el empleo de anticonceptivos orales por tiempo prolongado parece ser una protección contra el cáncer de ovario, para algunos autores hasta del 50% de disminución del riesgo (1,7).

Los estudios epidemiológicos han enunciado tres teorías respecto a la etiología de esta enfermedad: 1) La división celular ininterrumpida y la continua regeneración del epitelio ovárico con cada ovulación, proporcionan la oportunidad para una mutación y transformación maligna. 2) La estimulación de los ovarios por hormonas gonadotrópicas, que de forma mantenida pueden inducir a la malignización. 3) La exposición del ovario a diferentes agentes carcinógenos (8,9).

En la actualidad se conocen mejor los factores hereditarios relacionados con el cáncer de ovario. Aparentemente hay un alto índice de concurrencia de cáncer de ovario y cáncer de mama (CM) y el Síndrome de Lynch II (cáncer colorrectal no relacionado con enfermedades polipoideas del tracto digestivo). Este síndrome parece tener una relación autosómica dominante.

Los estudios encaminados a determinar el origen del cáncer de ovario, relacionan esta enfermedad con mecanismos genéticos. Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 incrementan la susceptibilidad para el cáncer de ovario y el cáncer de mama. Se observan aproximadamente en el 15% de las pacientes menores de 70 años con cáncer de ovario (7,10). Protooncogenes como el AKT-2, HER-2/NEW y el KI-RAS son activados durante el desarrollo de la enfermedad, evidenciándose disbalance y ampliación del ADN. Un número de regiones de los cromosomas está ausente en los pacientes con cáncer de ovario, lo que indica que los genes supresores del tumor, entre ellos el P-53, pueden contribuir al origen de la enfermedad (10-12).

CUADRO CLÍNICO.

Enfermedad en estadios iniciales: En sus estadios iniciales generalmente la enfermedad es asintomática. Puede ser que un tumor alcance 10-12 cm. sin producir ningún síntoma. Estos pueden ser leves, inespecíficos y de comienzo insidioso, como es el caso de síntomas debidos a la compresión de órganos pelvianos como el recto y la vejiga. Pueden ser un hallazgo al examen pelviano y confirmarse por un Ultrasonido (US) del abdomen, una Tomografía axial computarizada (TAC) o una Resonancia magnética nuclear (RMN). El aumento del marcador CA125 puede ser el único signo de un cáncer de ovario, pero sólo el 50% de los casos expresan este marcador (7).

Enfermedad en estadios avanzados: Los síntomas de los tumores malignos del ovario están relacionados con los estadios avanzados de la enfermedad. Kenty McKay(13) en una revisión de 349 pacientes observó que el dolor y la distensión abdominal estuvieron presentes en el 57% y 51% de los pacientes como síntomas de consulta pero no en casos de enfermedad localizada. Otros autores, como Pearse y Behrman (7, 14,15), encontraron que el 25% de las pacientes presentaron como síntoma inicial una alteración funcional o metrorragia postmenopáusica. Esto puede ser debido a afectaciones por infiltración uterina, a lesión maligna primaria endometrial concurrente o bien a un tumor del mesénquima con estroma funcional activo.

A medida que el tumor crece, puede invadir ó comprimir los órganos pélvicos adyacentes causando molestias abdominales con irritabilidad vesical e intestinal: náuseas, vómitos, sensación vaga de incomodidad, son frecuentes por crecimiento insidioso del tumor y afectaciones de estructuras adyacentes. En ocasiones la presencia de adenopatías en la fosa supraclavicular izquierda puede ser el primer signo clínico de un proceso maligno del ovario. Con mayor frecuencia las mujeres asisten a consulta con sintomatología que nos hacen sospechar una etapa avanzada de la enfermedad, sobre todo por la presencia de una masa abdominal palpable, ascitis ó signos de afectación de otros órganos (2,7). Puede presentarse con un derrame pleural derecho, y al examen pelviano encontrar masas complejas, palpables también en los fondos de saco vaginales o en el tabique recto-vaginal. Es de señalar que en ocasiones el tamaño del ovario puede ser normal (7), y sólo se detectan las masas tumorales peritoneales o pelvianas y las metástasis a distancia (2, 7,12).

El diagnóstico positivo de un cáncer de ovario sólo puede hacerse mediante el estudio histopatológico, y se considera que un estadiamiento correcto incluye una laparotomía exploradora. En este contexto se incluye un detallado interrogatorio y examen físico, así como los procederes invasivos o no para establecer el estadio y el pronóstico.

Al contrario de lo que se cree, el cáncer de ovario es un grupo heterogéneo de neoplasias biológicamente diversas, que sólo tienen en común su lugar de origen: el ovario. Debido a esto es mejor tener en cuenta los subtipos más importantes, así como el origen embriológico del órgano (1-3, 7, 18,19).

Quien estudia la anatomía patológica del ovario, se ve confundido por la gran variedad de las estructuras histológicas y su comportamiento. Desde este punto de vista, los tumores malignos del ovario pueden agruparse teniendo en cuenta el tejido que le dio origen. En el Anexo I se presenta la clasificación histológica de la OMS de los tumores del ovario de 1993, vigente internacionalmente (12). Existe un grupo de tumores que tienen orígenes extraováricos denominados secundarios ó metastásicos. El ovario es sitio de metástasis de otros tumores primarios, como es el caso de tumores del tracto digestivo y de la mama (1-3, 7, 12,18-20).

La mayor parte de las neoplasias primarias del ovario se origina en el epitelio superficial (celómico), y constituye el 90% de todos los tumores malignos del ovario (3,7). Estos tumores malignos tienen su contraparte benigna y también pueden haber tumores en el “límite de la malignidad”, a los que también algunos consideran tumores de bajo grado de malignidad (1, 7,10). Los tipos más frecuentes de estos tumores son los mucinosos, serosos y endometrioides. Aunque se denominen epiteliales por su diferenciación, estos tumores se originan del mesotelio celómico que existe en el aparato genital normal de la mujer, y son vestigios muy expresivos de la capacidad de estos tejidos para evolucionar hacia el epitelio seroso (tubárico), endometrioide (endometrio) y mucinoso (cérvix uterino).(12).

El pronóstico de las pacientes con cáncer de ovario depende de varios factores. El más importante es el estadio, la mayoría de las publicaciones refieren que más del 50% de los casos se diagnostican en etapas III y IV, (1,3,7,10,18,19). La presencia de tumor residual posterior a la cirugía es de vital importancia; en los casos de los estadios III, se puede alcanzar 30-50% de supervivencia en ausencia de enfermedad residual mientras que sólo el 10% cuando persiste enfermedad después de la cirugía (7,17, 21).

El grado de diferenciación histológica es más importante que la variedad del tumor (1,3). Los marcadores moleculares no se consideran que tengan utilidad pronóstica en la actualidad, aunque se trabaja mucho en este sentido (7-9). Este es el caso del erb-B2, del P53, ras, entre otros oncogenes y genes supresores (2,7). También hay muchos trabajos que tratan de identificar predictores de quimiosensibilidad, pero a pesar de 20 años de trabajo, no hay aportes significativos cuando se emplean en la práctica médica (1,2,7,9).

El tratamiento quirúrgico es la piedra angular de la terapéutica del cáncer de ovario. El procedimiento habitual es la histerectomía total abdominal con doble anexectomía y omentectomía (1,18,19,21,22). En ocasiones es necesario recurrir a técnicas adicionales como resección colónica y de asas intestinales delgadas para lograr una citorreducción óptima (restos tumorales < 2 cm) (6). El objetivo fundamental de esta cirugía, consiste en eliminar la mayor cantidad de tejido tumoral sin poner en peligro la seguridad de la paciente (21); aunque también es importante para el correcto estadiamiento; los resultados de la misma determinan el pronóstico de la paciente. A pesar de los objetivos de la citorreducción, estudios recientes han demostrado que este proceder como único tratamiento no es suficiente para lograr la curación de las pacientes (6,21-22).

Se ha comprobado que las pacientes sin cáncer residual palpable o de gran tamaño sobreviven más tiempo que las que presentan enfermedad extensa (16-18,21). Delclor y Quinlan fueron los primeros en demostrar que cuando las pacientes se clasifican teniendo en cuenta la presencia del volumen de la enfermedad residual después de haber llevado a cabo la cirugía, la supervivencia a 4 años es superior (21).

En aquellas pacientes que al terminar el tratamiento programado no presentan evidencias clínicas e imagenológicas de tumor, se puede practicar una segunda revisión operatoria, conocida entre los anglosajones como second look. Este procedimiento se realiza inmediatamente después de concluir la quimioterapia ó radioterapia (2,16-18,23). Berek, Griffiths y Leventhal utilizaron la laparoscopía como método de evaluación durante el tratamiento y también como procedimiento de segunda revisión a continuación del tratamiento farmacológico.(23)

El papel de las radiaciones ionizantes en el manejo de las pacientes con cáncer epitelial del ovario es controversial (2, 7, 16, 18, 22, 24,25). La irradiación abdomino-pélvica ha demostrado tener un potencial curativo en pacientes muy bien seleccionadas, pero su uso es infrecuente. Varios estudios han demostrado que la irradiación pélvica como único tratamiento (2,25), es un arma insuficiente para las pacientes, y no tiene impacto en el intervalo libre de eventos o en la supervivencia (24). Se plantea que aproximadamente el 40 – 50% de las enfermas con lesión residual mínima se curan, sobre todo aquellas clasificadas en estadio II, con tumor residual confinado a la pelvis (21). Las mujeres que se presentan con grandes lesiones las probabilidades de curación son mínimas (22). La pelvis puede recibir altas dosis de radioterapia, lo que permite un incremento de la probabilidad del control local de la enfermedad (24). Se ha incorporado a la técnica de irradiación abdomino-pélvica, la administración de radiocoloides intraperitoneales para el tratamiento del cáncer del ovario (26). La instilación intraperitoneal ofrece la posibilidad de aportar una dosis significativa de radiaciones a toda la superficie peritoneal, que es un sitio de alto riesgo de recurrencia de la enfermedad (26).

Isótopos como el Fósforo 32 y Oro 198 han sido utilizados por más de 4 décadas, siendo el primero el radioisótopo intraperitoneal más comúnmente utilizado. Soper y Cols. reportaron un estudio de 49 pacientes en estadíos I y II tratados con Fósforo 32 postoperatorio. El rango de supervivencia a 5 años fue de 84% y 86% respectivamente (26).

Desdichadamente la mayoría de las pacientes con cáncer de ovario se diagnostican en estadios avanzados de la enfermedad (1,3,7). Las estadísticas del Registro Nacional de Cáncer resaltan que de los casos reportados, en el período comprendido entre 1992 y 2000, el 41.7% fueron diagnosticados en estadios III y IV(4). Con frecuencia presentan distensión abdominal con ascitis y grandes masas tumorales en el abdomen y la pelvis. La exploración abdominal y la resección completa de todo tumor visible no siempre son posibles. Las pacientes no pueden ser curadas por cirugía como única modalidad de tratamiento (21).

Los últimos avances en quimioterapia han modificado considerablemente el pronóstico de muchas pacientes que desarrollan los tipos más agresivos de tumores ováricos (1,3,6,7,16,18,21,27-29). Los resultados de esta modalidad de tratamiento no pueden predecirse totalmente, pero las posibilidades de remisión pueden mejorarse mediante una sensata selección de las pacientes, una cuidadosa valoración del tipo de crecimiento tumoral y el uso del fármaco o de los fármacos con mayores probabilidades de eficacia. No siempre puede ser utilizada la quimioterapia. La aptitud para este tipo de tratamiento depende, entre otros factores, de la naturaleza de la neoplasia, del estado clínico de la paciente y del grado de diseminación de la enfermedad (2,3,6,7,18,21).

La quimioterapia sistémica después de un tratamiento quirúrgico apropiado, se ha estandarizado para el manejo terapéutico del cáncer epitelial del ovario (5,18). Estudios realizados con asignación aleatoria señalan que la poliquimioterapia basada en el uso de las sales de platino es el esquema con mejores resultados. En las últimas décadas la quimioterapia del cáncer de ovario ha transitado por varias etapas ò fases. Se puede hablar de una primera etapa pre platino, al principio de los años 70, cuando se empleaban agentes alquilantes, como el melphalan y la ciclofosfamida y se obtenían respuestas entre 20 – 30%. (1,36,37). La adriamicina utilizada al inicio como monoquimioterapia, lograba entre 15 – 20% de respuesta objetiva en pequeñas series de pacientes(6,36), se añadió a la ciclofosfamida con el objetivo de elevar los porcientos de remisiones obtenidas con monoquimioterapia. Con la combinación de adriamicina y ciclofosfamida se alcanzaron respuestas entre 30 – 40%, y este esquema fue empleado como tratamiento estándar hasta que el cisplatino ocupó este lugar. (38-42). La combinación de cisplatino y ciclofosfamida ha sido extensamente estudiada con rangos de respuesta clínica de un 60%. Administrar 6 ciclos de quimioterapia es considerado estándar (18,19,26). El proyecto Ovarian Cancer meta-Analisis recogió datos de 6 estudios aleatorizados y encontró pequeñas pero significativas diferencias en la supervivencia de las pacientes, a favor de las que recibieron tratamiento con la combinación de cisplatino, ciclofosfamida y doxorrubicina (30).

Otra de las etapas de tratamiento por la que ha cursado el cáncer de ovario incluye al carboplatino en estos esquemas. En los años 90 se sustituyó el cisplatino por este nuevo derivado, encontrándose igual eficacia y menor toxicidad (46,47). Más reciente en un estudio realizado por el International Collaborative Ovarian Neoplasian Study (ICON-2) se encontró que con el tratamiento con carboplatino como monoquimioterapia se alcanzaban iguales resultados que cuando se empleaba la combinación ciclofosfamida, adriamicina y cisplatino. (48)

El paclitaxel (30) es un nuevo medicamento promisorio para el tratamiento del cáncer de ovario. Tiene como único mecanismo de acción el promover y estabilizar los microtúbulis durante la mitosis (49-51). McGuire encontró que 30% de las pacientes con cáncer de ovario en estadio avanzado que habían recibido quimioterapia previa alcanzaron respuestas objetivas cuando se empleo Paclitaxel por un período de 3 – 15 meses. Los efectos secundarios tales como mielosupresión, neuropatías periféricas, alopecia, mucositis, artralgias y mialgias fueron detectados en pacientes tratadas con este medicamento (28). Las reacciones anafilactoides que produce, se pueden disminuir cuando se administra previo a su administración decadrón, benadrilina, y un bloqueador H₂, del tipo de la cimetidina (49). A pesar de esta combinación previa un 1% de las pacientes presenta esta reacción severa. (49)

Actualmente se ha revisado el papel de la quimioterapia intraperitoneal (26,29). Esta vía de administración se basa en que una mayor dosis del producto puede ponerse en contacto con el tumor aumentando así el grado de respuesta y la supervivencia de las pacientes (30). Las adherencias post-quirúrgicas ó la ubicación del tumor pueden limitar la distribución homogénea del medicamento, el cual penetra fácilmente en el bloque tumoral, pero no en los nódulos linfáticos, lo cual limita el control de la enfermedad que se extienda más allá de la cavidad abdominal (1,7).

Hay que señalar que no todas las neoplasias son igualmente sensibles a los fármacos. Los elementos que determinan la sensibilidad de un tumor son: las formas de distribución del medicamento en el tumor, el transporte de éste hasta el interior de las células, la existencia de una vía bioquímica al fármaco en la célula tumoral y los índices relativos de activación e inactivación intracelular del producto (1,4). Se ha demostrado que la quimioterapia aumenta el tiempo de supervivencia de la mayoría de las pacientes. Históricamente, en el tratamiento del cáncer de ovario se han empleado medicamentos tales como melphalan, clorambucíl, thiotepa, methotrexate, vincristina, vinblastina, bleomicín, ciclofosfamida, adriamicina y platino (1,2,4,7). Estudios más recientes resaltan a la familia de los taxanos como los fármacos más efectivos en el tratamiento del cáncer de ovario. Ellos han demostrado actividad significativa en neoplasias epiteliales de ovario en estadio avanzado y/o refractarios a la quimioterapia convencional (2,7,18,19,27,29).

La identificación de tres nuevos agentes con actividad en la enfermedad resistente al régimen paclitaxel/platino tiene interesantes promesas con la adición de uno de ellos a los esquemas de primera línea, y entre ellos se encuentran la gemcitabina, el topotecan y la doxorrubicina liposomal (31- 34).

Se han diseñado tres estrategias para su acople: 1- La adición de un agente a la combinación paclitaxel/carboplatino para formar un triplete. 2- El uso de agentes simples de forma secuencial y 3- La adición de uno de estos compuestos al platino (31,34). Estudios fase III aleatorizados han demostrado que la puesta en práctica de estas combinaciones ha permitido alcanzar rangos de respuestas entre un 44 – 71% (31 - 34).

Otra modalidad de tratamiento del cáncer de ovario es la terapia hormonal (4,7,35). Antiandrógenos, antiestrógenos, hormonas análogas de las gonadotropinas han sido usadas en estudios muy rigurosos, demostrándose un rango de respuesta de 5 – 15%. La mayoría de las células malignas del ovario tienen receptores para estrógenos y andrógenos, y se ha demostrado claramente la correlación entre la expresión del receptor y la respuesta a la terapéutica (7). Para las pacientes con recurrencias después de la quimioterapia óptima, la terapia hormonal es una posibilidad terapéutica con un rango de respuesta de un 10%.(35)

Esperamos que estos resultados contribuyan en nuestro medio al manejo multidisciplinario de las pacientes con cáncer de ovario.

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