Hiperaldosteronismo Sensible

El hiperaldosteronismo sensible a glucocorticoides es un trastorno autosómico dominante caracterizado por hipertensión moderada-severa desde la infancia y que cursa con concentraciones elevadas de aldosterona y disminuidos de renina.

En las familias afectadas hay una incidencia elevada de hemorragia cerebral a edades tempranas.Los pacientes afectados presentan una excreción elevada de los metabolitos de dos hormonas esteroideas que en condiciones normales se elimina en cantidades mínimas:

18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol.

La elevación de 18-oxocortisol es el marcador bioquímico más constante de esta entidad.La característica que define el hiperaldosteronismo sensible a corticoides es que la secreción de aldosterona y de los esteroides anómalos está regulada por la hormona ACTH en lugar de la angiotensina.

Estudios de ligamiento genético en familias en las que la clasificación fenotípica se basaba en la excreción anómala de 18-oxocortisol se centraron en un área del cromosoma 8 que albergaba dos genes candidatos: el de la sintetasa de aldosterona y el de la 11hidroxilasa, ambos con una identidad del 95% en la secuencia de ADN.

El primero regula la síntesis de aldosterona y se expresa en la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal.El segundo regula la síntesis de cortisol y se expresa en la zona fasciculada.

Estudios genéticos demostraron que algunos pacientes con hiperaldosteronismo sensible presentan una mutación entre el gen que codifica la CYP11B2 y el gen que codifica la CYP11B1.

De esta recombinación resulta un gen quimérico.Así, la secuencia reguladora hace que el gen se exprese ectópicamente en la zona fasciculada, bajo la regulación de la ACTH.

Al ser la ACTH la que controla la secreción de aldosterona, el feed back negativo mediado por la renina y la angiotensina II no es operativo en esta enfermedad.Debido a que la determinación de 18-oxocortisol no se realiza en los laboratorios del país, aun así es más sencillo realizar el diagnóstico genético mediante Southern blotting o PCR si existe la sospecha fundada (afectación familiar).

Así, poder detectar a estos pacientes o familiares de riesgo con un test genético relativamente simple permitirá aplicar un tratamiento específico, en este caso con glucocorticoides para reducir la síntesis de aldosterona y controlar la hipertensión.

La diferenciación con los adenomas suprarrenales productores de aldosterona a veces es difícil, ya que en muy raras ocasiones los pacientes con adenomas excretan 18-oxocortisol, tienen agregación familiar y pueden responder a los corticoides.

El tratamiento inicial en adultos consiste en dexametasona.

En niños, hay que tener en cuenta el efecto adverso de los corticoides sobre el crecimiento, pero si el tratamiento está indicado, se recomienda la dosis mínima eficaz de hidrocortisona.

Síndrome de Exceso Aparente de Mineralocorticoides

El Genoma Humano cada día ira descifrando el mapa o código genético del ser humano, muchas características propias de la etnia afro caribeña nuestra están en esa discusión, ya en las áreas de endocrinología el Dr. Teofilo Gautier (EPD) desarrolló en familias hermafroditas en salinas de Barahona, los hallazgos más espectaculares que un dominicano en la genética puede encontrar, al igual que en Santiago el Dr. Olavarrieta del Hospital José Maria Cabral y Báez.

El síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides, seudoaldosteronismo,, es una forma de hipertensión moderada-severa de aparición temprana, dependiente del volumen y, por tanto, con valores de renina disminuidos.

Pero a diferencia de los pacientes con Hiperaldosteronismo sensible a lucocorticoides, los valores de aldosterona son muy bajos.En estos pacientes existe una tendencia a la alcalosis metabólica e hipopotasemia, y es frecuente observar retraso en el crecimiento intrauterino.

Este síndrome infrecuente se transmite de forma autosómica recesiva, y los pacientes afectados presentan únicamente una relación de cortisol/ cortisona en orina elevada y una vida media de cortisol plasmático elevada.Si bien la hormona denominada cortisol cortisol tiene una actividad mineralocorticoide unas 300 veces inferior a la aldosterona, es conocido que in vitro tiene una capacidad equipotente a la aldosterona de activar al receptor renal de mineralocorticoides.

Esto es debido a que la estructura molecular del receptor de mineralocorticoides es muy similar a la del receptor de glucocorticoides. Como hay mucho más cortisol que aldosterona en la circulación, los tejidos que de forma fisiológica deben responder selectivamente a mineralocorticoides como en el riñón disponen de un sistema para evitar que el cortisol active el receptor mineralocorticoide.

Este sistema consiste en la enzima 11hidroxisteroide dehidrogenasa, que metaboliza el cortisol en cortisona, la cual no tiene afinidad por el receptor de mineralocorticoides.

Los hallazgos bioquímicos en estos pacientes orientaban a que el Síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides pudiera estar producido por un déficit de esta enzima.

El patrón distintivo es una relación entre tetrahidrocortisol + alotetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona en orina aumentada.

Además, existe una forma adquirida de hipertensión con unas características clínicas similares al aparente Síndrome que se produce por la ingesta en cantidades importantes de regaliz o de carbenoxolona, compuestos que contienen ácido glicirretínico, el cual inhibe la 11-HSD.El problema quedó resuelto después de que se clonara el gen que se localiza en el cromosoma 16q22.Todos los pacientes descritos menos uno son portadores de mutaciones, por lo que es de esperar que la prevalencia de mutaciones en la población general sea baja.

Aunque no existe tratamiento específico, estos pacientes

pueden ser controlados mediante bloqueo del receptor mineralocorticoide con antagonistas competitivos,

como la espironolactona, o bien con inhibidores del canal epitelial de sodio como el amiloride.

Síndrome de Liddle

El síndrome de Liddle consiste en un trastorno familiar autosómico dominante que cursa con hipertensión moderada-severa, hipopotasemia por pérdida renal de potasio, alcalosis metabólica y expansión del plasma, por lo que se asocia con valores reducidos de renina y aldosterona, y en el que no se han detectado otros mineralocorticoides circulantes.

La presencia de hipopotasemia y alcalosis metabólica orienta hacia un trastorno de la reabsorción de sodio en la nefrona distal, donde la reabsorción de sodio se relaciona de forma indirecta con la excreción de potasio.Además, como quiera que este cuadro se corrige con trasplante renal, estamos ante un trastorno intrínseco del riñón.

Estudios en familias afectadas de síndrome de Liddle localizaron el gen responsable en un área del cromosoma 16 del Genoma Humano.

Este canal fue clonado en 1993.

En el riñón, el canal epitelial de sodio se localiza en la membrana apical del túbulo colector cortical y, al ser regulado por la aldosterona, es responsable de la mayoría de la reabsorción neta de sodio.

El estudio en los pacientes afectados de síndrome de Liddle dio como resultado el descubrimiento de diversas mutaciones, todas ellas localizadas en una zona rica en residuos de el aminoácido prolina.

Desde el punto de vista fisiopatológico, estas mutaciones deberían comportar un aumento de la actividad del canal, con el consiguiente aumento de la reabsorción de sodio e hipertensión.

De esta forma se ha podido deducir que las subunidades ß y * del canal ejercen un control negativo sobre su actividad, aunque el mecanismo preciso de esta regulación todavía no se conoce.

El descubrimiento del mecanismo molecular del síndrome de Liddle ha puesto de manifiesto la importancia capital del canal epitelial de sodio en la regulación de la presión arterial.

Se trata de un trastorno autosómico recesivo que cursa con pérdida salina, hipotensión severa, hiperpotasemia, acidosis metabólica y elevación de renina y aldosterona.Por ello, se ha postulado que variantes moleculares del canal de sodio pueden participar en la génesis de la hipertensión arterial esencial, sobre todo la sensible a la sal, debido a la existencia de variantes polimórficas de este gen.