ALTERACIONES DE LA PLACENTACIÓN E ISQUEMIA PLACENTARIA.

La preeclampsia aparece solamente en presencia de placenta, aún en ausencia de feto (mola hidatiforme), en el caso de embarazo extrauterino y se detiene dramáticamente luego de la expulsión de la placenta en el postparto (4). Los trabajos previos sobre esta enfermedad del embarazo sugieren que las alteraciones patológicas más precoces aparecen en la circulación útero placentaria, lo cual origina una isquemia placentaria y es considerado como el estadío I de la enfermedad (5). En el estadío II, la placenta isquemica secreta varios factores circulantes los cuales provocan la lesión de las células endoteliales en la madre y aparece el cuadro clínico de la preeclampsia (5,6). Existen muchos argumentos que sugieren que la isquemia placentaria desempeña un papel central en la preeclampsia (7): 1) El examen histológico de las placentas de pacientes con preeclampsia muestran numerosos infartos placentarios y un estrechamiento esclerosante de las arteriolas (8); 2) las biopsias de las placentas de estos pacientes revelan una invasión trofoblastica inadecuada de las arteriolas deciduales maternas que origina vasos endurecidos (9); 3) los factores de riesgo maternales para la preeclampsia incluyen condiciones medicas que predisponena las pacientes a una insuficiencia vascular tales como la hipertensión arterial crónica, la diabetes, el lupus y las enfermedades trombosantes adquiridas o hereditarias (3); 4) los embarazos múltiples o la mola hidatiforme que aumentan la masa placentaria pero con una disminución relativa del flujo sanguíneo, aumentan el riesgo de preeclampsia (3); los modelos animales de preeclampsia se basan en la creación de una isquemia placentaria y así alterar el flujo sanguíneo (10).

Durante el desarrollo placentario normal, el citotrofoblasto invade las arteriolas espirales maternas y las remodelan completamente para formas vasos de gran capacidad y de débil resistencia (9).Esta invasión endovascular del citotrofoblasto implica el reemplazo no solamente del endotelio, sino también de la túnica muscular media. En la preeclampsia existe solo una invasión superficial por el citotrofoblasto de las arteriolas uterinas espirales lo cual conduce a una perfusión placentaria reducida y a una insuficiencia placentaria(11). Paradójicamente aún en la placenta normal existe muy poca o ausencia de invasiónde las venulas uterinas. El mecanismo primario que conduce a una débil invasión/diferenciación trofoblastica en la preeclampsia es desconocido, sin embargo factores genéticos, inmunológicos y ambientales (como la hipoxia y la malnutrición) desempeñan un papel importante. Los trabajos extensos del grupo de Fisher sugieren que las diferencias de tensión en O₂ serían el primun novens regulador de la capacidad invasiva del citotrofoblasto (12). Se considera que el remodelaje de las arteriolas espirales comienza al final del primer trimestre y se complete entre la 18 y 20 semanas. A pesar de que la edad gestacionalen la cual cesa la invasión trofoblastica de las arteriolas es desconocida, los estudios histológicos han mostrado que la invasión trofoblastica disminuye en la columna decidual cuando la edad gestacional aumenta.

La diferenciación de los trofoblastos durante la invasión implica la modificación de la expresión de varios tipos de moléculas, incluyendo citoquinas, las moléculas de adhesión y la matriz extracelular, las metaloproteinasas y las moléculas de la clase Ib del complejo mayor de histocompatibilidad, HLA-G (13). En el curso de su diferenciación, los trofoblastos modifican su perfil de expresión de las moléculas de adhesión, pasando de un fenotipo epitelial (integrinas 6ab4,aVb5 y E-caderina) a un fenotipo endotelial (integrinas a1b1, a5b3, PECAM y V-caderina) un fenómeno denominado seudo-vasculogenesis (14). Los estudios en vitro y en vivo muestran que los trofoblastos de las pacientes sufriendo de preeclampsia no sufren estas modificaciones fenotípicas y la seudo-vasculogenesis (15). Las vías de señalamiento que regulan esta seudo-vasculogenesis podrían implicar una gran variedad de factores de transcripción, de factores de crecimiento y citoquinas (16).Una atención considerable se ha focalizado recientemente sobre los factores implicados en la angiogenesis como el VEGF, las angiopoietinas y la familia de las efrinas. De manera interesante ha sido mostrado que los trofoblastos exprimían VEGF, PIGF, VEGF-C y sus receptores. Además, el bloqueo de sus vías de transducción disminuye la expresión de la integrina a1 ( un marcador de seudo-vasculogenesis) in vitro (17). Pero ninguna experimentación in vivo no ha podido hasta ahora directamente implicar la vía del VEGF en el defecto de la seudo-vasculogenesis. Más recientemente, ha sido mostrado que los trofoblastos invasivos exprimían también la L-selectina, una molécula de adhesión necesaria para la extravasación de los leucocitos (18).Se ha sugerido que las anomalías del sistema de las selectinas en la interface madre-feto podrían ser los responsables de las anomalías de la implantación en la preeclampsia. Finalmente, la expresión del HLA-G por el trofoblasto, una molécula cuya expresión esta disminuida en la preeclampsia, podría proteger los trofoblastos del ataque por las células NK en el sitio de implantación (19).

Las modificaciones secundarias de la placenta incluyen el ateroma, la necrosis fibrinoide, la trombosis y el infarto (20). Aún cuando todas estas lesiones no están presentes en todas las pacientes, se ha encontrado una correlación entre la severidad de la enfermedad y lo extenso de esas lesiones. El remodelaje anormal de las arteriolas espirales origina una isquemia placentaria, que a su vez origina la secreción de factores solubles en la circulación materna; sin embargo la prueba de una relación causal entre la placentación anormal y el síndrome materno todavía falta (7).

DISFUNCION ENDOTELIAL SISTÉMICA

Una disfunción endotelial generalizada podría explicar una gran parte de los aspectos clínicos de la preeclampsia: la hipertensión arterial por alteración del control endotelial del tono vascular, la proteinuria por un aumento de la permeabilidad glomerular, la coagulopatía como resultado de la expresión anormal de los factores procoagulantes y la disfunción hepática secundaria a la isquemia (21). Los resultados de muchos estudios soportan la teoría de una disfunción endotelial como el origen de las lesiones maternas en la preeclampsia. Ha sido reportado un aumento de los niveles circulantes de fibronectina, del factor VIII y de la trombomodulina, todos marcadores de lesión endotelial (22). La vasodilatación inducida por el flujo ha sido encontrada alterada en los vasos de las pacientes con preeclampsia lo cual sugiere una disfunción endotelial (23). Una disminución de la producción de las moléculas vasodilatadoras derivadas del endotelio como las prostaciclina, un aumento de los niveles de las endotelinas y una reactivación acentuada a la angiotensina II sugieren igualmente una disfunción endotelial(24). Las biopsias renales de estas pacientes han revelado una hinchazón endotelial glomerular, llamada endoteliosis glomerular (25). Por último, el suero de mujeres con preeclampsia induce la activación de las células endoteliales de la vena umbilical in vitro (26).

Numerosos laboratorios han ensayado desde hace varios años tratar de identificar los factores circulantes responsables de esta disfunción endotelial. Muchos grupos han reportado las alteraciones de las citoquinas/factores de crecimiento/moléculas de adhesión tales como el factor de necrosis tumoral (TNF-a) la interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-1b (IL-1b), el Fas ligando, lípidos oxidados y la ADMA (dimetilarginina asimétrica) los cuales son liberados por la placenta y/o de otras fuentes maternas en la preeclampsia (1, 27). Sin embargo no existe ninguna prueba de que alguno de estos factores sea responsable de la enfermedad. Recientemente, la neuroquinina-B (cercana a la sustancia P) ha sido encontrada producida por las placentas en la preeclampsia, y puede inducir una hipertensión transitoria en la rata, pero sin causar proteinuria ni endoteliosis glomerular (28). La sensibilidad aumentada a la angiotensina II, una anomalía constante en la preeclampsia, podría ser secundaria a una superexpresión del receptor de la bradiquinina (B2) (29). Esta superexpresión conduciría a una heterodimerisación de los receptores B2 con el receptor del tipo 1 de la angiotensina II (AT1), y este receptor aumentaría la respuesta a la angiotensina II in vitro. Queda por demostrar que estas anomalías son patogeneticas y no epifenomenos. Algunos resultados muy recientes muestran una expresión y una secreción aumentada de los sFLT-1 (soluble fins-like tyrosine kinase 1), el cual es un antagonista natural del VEGF, en los pacientes con preeclampsia (17, 30). De una manera muy interesante, la administración exógena sola del sFlt-1 es capaz de producir un síndrome parecido a la preeclampsia (30).