Factores de Riesgo asociado al diagnóstico de melanoma maligno cutáneo.

Dr. Rubén Elzaurdín Mora. Especialista I grado en Oncología. Centro Internacional de Salud La Pradera. Cuba.

Dra. Noralis Lara Fernández. Especialista I grado en Oncología. Hospital general docente Miguel Enríquez. La Habana. Cuba.

Resumen

El cáncer de piel, incluyendo el melanoma maligno, es la neoplasia maligna con mayor incidencia a nivel mundial. La misma ha aumentado con mayor rapidez que el resto de todos los tipos de cáncer en el hombre. El melanoma es una neoplasia maligna de los melanocitos. Globalmente representa entre el 1.5 – 2% de todos los carcinomas en el humano Se localiza en la piel, las mucosas y los ojos. Este tumor representa el modelo de neoplasia cuya etiología en el mayor número de casos, se encuentra íntimamente relacionada con factores ambientales: la radiación ultravioleta de la luz solar. Pacientes con estadíos tempranos, enfermedad localizada muestran una sobrevida (SV) favorable con rangos de respuesta superior al 90%. Sin embargo el pronóstico de aquellos pacientes con diseminación locorregional o enfermedad sistémica metastásica empeora a un promedio de sobrevida de 24 y 6 meses respectivamente).

A pesar del misterio que encierra el origen del melanoma maligno cutáneo, se han evaluado un número importante de factores de riesgo asociados a la aparición y desarrollo de esta patología. Investigaciones genéticas, genómicas y epidemiológicas, se encuentran encaminadas a determinar las mutaciones asociadas al melanoma como factor de riesgo.

Palabras clave: melanoma, melanocitos, factores de riesgo, genes

Introducción.

El cáncer de piel, incluyendo el melanoma maligno, es la neoplasia maligna con mayor incidencia a nivel mundial (1) La misma ha aumentado con mayor rapidez que el resto de todos los tipos de cáncer en el hombre (1) (2) (3) (4). El melanoma es una neoplasia maligna de los melanocitos. Globalmente representa entre el 1.5 – 2% de todos los carcinomas en el humano (25) Se localiza en la piel, las mucosas y los ojos. Este tumor representa el modelo de neoplasia cuya etiología en el mayor número de casos, se encuentra íntimamente relacionada con factores ambientales: la radiación ultravioleta de la luz solar. (11,12,13) Pacientes con estadíos tempranos, enfermedad localizada muestran una sobrevida (SV) favorable con rangos de respuesta superior al 90%. Sin embargo el pronóstico de aquellos pacientes con diseminación locorregional o enfermedad sistémica metastásica empeora a un promedio de sobrevida de 24 y 6 meses respectivamente (5).

En algunos países como Dinamarca se ha quintuplicado el número de casos en los últimos 50 años (25). En Estados Unidos el incremento ha sido en un 6% anual durante los últimos 30 años por lo que se estimó que en el año 2000, uno cada setenta y cinco adultos padecerían la enfermedad. (25) Las tasas de incidencia más bajas del planeta corresponden a la India, Japón e Israel entre la población no judía. En España parece constatarse un incremento de la incidencia, el aumento en el número de casos nuevos es a expensa de las localizaciones cutáneas, sin que se hayan encontrado variaciones en las localizaciones mucosas (25).

En Cuba se reportaron al Registro Nacional de Cáncer (RNC) 124 casos nuevos de ambos sexos en el año 1999, lo que representa una tasa cruda (TC) de 2.2 x 100 000 habitantes (6) En el año 2000 el comportamiento fue similar, se diagnosticaron 65 hombres (1.2) y 62 mujeres (1.1) con melanoma maligno cutáneo. Por esta entidad fallecieron 57 pacientes en el año 2001 (33 hombres y 24 mujeres) para una tasa cruda: 1.0 x 100.000 habitantes (6).

Algunos anatomopatólogos pensaban inicialmente que el melanoma maligno cutáneo, se originaba de elementos del tejido conectivo y lo denominaron melanosarcoma (7). En la actualidad se acepta que el tumor es de origen ectodérmico y por ello se denomina melanocarcinoma o melanoma maligno. Aunque técnicamente el término melanoma podría aplicarse a todo tumor que posee melanina, la mayoría de los autores lo emplean para referirse al melanoma maligno cutáneo (MMC) (7)

Estos tumores tienen características evolutivas impredecibles, algunos son muy malignos y de pronóstico muy grave y otros que poseen cuadro histológico similar evolucionan de manera relativamente benigna. La etiología de esta entidad aun es desconocida. Las diferencias en la evolución de las neoplasias que aparecen antes de la pubertad, en el adulto y en al anciano sugieren que participan factores endocrinos, posiblemente la hormona estimulante del melanocito. Hasta el momento el tratamiento endocrino ha resultado ineficaz en esta entidad. (7)

Existen grandes controversias acerca de la relación que guardan los nevus pigmentados con el melanoma maligno cutáneo. La opinión más aceptada es que el melanoma maligno cutáneo no proviene de un nevus simple. Esta hipótesis se fundamenta parcialmente en que los melanomas suelen presentar actividad intermedia importante, sobre todo cuando ocurren en pacientes jóvenes y en las lesiones que han tenido corta duración (7). En muchos casos hay antecedentes de extirpación inadecuada de una lesión pigmentada. En la mayoría de los casos no se efectuó el estudio anatomohistológico de la pieza, de manera que es imposible precisar después del tratamiento si se trataba de una lesión maligna o benigna que se transformó. Todos los autores coinciden que es inconveniente la exéresis sin margen suficiente de toda lesión pigmentada, incluso cuando se considere clínicamente benigna (7). Debe recordarse que el melanoma puede aparecer en cualquier parte del cuerpo: en la retina y en las meninges (7).

El diagnóstico histológico no suele entrañar grandes dificultades. El tumor suele extenderse en distancia variable desde la unión dermoepidérmica hasta la dermis. Por lo regular hay imágenes mitóticas en cantidad moderada, melanina, anaplasia e infiltración inflamatoria. Pueden presentarse células gigantes tumorales, multinucleadas y de forma inusitada (7). En algunos tumores las células carecen de pigmentos y son muy anaplásicas por lo que es muy difícil diferenciarlas de otro cáncer anaplásico de crecimiento rápido. Los colorantes para tirosina activada u oxidasa de dioxifenilalanina (dopa) suelen dar reacciones positivas en el melanoma. La invasión de vasos sanguíneos o linfáticos apreciados en el estudio es signo de pronóstico grave (7).

A pesar del misterio que encierra el origen del melanoma maligno cutáneo, se han evaluado un número importante de factores de riesgo asociados a la aparición y desarrollo de esta patología. Investigaciones genéticas, genómicas y epidemiológicas, se encuentran encaminadas a determinar las mutaciones asociadas al melanoma como factor de riesgo (8). En estudios realizados se ha comprobado la mutación de dos genes específicos, CDKN2A y CDK4 (3) (9) (10) (11) (12). La revisión de los cambios ocurridos a nivel cromosómico ha aportado que existe una alteración en el brazo corto del cromosoma 1 (1p22) (1p36) (9). En término de factores genéticos, el descubrimiento de estos dos genes, ha sido un gran avance en el conocimiento de la biología melanocítica (10). Junto a los dos genes antes mencionados, ha llamado la atención el gen MCIR que al igual que el gen CDKN2A, interviene en la pigmentación del pelo y la piel (10).

El CDKN2A es un pequeño gen de 500 pares de bases, que codifica una proteína de 16 kd (p16INK4) principalmente encontrada en el núcleo. Es un inhibidor de la kinasa 4 dependiente de ciclina y enzimas CDK6 (2). La pérdida precoz o mutación de una copia del gen p16, puede resultar en un descenso en la proteína p16INK4 y un incremento neto en la proliferación del melanocito seguido por la deleción , mutación o metilación tardía del segundo alelo durante la progresión tumoral, que presumiblemente proporciona a la célula un crecimiento adicional o una ventaja en la supervivencia. (2)

La pérdida de una copia de la P16INK4 puede incrementar la probabilidad de acumulación adicional del daño genético del melanocito en su curso hacia la malignización. Si el ADN del melanocito sufre un daño adicional o división celular inducido por rayos ultravioletas, los defectos preexistentes en el p16 INK4 pueden acortar la G1 y llevar a una entrada inapropiada en la fase S antes que la reparación del ADN se haya completado, promoviendo la predisposición celular a daño genético, desarrollándose inestabilidad genética y progresión tumoral (2).

El gen p15INK4B es otro inhibidor de la kinasa dependiente de ciclina, tiene una alta homología estructural y funcional con la p16INK4 y está localizado muy cerca de este en el Cromosoma 9p21 (2) Ambos genes realizan funciones similares; la pérdida de los dos o uno de estos genes anula un poderosos freno en la proliferación celular descontrolada. (2)

El reordenamiento del Cromosoma 1 es la anomalía más frecuente detectada en el melanoma maligno cutáneo (MMC) (74 – 82%). Estudios genéticos sugieren que la porción terminal del 1p (1p36) alberga un gen supresor del tumor, implicado tanto en la susceptibilidad como en la progresión del melanoma. En esta porción del Cr. 1 se ha identificado un locus, PITSLRE, que consiste en tres pares de genes que codifican proteinquinasa relacionadas con la p58 que tiene importante papel en la regulación del ciclo celular. (2) Aunque la sobre expresión de las proteínas PITSLRE pueden mediar en la apoptosis, su subexpresión aumenta la división celular o el crecimiento. (2)

Un tercer gen identificado, implicado en la predisposición de padecer la enfermedad, es el p14 (ARF) (12) a pesar que estos genes han marcado las pautas entre los factores de riesgo se han señalado un grupo de menor impacto donde se encuentran los genes 1p36, 1p22, 6p11-q21, 7q32-34, 11q23qter, 10q11, 9p16. Una mutación de este último puede causar la pérdida de una proteína defectiva, empujando a la célula a una división descontrolada cancerosa (12).

Los últimos descubrimientos del genoma humano, han demostrado que existen factores que juegan un rol crítico en la regulación de la respuesta inmune, donde se incluye el gen Antígeno leucocitario humano (HLA) y varias familias de citoquinas (13). Los genes HLA son en los que mayor polimorfismo se ha encontrado en el genoma humano y esto resulta en diferencias funcionales en las moléculas HLA expresadas (14). La influencia de este polimorfismo, asociado con la expresión de diferentes tipos de citoquinas, ha ganado el interés de las investigaciones realizadas para determinar la susceptibilidad y pronóstico en diferentes tipos de cáncer, incluyendo el melanoma maligno cutáneo (MMC) (14).

Algunos autores han concluido que los mayores factores de riesgo de padecer la enfermedad son de origen multifactorial (numerosos o un nevus atípico y un fenotipo sensible a las radiaciones ultravioleta). Se ha dado dentro de este grupo un peso importante a la herencia genotípica por la asociación de la entidad a la expresión del gen familiar del melanoma, INK4A (15).

La historia familiar del melanoma maligno cutáneo (MMC) como elemento importante en la aparición de la enfermedad, se ha evocado en estudios recientes. Esta hipótesis está en relación con la aparición de mutaciones en genes susceptibles para el desarrollo de melanoma (15). El rol de las hormonas en la protección ante la aparición del MM es un camino que está en evaluación, aun quedan aspectos no esclarecidos. (14) La dehidroepiandrosterona (DHEA) y sus análogos son potentes quimioprotectores en modelos de génesis del cáncer de piel y en especial del MM en humanos. El uso de los anticonceptivos orales pueden afectar la piel a través de su efecto hormonal y a través de sus efectos iatrogénicos asociados con su toxicidad en pacientes individuales. (14)

Otro factor que se encuentra en consenso controversial entre los grupos de alto riesgo son las radiaciones ultravioletas (UV). La relación entre estas últimas y la aparición del melanoma sigue siendo motivo de discusión, especialmente el uso de cremas como protectores solares (10). Lancaster en 1956 informó una relación entre la exposición solar y la incidencia de melanoma cutáneo. (16) Se han realizado numerosos estudios de caso-control y estos han demostrado una relación entre la intensa exposición al sol en etapas tempranas de la vida y un riesgo aumentado para el melanoma en algunos individuos. (16) Armstrong y Kricker han estimado que aproximadamente dos tercios de los casos de melanomas del mundo puede estar relacionados con la exposición solar. (16) Estudios realizados tomando como casuística a pacientes con gran exposición solar demostraron que este grupo tuvo mayor incidencia de la entidad asociado a otros factores como la edad, el número de nevus y el color de la piel y el pelo (2). En la actualidad, la exposición al sol es un modificable factor medioambiental; por consiguiente, parecería razonable promover la disminución de la exposición traumática sobre todo en los individuos más jóvenes como una estrategia preventiva. (16)