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Revision farmacoclinica de las estatinas
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Autor: Dr. Miguel Angel Ortiz Arjona
Publicado: 27/04/2009
 


Las estatinas son un grupo de fármacos usados para disminuir el colesterol en sus distintas formas, en pacientes que lo tienen elevado (hipercolesterolemia) y que presentan, por tanto, un mayor riesgo de sufrir episodios de patología cardiovascular.

Teniendo en cuenta que la patología cardiovascular es la principal causa de muerte en el mundo desarrollado, el conocimiento de este grupo farmacológico es fundamental para introducirse en la principal área de prevención de morbimortalidad, junto con la dedicada al cáncer.


Revision farmacoclinica de las estatinas.1

Revisión farmacoclínica de las estatinas

 

Autor: Miguel Angel Ortiz Arjona

 

Médico de atención primaria.

Experto universitario en farmacovigilancia.

 

Concepto

 

Las estatinas son un grupo de fármacos usados para disminuir el colesterol en sus distintas formas, en pacientes que lo tienen elevado (hipercolesterolemia) y que presentan, por tanto, un mayor riesgo de sufrir episodios de patología cardiovascular.

 

Teniendo en cuenta que la patología cardiovascular es la principal causa de muerte en el mundo desarrollado, el conocimiento de este grupo farmacológico es fundamental para introducirse en la principal área de prevención de morbimortalidad, junto con la dedicada al cáncer.

 

Historia

 

El hallazgo de las estatinas es una de las manifestaciones que mejor define la moderna farmacología. Inicialmente se definió exactamente la diana terapéutica donde se deseaba actuar: la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima involucrada en la síntesis del colesterol. Conocida la misma se inició la búsqueda de sustancias que cumplieran los requisitos exigidos para el bloqueo del receptor hasta que se lograron encontrar las primeras moléculas que se fueron perfeccionando hasta conseguir las actuales estatinas.

 

La mevastatina fue la primera estatina aislada de hongos, pero su eficacia para inhibir la HMGCoA reductasa estaba limitada por su toxicidad y fue pronto retirada del mercado.

 

Posteriormente, en 1979, Hoffman y col. aislaron la lovastatina. Se obtuvieron de los hongos Penicillium citrinus y Aspergillus terreus respectivamente. La pravastatina es un metabolito fúngico, aislado de cultivos de Nocardia autotrophica, mientras que la fluvastatina fue la primera estatina totalmente sintética. A partir de este momento se sintetizaron la simvastatina, a partir de un producto de la fermentación del Aspergillus terreus y todas las demás, manteniéndose la investigación en esta línea en el momento actual.

 

Componentes

 

Hasta el momento actual, las estatinas reconocidas por la FDA y la EUDRA son:

 

. Atorvastatina.

. Cerivastatina, retirada del mercado en el 2001 por el laboratorio fabricante (Bayer) debido a su asociación con efectos adversos serios.

. Fluvastatina.

. Lovastatina.

. Pitavastatina.

. Pravastatina.

. Simvastatina.

. Rosuvastatina.

 

Farmacocinética

 

Vías de administración.

 

Hasta ahora todas las estatinas desarrolladas se utilizan por vía oral.

 

Absorción.

 

Se absorben por vía oral, en un margen variable desde el 30% de la lovastatina hasta el 35% de la pravastatina. Como norma general las estatinas disminuyen su absorción ante la presencia de alimentos en el estómago. No obstante, las modificaciones en las concentraciones máximas o en las respectivas curvas de asimilación, no tienen repercusión sobre los resultados finales en la modificación de los niveles de colesterol, por lo que en general se aconseja tomarlas a cualquier hora del día y en la mayoría de los casos con o sin alimentos. Igualmente, no parece haber acúmulo debido a dosis múltiples, por lo que es consenso general la toma en dosis única.

 

Las recomendaciones que se hacen de no tomar zumo de pomelo mientras se está en tratamiento con las estatinas es debido a interferencia en el metabolismo, no a alteraciones de la absorción. 1

 

En general, la biodisponibilidad de las estatinas es escasa, oscilando entre un 5% de la lovastatina y un 17% de la pravastatina. 2

 

Distribución.

 

La unión a proteínas plasmáticas es variable, pero en líneas generales muy elevada. Salvo el 50% de la pravastatina todas están por encima del 95%. La distribución tisular es amplia, atravesando barrera hematoencefálica y placentaria, pasando incluso a leche en mujeres lactantes. 2

 

La especificidad hepática de estos fármacos está determinada por su grado de lipofilicidad y por la presencia de unas proteínas transportadoras de aniones orgánicos que permiten que las estatinas más hidrofílicas, como pravastatina y rosuvastatina, entren en el hepatocito. 3 Por otra parte, algunas estatinas pueden inhibir la glucoproteína-p (multidrug resistanse protein), una proteína transportadora de muchos fármacos en la célula, por lo que podrían predisponer a interacciones farmacológicas. 4

 

Metabolismo y metabolitos.

 

El metabolismo es hepático, sufriendo efecto primer paso. En la mayoría, existen diferencias en la metabolización respecto al sexo y la edad, pero no las suficientes como para modificar las dosis en ausencia de otras patologías. Parece claro que son sustratos del CYP450: la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina se metabolizan exclusivamente por el CYP3A4, y la fluvastatina lo hace de manera exclusiva por el 2C9. En el caso de la rosuvastatina, sólo un 10% utiliza el CYP2C9 y 2C19. La pitavastatina tiene una baja afinidad por el CYP2C9, por lo que no representa una importante vía de metabolización. La pravastatina no se metaboliza por la vía del citocromo, sino que lo hace a través de unas enzimas presentes en el citoplasma del hepatocito. 4

 

Los metabolitos pueden ser derivados hidroxilados, omega o beta-oxidados, metilados o glucuronizados. La actividad farmacológica de los mismos es muy variable. Así, desde la lovastatina o simvastatina que son realmente unas lactonas inactivas farmacológicamente y que realizan su actividad farmacológica a través de sus metabolitos, hasta la fluvastatina, que tiene metabolitos prácticamente inactivos, el rango es amplio.2

 

Excreción.

 

En su mayor parte la excreción es por heces, debido a su poca absorción. Según la estatinas tiene desde un 2% a un 20% de excreción renal.

 

A modo de resumen podemos apreciar en la siguiente tabla las diferencias y similitudes entre las estatinas:

 

revision_farmacoclinica_estatinas/farmacologia_hipocolesterolemiantes_hipolipemiantes

 

 


Revision farmacoclinica de las estatinas.2

Farmacodinámica

 

Mecanismo de acción.

 

Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. La reacción concreta sería:

 

revision_farmacoclinica_estatinas/hidroxi-metil-glutaril-co-A-reductasa

 

En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado Mevalonato y CoA. La inhibición de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.

 

El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito. 5

 

Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas también producen la inhibición del antígeno 1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1: lymphocyte function-associated antigen-1). 6 La LFA-1 es una glucoproteína de la familia de las integrinas expresada por la superficie de los leucocitos. Cuando la LFA-1 es activada por determinados receptores, se une a la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y estimula la extravasación de los leucocitos y la activación de los linfocitos T.

Esto significa que la LFA-1 es un agente proinflamatorio y que su inhibición es beneficiosa en procesos como la artritis reumatoidea y el rechazo de homoinjertos. Se demostró que las estatinas y, en especial, la lovastatina, se unen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente designado sitio de lovastatina. Este es el mecanismo molecular mediante el cual la lovastatina, la simvastatina y, en menor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1. 7 Se trataría de uno de los mecanismos antiinflamatorios y, por ende, antiaterogénicos que poseen las estatinas.

 

Efectos

 

Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con estatinas. Además, algunas estatinas aumentan moderadamente el C-HDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre Colesterol total y Colesterol HDL, así como el cociente entre Colesterol LDL y Colesterol HDL se reducen. 1

 

Aparte de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre la pared arterial, conocidos como efectos pleiotrópicos y que explicarían el beneficio adicional no atribuible a la reducción del cLDL observado en muchos estudios de intervención. 8 Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas interfieren en la formación de isoprenoides a partir del mevalonato. 9

Los isoprenoides son moléculas, como el farnesilpirofosfato (FPP) y el geranilgeranilpirofosfato (GGPP), derivadas del metabolismo del mevalonato, que sirven como etiquetas lipídicas para la modificación postraduccional de una gran variedad de proteínas, incluyendo la subunidad gamma de las proteínas G y las proteínas pequeñas unidoras de GTP. Como consecuencia de esto, la prenilación de las proteínas G (Rho, Rac, Rac1, Rab y Ras) se reduce. La prenilación de estas moléculas es necesaria para su anclaje a la membrana celular y, así, poder ejercer su mecanismo de acción relacionado con la migración, la diferenciación y la proliferación celular. En líneas generales, estimulan vías proinflamatorias e inhiben mecanismos útiles para la homeostasis del endotelio. A través de estos potenciales efectos sobre las proteínas celulares, las estatinas pueden tener una serie de propiedades antiateroscleróticas y antitrombóticas, como la inhibición del crecimiento de la célula muscular lisa, la adhesión celular, la activación plaquetaria y la secreción de proteína C reactiva, entre otras. 4

 

El ácido mevalónico, puede actuar, además, en forma directa inhibiendo la síntesis de óxido nítrico (NO), en un proceso dependiente de la inhibición de la genilgeranil transferasa. El óxido nítrico es una molécula esencial para la adecuada función y vasodilatación del endotelio. A esto hay que añadir los efectos resultantes de la inhibición de la LFA-1, lo cual termina incidiendo de forma importante sobre la función endotelial de los vasos sanguíneos.

 

Estatinas y función endotelial

 

Las estatinas mantienen y mejoran la función endotelial al aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico, que es sintetizado por la enzima óxido nítrico sintetasa (eNOS). El óxido nítrico es el principal regulador de la homeostasis de las arterias y de la vasodilatación endotelio dependiente. Las funciones del óxido nítrico son, entre otras, la inhibición de mecanismos proinflamatorios y actúar como antioxidante sobre las lipoproteínas. 10 Las estatinas preservan y aumentan la biodisponibilidad del óxido nítrico de varias formas:

 

·         La inhibición de la proteína Rho aumenta la expresión de la enzima sintetasa de óxido nítrico.

·         Aumentando la semivida del RNAm de la enzima sintetasa de óxido nítrico.

·        Reduciendo el exceso de caveolina, molécula que actúa como inhibidor de la enzima sintetasa de óxido nítrico.

·         Inhibiendo la producción de superóxido.

 

Al proteger al óxido nítrico las estatinas disminuyen la agregación plaquetaria y la reducción del tromboxano A2 por parte de las plaquetas y así limitan la formación de la placa inestable. 11

 

Las estatinas aumentan, además, la expresión del activador tisular del plasminógeno e inhiben la expresión de endotelina-1, un potente vasoconstrictor con acción mitogénica. 12,13

 

Propiedades antioxidantes de las estatinas

 

La propia acción hipolipemiante reduce de por sí el estrés oxidativo. No obstante, las estatinas tienen mecanismos antioxidantes propios que inhiben la producción del radical anión superóxido: El superóxido es sintetizado por la NADPH oxidasa, enzima que se puede activar por la acción del receptor de membrana de la angiotensina II, tipo I (R-AT1). Las estatinas bloquean el R-AT1 y además inhiben la fosforilación de la NADPH oxidasa, inactivándola. 14,15

 

Inhibición de la proliferación del músculo liso

 

La proliferación del músculo liso, es un fenómeno central en la patogénesis de las lesiones vasculares, inclusive la reestenosis postangioplastia, la aterosclerosis postrasplante y la oclusión de los injertos venosos coronarios. Las estatinas bloquean la RhoA, uno de los mediadores de la proliferación del músculo liso. 16

 

Acción antiinflamatoria

 

La aterosclerosis tiene un fuerte componente inflamatorio caracterizado por la presencia de monocitos, macrófagos y linfocitos T en la placa. Este proceso es inducido por citoquinas proinflamatorias, radicales libres y déficit de óxido nítrico. 17 Las estatinas, además de aumentar la biodisponibilidad de óxido nítrico inhiben a varias de las citoquinas proinflamatorias. 18

Un marcador de inflamación y también factor pronóstico de riesgo de enfermedad coronaria es la proteína C reactiva (PCR). 19 Se considera que la PCR es también proinflamatoria, ya que al unirse al LDL-C de la placa ateromatosa, activa el complemento e induce la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), reduce la expresión de la eNOS y aumenta la expresión de las moléculas de adhesión. 20, 21 Por lo tanto, es válido suponer que el descenso de los valores plasmáticos de PCR podría ser beneficioso.

 

Los grandes estudios con estatinas, como el AFCAPS/ TexCAPS, mostraron reducción de PCR en sangre. Por su acción antiinflamatoria, las estatinas aumentan la estabilidad de la placa ateromatosa, y gran parte de la disminución de las complicaciones coronarias es atribuible a este mecanismo. Los estudios preclínicos demostraron que las estatinas reducen la acumulación de macrófagos en la placa ateromatosa e inhiben la producción de metaloproteinasas por los macrófagos activados. Las metaloproteinasas tienen la capacidad de degradar proteínas de sostén y por lo tanto son en parte responsables del accidente de placa con formación de trombo. 22

 

En resumen, podríamos decir que hay, además de la disminución directa del colesterol, cuatro mecanismos por los cuales las estatinas podrían prevenir las enfermedades cardiovasculares:

 

1. Mejorando la función endotelial

2. Modulando la respuesta inflamatoria

3. Estabilizando la placa de ateroma

4. Previniendo la formación del trombo

 

En el gráfico adjunto, se puede apreciar la compleja interacción de moléculas y funcionalismos que llevan a conseguir los efectos de las estatinas.

 


Revision farmacoclinica de las estatinas.3

Gráfico: efectos de las estatinas

 

Leyenda

 

GGPP: geranilgeranilpirofosfato

FPP: Farnesilpirofosfato

HDL: Colesterol ligado a las lipoproteinas de aslta densidad

LDL: Colesterol ligado a las proteinas de baja densidad

HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa

PCR: Proteína C reactiva

LFA- 1: Lymphocyte function-associated antigen-1

 

revision_farmacoclinica_estatinas/efectos_estatinas_tejidos

 

Ensayos clínicos con estatinas

 

Desde la publicación de estudios como el Framingham Heart, el Seven Countries o el MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), quedó patente el papel de la hipercolesterolemia como factor de riesgo principal en los episodios de morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular. 23,24,25 Con estudios como el Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention o el Helsinki Heart se demostró que la reducción de colesterol prevenía la aparición de estos eventos cardiovasculares. 26,27 Esto llevó a la creación del NCEP (National Cholesterol Education Program) en 1987 y a sus recomendaciones sobre el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se iniciaron estudios angiográficos para corroborar anatómicamente los hallazgos de estos estudios y comenzaron los estudios con estatinas siguiendo las recomendaciones del NCEP. Desde ese momento han sido numerosos los estudios realizados, destacando los siguientes:

 

Estudios en prevención primaria:

 

. Estudio WOSCOPS (West Of Scotland Coronary Prevention Study), en 6695 pacientes varones y realizado con la pravastatina y con reciente publicación de los resultados a largo plazo. 28

. Estudio AFCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study), con 6605 pacientes y realizado con lovastatina. 29

. Estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), con 2838 pacientes tratados con atorvastatina. 30

. Estudio CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study), realizado sobre 917 pacientes, comparando la simvastatina con la atorvastatina a altas dosis. 31

. Estudio PRINCE (The PRavastatin INflamation/CRP Evaluation), con 1702 pacientes y valoración de los efectos antiinflamatorios de la pravastatina. Incluye un subestudio sobre prevención secundaria. 32

. Estudio JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), estudio en curso que pretende estudiar en 15000 pacientes la efectividad de la rosuvastatina frente a placebo. 33

. Estudio STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin). Estudio randomizado abierto que compara la eficacia de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y simvastatina a dosis variables en pacientes con hipercolesterolemia primaria. 34

. Estudio ADVOCATE (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation). 35

. Estudio ORBITAL (Open label primary care study: Rosuvastatin Based compliance Initiatives linked to achievement of LDL goals). Estudio randomizado, abierto, de 24 semanas de duración que valora la eficacia de rosuvastatina sola o en combinación en pacientes con hipercolesterolemia primaria, según objetivos de colesterol LDL europeos. 36

. Estudio FDF (the French-Dutch Fluvastatin study). Estudio randomizado, doble ciego y grupo control, con 431 pacientes con hipercolesterolemia primaria y valoración de los efectos de la fluvastatina sobre los niveles de LDL y HDL. 37

 

Estudios en prevención secundaria:

 

. Estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), con 4.444 pacientes con cardiopatía coronaria e hipercolesterolemia. 38,39

. Estudio CARE (Cholesterol and Recurrents Events Study), con 4159 pacientes y utilización de pravastatina. 40

. Estudio LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), con 9014 pacientes e igualmente con pravastatina. 41

. Estudio de protección cardíaca o HPS (Heart Protection Study), con un total de 20.536 pacientes y estudio de la simvastatina a dosis de 40 mgr/día en 5963 de ellos, en los que redujo el riesgo de enfermedad coronaria y de acontecimientos cardiovasculares totales tanto en los diabéticos con antecedentes de enfermedad coronaria como en los que no tenían el antecedente. 42

. Estudio MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study), con 3086 pacientes y altas dosis de atorvastatina. 43

. Estudio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm), con 10305 pacientes y estudio de la atorvastatina. 44

. Estudio PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection therapy-Thrombolysis in myocardial Infarction), con 4162 pacientes y comparación de atorvastatina a altas dosis con pravastatina. 45

. Estudio TNT, (Treating to New Targets), con 10001 pacientes y comparación entre altas y bajas dosis de atorvastatina. 46

. Estudio 3T (Treat-To-Target Study), con 1087 pacientes con enfermedad cardiovascular y dislipemia, tratados con atorvastatina o simvastatina. 47

. Estudio ALLHAT-LLT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) con 10355 pacientes hipertensos y dislipémicos, usando pravastatina (40 mg al día). 48

. Estudio COMETS (COmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome). Estudio randomizado, doble ciego de 12 semanas de duración que compara el efecto de la rosuvastatina frente a atorvastatina y placebo sobre los niveles de colesterol LDL en pacientes con síndrome metabólico y riesgo cardiovascular a 10 años inferior al 10%. 49

. Estudio ECLIPSE (An Evaluation to Compare Lipid lowering effects of rosuvastatin and atorvastatin In force titrated subjects: a Prospective Study of Efficacy and tolerability). Estudio randomizado de 24 semanas de duración que compara la eficacia de rosuvastatina y atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%. 50

. Estudio EXPLORER (EXamination of Potential Lipid-modifying effects Of Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone). Ensayo randomizado abierto de 6 semanas de duración que compara la eficacia de rosuvastatina en combinación con ezetimiba frente a rosuvastatina sola en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%. 51

. Estudio MERCURY I (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY I). Estudio randomizado abierto de 16 semanas de duración que compara la eficacia y la seguridad de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria, siguiendo los parámetros europeos. 52

. Estudio MERCURY II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY II). Estudio randomizado abierto de 16 semanas de duración que compara la eficacia y la seguridad de rosuvastatina frente a atorvastatina y simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria, siguiendo los parámetros de la NCEP ATP III. 53

. Estudio PULSAR (Prospective study to evaluate the Utility of Low doses of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin). Estudio randomizado abierto que compara la seguridad y eficacia de rosuvastatina y atorvastatina a bajas dosis en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%. 54

. Estudio POLARIS (Prospective Optimisation of Lipids by Atorvastatin or Rosuvastatin Investigated in high-risk Subjects with hypercholesterolaemia). Estudio randomizado doble ciego de 26 semanas de duración que compara la eficacia y seguridad de la rosuvastatina y la atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10 años superior al 20%. 55



Revision farmacoclinica de las estatinas.4


. Estudio CORONA (COntrolled ROsuvastatin multiNAtional trial in heart failure). Estudio randomizado, doble ciego, que evalúa el efecto de la rosuvastatina en 5011 pacientes con fallo cardíaco de origen isquémico.

. Estudio AURORA (A study evaluating the Use of Rosuvastatin in patients requiring Ongoing Renal dialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events). Estudio randomizado, doble ciego a largo plazo con 2775 pacientes comparando la rosuvastatina frente a placebo. 56

. (DIrect Statin COmparison of LDL-C Values: an Evaluation of Estudio DISCOVERY Rosuvastatin therapY). Estudio randomizado, abierto, de 12 semanas de duración, diseñado para evaluar la eficacia de la rosuvastatina frente a otras estatinas en pacientes con hpercolesterolemia primaria según los objetivos europeos de niveles de colesterol LDL. 57

. Estudio LUNAR (Limiting UNdertreatment of lipids in ACS with Rosuvastatin). Estudio randomizado, abierto, de 12 semanas de duración que compara rosuvastatina con atorvastatina en pacientes con síndromes coronarios agudos.

. Estudio URANUS (the Use of Rosuvastatin versus Atorvastatin iN type 2 diabetes mellitUS). Estudio randomizado, doble ciego, que compara en pacientes diabéticos tipo II la respuesta del colesterol LDL ante el tratamiento con rosuvastatina o atorvastatina. 58

. Estudio ANDROMEDA (A raNdomized, Double-blind study to compare Rosuvastatin [10 & 20 mg and atOrvastatin [10 & 20 Mg in patiEnts with type II DiAbetes). 59

. Estudio CORALL (COmpare Rosuvastatin [10–40 mg with Atorvastatin [20–80 mg on apo B/apo A-1 ratio in patients with type 2 diabetes meLLitus and dyslipidaemia).

 


Estudios angiográficos

 

. Estudio Post-CABG (Post- Coronary Artery Bypass Grafting Trial), con 1351 pacientes y uso de lovastatina. 60

. Estudio AVERT (Atorvastatin versus Revascularizacion Treatment), con 341 pacientes y utilizando la atorvastatina. 61

. Estudio REGRESS (The REgression GRowth Evaluation Statin Study), con 600 pacientes y utilizando pravastatina. 62

. Estudio ACAPS (the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study), con 919 pacientes y estudio de la lovastatina. 63

. Estudio CCAIT (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial). 331 pacientes con lovastatina, 64 que dio lugar a un interesante subestudio en mujeres. 65

. Estudio PLAC I (Pravastatin, Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries I), con 408 pacientes. 66

. Estudio PLAC II (Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid arteries II), con 151 pacientes y valoración de la pravastatina. 67

. Estudio KAPS (Kupio Atherosclerosis Prevention Study), con 447 pacientes tratados con pravastatina. 68

. Estudio MARS, (the Monitored Atherosclerosis Regression Study), con 188 pacientes y valoración de la lovastatina. 69

. Estudio ASAPS (the Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression Study), con 325 pacientes. 70

. Estudio BCAPS (ß-Blocker Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study), con 793 pacientes y fluvastatina, aunque estudia principalmente la efectividad del metoprolol para disminuir la placa de ateroma de la carótida. 71

. Estudio CAIUS, (the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study), con 305 pacientes e investigando la pravastatina. 72

. Estudio FAST (Fukuoka AtherosclerosiS Trial), con 246 pacientes comparando pravastatina y probucol. 73

. Estudio ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol), con 141 pacientes en los que se compara atorvastatina y pravastatina. 74

. Estudio ARBITER 2, estudio indirecto en el que se valora la efectividad del tratamiento con niacina asociada a estatinas. 75

. Estudio REVERSAL (the REVERSing atherosclerosis with Aggressive Lipid lowering study), comparando pravastatina y atorvastatina en 654 pacientes. 76

. Estudio IDEAL (the Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid lowering trial), comparando atorvastatina y simvastatina en 8888 pacientes mayores de 80 años. 77

. Estudio SEARCH (the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine tests), comparando dosis bajas y altas de simvastatina.

. Estudio ASTEROID (A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden), Estudio abierto de 24 meses de duración diseñado para evaluar los efectos de rosuvastatina sobre el grosor de la placa de ateroma coronaria en 349 pacientes. 78,79

. Estudio METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin). Estudio randomizado, doble ciego, de 24 meses de duración que evalúa el efecto de la rosuvastatina sobre la placa de ateroma carotídea en pacientes asíntomáticos con hipercolesterolemia de bajo riesgo. 80

. Estudio ORION (Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid artery atheroma: a magnetic resonance Imaging ObservatioN). Estudio randomizado, doble ciego, de 24 meses de duración evaluando el efecto de la rosuvastatina a diferentes dosis sobre la placa carotídea de ateroma en pacientes hipercolesterolémicos asintomáticos. 81

. Estudio LIPS (Lescol Intervention Prevention Study). Estudio randomizado, doble ciego con grupo de control, realizado sobre 1658 pacientes con angina de pecho, y valorando la efectividad de la fluvastatina para disminuir el riesgo de eventos cardíacos mayores. 82

. Estudio de las 3 provincias. Interesantísimo estudio retrospectivo realizado en 3 provincias de Canadá con 18.637 pacientes con infarto de miocardio previo, en los que se comparó la efectividad de 5 estatinas (atorvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina y fluvastatina) en la prevención secundaria. 83

. Otros estudios angiográficos con estatinas en monoterapia, como el MAAS, CIS o LCAS.

 


Otros innumerables ensayos clínicos han sido realizados para intentar demostrar la utilidad de las estatinas en otras patologías, como la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, o el shock séptico. 84,85,86,87

 

Muy recientemente, en el congreso anual del American College of Chest Physicians (CHEST 2008, Octubre del 2008, Philadelphia), Danai Khemasuwan y su equipo del Albert Einstein Medical Center, presentaron los resultados de un estudio según el cual el tratamiento con estatinas está asociado a una reducción de tromboembolismo venoso, trastorno que incluye la trombosis de vena profunda y el embolismo pulmonar, en pacientes con tumores sólidos en órganos tales como la mama, el pulmón y el colon.

Los resultados revelaron que los pacientes que tomaban estatinas tuvieron menos probabilidades de desarrollar tromboembolismo venoso en comparación con el resto (8% frente a 21%). Este efecto fue independiente de otros factores, como tabaquismo, metástasis, quimioterapia utilizada, inmovilidad y uso de ácido acetilsalicílico. 88

 


Interacciones.

 

Interacciones farmacodinámicas

 

Tanto los fibratos como la niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía asociado a las estatinas. Esto es especialmente importante en el caso del gemfibrozilo, el cual además de la interacción a nivel de receptor, interfiere con el metabolismo hepático a nivel del CYP3A4. 2

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Las interacciones más importantes de las estatinas se producen a nivel del metabolismo hepático, ya que dependen varias de ellas de distintas isoenzimas del CYP450. Así, mientras que lovastatina, simvastatina y atorvastatina dependen del CYP3A4 y rosuvastatina depende del CYP2C9, respecto a fluvastatina y pravastatina no se ha definido la enzima implicada, aunque se conocen algunas de sus interaciones farmacocinéticas. Así, en relación con el metabolismo hepático nos podemos encontrar las siguientes interacciones de interés:

 


Fármacos que interaccionan con la CYP3A4.

 

Inhibidores.

 

Potentes

 

·         Antibióticos macrólidos:

 

o    Eritromicina.

o    Telitromicina.

o    Claritromicina

 

·         Inhibidores de la proteasa:

 

o    Saquinavir

o    Indinavir

o    Ritonavir

 

·         Antifúngicos azólicos:

 

o    Ketoconazol

o    Itraconazol

o    Fluconazol

 

·         Nefazodona


Revision farmacoclinica de las estatinas.5

Otros

 

. Bergamotina (componente del zumo de pomelo)

. Quercetin

. Amiodarona

. Aprepitan

. Cimetidina

. Ciprofloxacino

. Ciclosporina

. Diltiazem

. Imatinib

. Equinácea

. Enoxacina

. Ergotamina

. Metronidazol

. Mifepristona

. Tofisopam

. Gestodene

. Mibefradil

. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.

. Fluoxetina y otros IRSS

. Verapamilo

 

Inductores.

 

. Fenobarbital

. Carbamazepina

. Fenitoína

. Rifampicina

. Modafinilo

. Felbamato

. Glucocorticoides

. Griseofulvina

. Pioglitazona

. Primidona

. Topiramato

. Troglitazona

. Rifabutín

 

Fármacos que interaccionan con la CYP2C9. 89

 

Inhibidores.

 

. Fluvoxamina

. Fluconazol

. Ketoconazol

. Metronidazol

 

Inductores.

 

. Rifampicina

. Secobarbital

. Fenitoína

 

Otros fármacos que interaccionan con las estatinas. 1

 

Fármaco. Resultados de la interacción.

 

Antiácidos: disminuyen la absorción de las estatinas.

Anticoagulantes: aumenta la efectividad anticoagulante.

Resinas de intercambio iónico: disminuyen la absorción de las estatinas.

Colchicina: aumento de la toxicidad de la colchicina.

Glibenclamida: aumento de los niveles plasmáticos de la glibenclamida.

Anticonceptivos orales: aumentan hasta un 30% los niveles hormonales en sangre.

 

Uso clínico

 

Indicaciones

 

Dislipemias. 90 : Las estatinas están indicadas como un complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, Apolipoproteína B, y de triglicéridos; y para aumentar el colesterol HDL en pacientes con:

 

·         Hipercolesterolemia primaria

·         Dislipidemia mixta.

·         Hipercolesterolemia familiar homozigótica.

 

Prevención cardiovascular. 90

Prevención primaria de eventos coronarios. En los pacientes hipercolesterolémicos sin evidencia clínica de enfermedad coronaria:

 

·         Reducir el riesgo de infarto de miocardio.

·         Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de revascularización miocárdica.

·         Reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular sin aumento en la muerte de causas no cardiovasculares.

 

Prevención secundaria de eventos cardiovasculares. En los pacientes con evidencia clínica de enfermedades cardiovasculares: 91

 

·         Reducir el riesgo de mortalidad total mediante la reducción de muerte coronaria.

·         Reducir el riesgo de infarto de miocardio.

·         Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de revascularización miocárdica.

·         Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y los ataques isquémicos transitorios (TIA).

·         Ralentizar la progresión de la aterosclerosis coronaria.

 

Tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores.

 

Efectos adversos

 

En general, las estatinas son bien toleradas y la tasa de abandono en los ensayos clínicos como consecuencia de cualquier efecto adverso es < 10%, similar a la de los pacientes que toman placebo, y menos del 1% son efectos adversos graves. 92 El efecto adverso más grave está relacionado con la afección muscular, que puede ir desde las mialgias (dolor muscular proximal y/o debilidad muscular con un valor de creatinquinasa [CK] normal o ligeramente aumentado) hasta formas más graves, como la miopatía (dolor y/o debilidad más la presencia de creatinquinasa [CK] muy elevada, generalmente > 10 veces el valor normal) o la rabdomiólisis (afección muscular grave, con debilidad y dolor muscular, presencia de creatinquinasa [CK] muy elevada, mioglobinuria y fallo renal). En general, la afección más frecuente es la mialgia sin elevación de la creatinquinasa [CK]. Una mención aparte merece la cerivastatina, actualmente retirada del mercado, ya que es la estatina que presentó mayor cantidad de casos graves de miopatía. 93 La tasa de rabdomiólisis fatal asociada al uso de cerivastatina fue al menos 15 veces superior que la producida por otras estatinas, y estuvo relacionada con el uso de dosis altas del fármaco (0,8 mg/día) o bien cuando se administró conjuntamente con gemfibrozilo.

 

Conforme se han ido sintetizando nuevas moléculas de estatinas se ha ido buscando por una parte mejorar la eficacia terapéutica, pero por otra también el disminuir la aparición de reacciones adversas. Por tanto, la frecuencia de aparición de las mismas ha de tomarse de una forma orientativa, consultando en cada caso las frecuencias a nivel individual. Para la valoración de las reacciones adversas (RAM) tendremos en cuenta los criterios de la CIOSM, tal y como se aprecia en la tabla adjunta.

 

Tabla: reacciones adversas a las estatinas

 

Leyenda

 

La clasificación de la CIOMS, hace un gradiente de la reacciones según su frecuencia.

MUY FRECUENTES: = 10%

FRECUENTES: <10% y =1%

POCO FRECUENTES: <1% y =0.1%

RARAS: <0.1% y =0.01%

MUY RARAS: <0.01%

Reacciones adversas a las estatinas. 1

 

Sistema implicado. Grupo CIOSM. Tipo de reacción.

 

Trastornos gastrointestinales.

 

Frecuentes: Estreñimiento, flatulencia, dispesia, náuseas, diarrea.

Poco frecuentes: Anorexia, vómitos.

Raras: Hepatitis, ictericia colestática.

Muy raras: Insuficiencia hepática.


Revision farmacoclinica de las estatinas.6

Trastornos del sistema nervioso.

 

Frecuentes: Dolor de cabeza, mareo, parestesias, hipoestesia.

Poco frecuentes: Neuropatía periférica.

Muy raras: Disgeusia.

 

Piel y anejos.

 

Frecuentes: Erupción cutánea, prurito.

Poco frecuente: Urticaria.

Muy raras: Edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica).

 

Trastornos musculoesqueléticos.

 

Frecuentes: Mialgias, artralgias.

Poco frecuentes: Miopatía.

Raras: Miositis, rabdomiolisis, calambres musculares.

Muy raros: Rotura tendinosa.

 

Trastornos endocrinos.

 

Poco frecuentes: Alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis.

 

Psiquíatricos.

 

Frecuentes: Insomnio.

Poco frecuentes: Amnesia.

 

Trastornos generales.

 

Frecuentes: Astenia, dolor torácico, dolor de espalda, edema periférico, fatiga.

Poco frecuentes: Malestar, aumento de peso.

 

Varios.

 

Frecuentes: Reacciones alérgicas.

Poco frecuentes: Trombocitopenia, acúfenos, impotencia.

Muy raras: Alteraciones visuales o auditivas, ginecomastia, anafilaxia.

 

Un estudio, publicado en el número del 31 de julio de 2007 en el Journal of the American College of Cardiology, ha sacado a la luz otra sorprendente asociación epidemiológica: los bajos niveles de colesterol LDL se asocian con un mayor riesgo de cáncer. Es tan sorprendente que deberá ser contrastada, sobre todo teniendo en cuenta grandes metaanálisis realizados y que obtuvieron resultados totalmente distintos. 94

 

Contraindicaciones

 

Serán contraindicaciones absolutas: 90

 

. Hipersensibilidad a cualquier estatina o a algunos de los excipientes de las presentaciones comerciales.

. Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas

. Embarazo y lactancia.

. Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) o del CYP2C9. (Contraindicación relativa en estatinas no dependientes del CYP450).

 

Serán contraindicaciones relativas

 

(Se pueden tomar pero será necesario un especial control médico):

 

. Ancianos (edad > 70 años).

. Insuficiencia renal.

. Hipotiroidismo sin controlar.

. Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.

. Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato.

. Alcoholismo.

. Administración concomitante de inhibidores débiles de la CYP3A4.

 

Presentaciones.

 

La mayoría de las presentaciones son en forma de comprimidos. En algunos casos éstos son recubiertos. La fluvastatina tiene una presentación de liberación retardada. La dosificación dependerá de cada estatina, pero suele haber cuatro dosificaciones de cada una de ellas. Así, por ejemplo nos encontramos que la atorvastatina tiene presentaciones de 10, 20, 40 y 80 miligramos. La tendencia es a que vayan comercializándose dosis cada vez más altas, debido al mejor conocimiento de los efectos secundarios a dosis elevadas y a la mayor exigencia de control de los niveles de colesterol que presentan las guías clínicas y consensos de especialistas.

 

Dadas las características fisicoquímicas de las estatinas, entre los excipientes habituales nos podemos encontrar: 2

 

. Gelatina,

. Estearato de magnesio, (E 470)

. Celulosa microcristalina, (E-460 I)

. Almidón pregelatinizado (maíz),

. Lauril sulfato de sodio,

. Talco, (E 553 b)

. Dióxido de titanio, (E171)

. Óxido de hierro rojo, (E172)

. Óxido de hierro amarillo, (E172)

. Óxido de hierro negro, (E 172)

. Alcohol bencílico,

. Butilparabén, metilparabén y propilparabén.

. Carboximetilcelulosa de sodio, (E468)

. Fosfato de calcio edetate, (E540)

. Dióxido de silicio, (E 551)

. Propionato de sodio. (E281)

. Bicarbonato de potasio, (E501)

. Povidona, (E1201)

. Polietileno glicol 8000.

 

 

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