Terapéutica del aminoglucósido Gentamicina utilizando parámetros farmacocinéticos individuales.

M. C. Gilberto Quiñonez Palacio. Profesor Titular B Universidad Autónoma de Baja California Ciencias de la Salud. Unidad Académica Valle de las Palmas. Tecate Baja California, México

Abstract

Therapy of the aminoglucosid gentamcin using individual pharmacokinetic parameters. The study was done in 14 patients hospitalized in Issstecali hospital in Tijuana Baja California, Mexico.Creatinine clearance and renal function were determined using the Crockfort-Gault nomogram. The half life of gentamicyn and dosage were obtained with the Fuller-Goldman method. This method presents an enormous advantage for calculating and obtaining doses which can be used to reach ideal plasmatic concentrations. This allowed us to readjust doses in an analytical way. Analyzing the data obtained of the plasmatic concentrations in a stationary state we found that 65% of the patients had serum concentrations that fell within recommended levels (2 – 4.9 mcg/ml) for the pathologies encounter in the study. In these cases the patients had a volume of distribution between 12 to 16.3L/Kg.

This pharmacokinetic method is an excellent guide for the designing of individual regimen of dosification in a scientific way. Its predictive power is very acceptable for pharmacologic agents that have a very narrow therapeutical window. 35% of the cases did not reach plasmatic concentrations in stationary state because they presented an atypical pharmacokinetic parameter (obesity).

Conclusion

Pharmacokinetics methods area beneficial for administrating pharmacologic doses in patients, they provide a scientific alternative to this procedure. Especially in pharmacologic agents that have a high potential for producing toxic side effects

Introducción

El trabajo presenta una forma alterna de dosificación de gentamicina más eficaz y segura. Sé baso en la utilización de un método cinético sencillo como Fuller-Goldman, el cual es de gran utilidad para el diseño de regímenes de dosificación en fármacos que posean un alto potencial para el desarrollo de reacciones adversas y que presenten una ventana terapéutica estrecha. El estudio se llevo a cabo en pacientes que ingresaron al Hospital Issstecali de Tijuana y Tecate, a los servicios de medicina interna, cirugía y ginecoobstetricia que incluyo en sus manejos terapéuticos al aminoglucósido gentamicina.

Mediante la determinación de un par de concentraciones plasmáticas de gentamicina, la obtención de parámetros cinéticos, y el conocer el agente etiológico se obtuvo la dosis individualizada de gentamicina en pacientes que cursaban con cuadros patológicos de origen infeccioso por causa de Gram Negativos. La gentamicina se encuentra en el cuadro básico de medicamentos del Sector Salud y se prescribe en pacientes hospitalizados como ambulatorios, sin embargo es común que se administre de forma semejante para diversos tipos de paciente, razón por la cual se presenta en una ineficacia terapéutica y en otros datos de toxicidad.

Mediante la aplicación de un método cinético en el diseño de regímenes de dosificación se evito estas situaciones y se optimizo el uso del fármaco. La principal fuente de variabilidad en la respuesta de gentamicina fue el Volumen de Distribución y su Depuración, por lo que estos parámetros se determinaron en cada paciente. También se considera la concentración efectiva del fármaco de acuerdo a el agente etiológico. De esta forma se calculo la dosis mediante el método cinético mencionado.

Objetivo general

Evaluar la farmacoterapia en forma prospectiva en pacientes hospitalizados que recibieron gentamicina. Realizar el ajuste de dosis e intervalo terapéutico mediante el seguimiento de niveles plasmáticos y calcular la dosis por medio del método cinético de Fuller-Goldman.

Objetivos específicos

1. Utilizar un método cinético.
2. Validar un método analítico para utilizarlo en el análisis de la muestra.
3. Realizar estudios cinéticos en pacientes e individualizar la terapia. Creación de su Esquema Terapéutico Individual (ETI)
4. Obtener parámetros cinéticos para gentamicina en pacientes mexicanos.

Justificación

Se ha visto la necesidad en la actualidad de individualizar las dosis de algunos fármacos. Esto se ha comprobado mediante trabajos de investigación con varios medicamentos. El fármaco gentamicina es uno de los medicamentos que produce efectos adversos como la ototoxicidad y nefrotoxicidad.

La meta de este trabajo fue el de encontrar mediante el seguimiento de parámetros cinéticos la dosis individualizada en pacientes con cuadros patológicos por Gram negativos (Pseudomonas, Escherichia coli, Enterobacter, etc.)

Se llevo a cabo un seguimiento plasmático, el cual permitió realizar el ajuste de dosis y así evitar el uso empírico de este aminoglucósido, trayendo como resultado la disminución del potencial de toxicidad de este fármaco.

El monitorear la concentración de gentamicina se baso en:

1. Las concentraciones en suero se correlacionan mejor con la actividad antibacteriana. La concentración depende del volumen de distribución y la velocidad de eliminacion. Estos factores son influidos por la forma de administración y volumen de fluido extracelular.
2. Gentamicina presenta margen terapéutico estrecho.
3. Los pacientes con función renal inadecuada deben ser monitorizados, el menor descenso de la función produce acumulación del fármaco. Existen pacientes con parámetros cinéticos atípicos como obesos, ascíticos, quemados, cardiópatas, febriles, prematuros que requieren aun mayor vigilancia y de ajuste de dosis.
4. La eficacia terapéutica y la disminución de toxicidad deben fundamentarse con el seguimiento y control de las concentraciones plasmáticas

Antecedentes.

Los aminoglucósidos se encuentran entre los fármacos antimicrobianos más utilizados. El inicio de la farmacoterapia con estos fue en 1957 con la introducción de kanamicina, se han ido desarrollando al paso de los anos. Este conjunto se consideran bactericida presentando mayor actividad a PH alcalino, presentan grupo amino y azúcar. Todos se obtienen como un sólido hidratado amorfo sin punto de fusión característico o absorción UV.

Mediante separación cromatografía se ha demostrado que gentamicina consiste en tres componentes designados como C1, C2 y C1a. Cada uno de los tres componentes posee cinco grupos amino básico con diferentes pesos moleculares. El azúcar común se ha denominado garosamina y las disimilares 2.6- diamino azúcares han sido llamadas A, B y C correspondientes a gentamicina C1, C2 y C1a respectivamente.

El principio activo es el sulfato de gentamicina el cual es un polvo higroscópico, inodoro blanquecino. Su actividad biológica es expresada en mcg de gentamicina por mg de sulfato basado en una potencia de 1000mcg por mg (Base seca).

Es muy estable cuando se almacena en un contenedor fuertemente cerrado a temperatura ambiente por lo menos por cinco anos respecto a su potencia, rotación específica y pH.

Mecanismo de acción

Agentes bactericidas que pasan a través de la pared celular y se unen a los ribosomas 30S, por lo tanto inhiben la síntesis de proteínas. Son polares, presentan pobre difusión pasiva y requieren de un transporte activo para penetrar la pared celular bacteriana, este transporte depende de la presión de oxigeno y el pH.

La resistencia de este fármaco esta en relación con plásmidos, los cuales estimulan a las bacterias para producir enzimas que se unen a la pared bacteriana las cuales inactivan a gentamicina mediante adenilación, acetilación y fosforilación en los grupos hidroxilo y amino.

Farmacocinética

El tiempo de vida media en gentamicina es muy variable, se han reportado de 2-3 horas, una depuración de 0.82ml/min, volumen de distribución de 0.31L/Kg.

Por su naturaleza polar están en gran medida excluidos de la mayoría de las células, sistema nervioso central y globo ocular. El volumen de distribución aparente de este fármaco es del 25% del peso corporal magro. Existen paciente con parámetros farmacocinéticos atípicos como obesos los cuales presentan un volumen grande de tejido adiposo, infantes prematuros los cuales tienen un volumen mayor de espacios para líquidos extracelulares y una función glomerular no totalmente desarrollada este tipo de paciente deben de ser vigilado muy estrechamente.

La concentración plasmática de este fármaco al igual que el resto de los aminoglucósidos es producida por la dosis inicial o de carga depende solo del volumen de distribución del fármaco. La eliminación depende casi por completo por el riñón, existe una relación lineal entre la concentración de creatinina y la vida media de todos los amino glucósidos en pacientes con compromiso moderado de la función renal.

Estos fármacos son altamente solubles en agua solo si son administrados parenteralmente los niveles séricos alcanzados por vía intramuscular son más bajos que por vía intravenosa. Razón por la cual en patologías agudas no se recomienda administración intramuscular (IM). Su volumen de distribución se aproxima al del líquido extracelular, no presentan unión a proteínas significativo. No pueden ser absorbidos por el tubo gastrointestinal o mucosas por la polaridad que presentan. Penetran con facilidad en articulaciones, pleura, pericardio y peritoneo.

La eliminación de estos agentes depende casi por completo del riñón (Filtración glomerular alcanzando concentraciones de 50 a 200 mcg/ml).

Cuando existe función renal normal el 60% de todos los aminoglucósidos son excretados en las dos primeras horas después de la administración parenteral y el 85% es excretado a las 24 horas. El fármaco acumulado en corteza renal es excretado lentamente en los próximos 10 a 20 días posteriores a la última administración.

El menor descenso de la función renal produce acumulación del fármaco, el alargamiento de la vida media en estos fármacos es aproximadamente lineal, alcanzándose en pacientes anúricos vidas medias de hasta 40 a 50 horas.

La estimación de la función renal se baso en la determinación de creatinina, sustancia endógena producida por el catabolismo muscular y casi en su totalidad es excretada sin cambio. La utilidad de este parámetro renal estriba en que su depuración esta en proporción directa con la depuración de muchos fármacos. Se utilizo la ecuación del Nomograma Cockcroft-Gault para dicho cálculo. (Tabla No.1)

Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 2 a 3 mcg/ml después de la administración de 1 mg/Kg. Las concentraciones máximas de 12 mcg/ml deben de evitarse por periodos prolongados. Se encontró que la concentración sérica adecuada debe tener en cuenta la sensibilidad del agente etiológico, la severidad del proceso infecciosos y el estado del paciente.

Se encontró que manteniendo una concentración sérica entre 4 a 10 mcg/ml se controlaba la mayoría de las patologías infecciosas estudiadas en la investigación.

Metodología.

El estudio se desarrollo en las instalaciones del hospital Issstecali Tijuana y clínica periférica Tecate en el que participaron pacientes hospitalizados, previa aprobación del protocolo del proyecto por parte de los directivos de dicha institución.

El estudio se dividió en:

a. Estudio In-Vitro: Método analítico y validación del método para cuantificar gentamicina en muestras sanguíneas.

Se utiliza el inmunoensayo EMIT, se utilizo el analizador Express Plus 6500 de Cyva-Corning. Este método cuantifica hasta 6 mcg/ml, muestras por arriba de estas cifras se diluyen y nuevamente se prueban para obtener resultados precisos. Éste a presenta un control analítico analizando tres curvas estándar por día y bajo las mismas condiciones, mediante la utilización de controles de nivel bajo, medio y alto cada vez que se analizan muestras. Para las concentraciones de 0.6 a 6 mcg/ml presento una linealidad de Y= 21.08 X + 774.41, presenta una precisión intradía de C.V 2.41 a 5.74%.( Figura No. 1 y tabla No. 2)

Tabla No. 2. Precisión intra-día. Absorbancia

b. Estudio In-Vivo: Determinación del fármaco en pacientes utilizando el método cinético seleccionado (Fuller-Goldman) y propuesta del esquema terapéutico individual.

El diseño del estudio fue prospectivo, experimental en el que participaron pacientes que ingresaron a los servicios de hospitalización en las áreas de medicina interna, cirugía y ginecoobstetricia del Hospital Issstecali Tijuana y Clínica Periférica Tecate .La selección de los mismos se realizo en la revisión de notas de ingreso así como las indicaciones terapéuticas que incluían en sus manejo gentamicina. La valoración renal se lleva a cabo mediante la solicitud de laboratorio para la determinación de urea/creatinina y la aplicación del nomograma de Cockcroft-Gault.

El estudio se realiza en 14 pacientes adultos, 11 del sexo femenino y 3 del sexo masculino las características y diagnostico se presentan en la tabla No. 3.

El fármaco se administró mediante bolsa de infusión en un intervalo de 30 minutos. Se toma la primera muestra de 3 ml de sangre a los 30 minutos postinfusión, la segunda muestra se toma 5 minutos antes de la segunda administración del mismo.

Con los parámetros farmacocinéticos obtenidos T1/2, Vd. (Tabla No.6) se procede a calcular mediante el método cinético de Fuller-Goldman, Dosis, intervalo de dosificación, razón de dosificación y dosis estandarizada a 8 horas para cada paciente. El peso promedio del grupo fue de 77.94 Kg, la dosis promedio administrada de 88.63 mg y el intervalo terapéutico de 9.78 horas. (Tabla No. 4)

Tabla No. 3

Tabla No. 4. Ajuste de Dosis gentamicina

FG = Método cinético de Fuller-Goldman

EFC = Método cinético de Ecuaciones Matemáticas Clásicas

Se realizan cálculos para conocer las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de las dosis ajustadas, tabla No.5 .Los Esquemas Terapéuticos Individuales obtenidos se presentan al médico tratante.

Tabla No.5. Concentraciones Plasmáticas en Estado Estacionario

Discusión de resultados

El grupo de estudio se formo por conveniencia ya que no se pudo predecir el número de pacientes que ingresarían a hospitalización. El estudio se realiza en 14 pacientes adultos ,11 del sexo femenino y 3 del sexo masculino las características y diagnostico se presentan el tabla No.3.

El 57.14% ingreso a el servicio de ginecoobstetricia, el 35.71% a medicina interna y 7.14% a cirugía. El diagnostico predominante fue el de infección de vías urinarias. Se encuentra una relación entre el Volumen de distribución y las dosis obtenidas utilizando el método cinético de Fuller –Goldman y un método cinético clásico de ecuaciones .Existe una concordancia de dosis cuando el parámetro cinético de volumen de distribución se encuentra 12 a 16.38 L/Kg, la diferencia de dosis varia de 0.9 a 7.5 mg en ambos métodos.

Se encontró diferencias marcadas de dosis entre los métodos utilizados cuando el volumen de distribución se encuentra por arriba de 16.38 L/Kg, aquí las cifras van de 16.7 a 28.1 mg. Por debajo de 12 L/Kg la diferencia de dosis es de 11.9 mg.

Al comparar los volúmenes de distribución se encuentra que el intervalo comprendido entre 16.39 a 22.68 L/Kg se perciben diferencias en las dosis obtenidas por el método de Fuller-Goldman y el de Ecuaciones Cinéticas Clásicas (Método matemático) que oscila de 16 a 84.2 mg, en este rango de volumen de distribución se encuentran pacientes con parámetros atípicos cinéticos como obesos. El peso de los pacientes en estudio oscilo entre 79.8 a 134 Kg, lo cual corresponde en promedio a un 18% por arriba del peso ideal para todo el grupo de estudio.

Al analizar los 14 pacientes estudiados se encuentra que la dosis promedio calculada por el método cinético de Fuller-Goldman fue de 88.63 mg, mientras que con el método cinético matemático fue de 107.13 mg, nos arroja una diferencia de dosis de 18.5 mg, lo cual corresponde a un 17.26% de diferencia entre ambos métodos.

Las dosis calculadas para cada paciente en el estudio por el método de Fuller-Goldman fue de 0.76 a 1.76 mg/Kg, con una velocidad de infusión de 6.8 a 15.1 mg/Hr.

El mismo parámetro calculado por el método de ecuaciones matemáticas cinéticas clásicas fue de 1.04 a 1.66 mg/Kg, con una velocidad de infusión de 8.4 a 21.4 mg/Hr.

Se realiza un Análisis de Varianza entre las Razones de Dosificación (Ro) obtenidas y las dosis entre el método cinético de Fuller-Goldman (Fig. No.2) y el de Ecuaciones Matemáticas Cinéticas Clásicas (Fig.No.3) no encontrándose diferencias estadísticas, el valor de significancia fue de 0.05, el análisis de los tiempos de vida media calculados entre los dos métodos nos da una diferencia de 0.17 Hr.

Figura Nº 3

Método de Ecuaciones farmacocinéticas matemáticas clásicas

ko = Kd Vd Cp Max ( 1 - e KdT )/( 1 – e Kdt )

Kd = ln Cp2 – ln Cp1/ (t2 – t1)

T1/2 = .693/Kd

En la tabla No. 5 se encuentran las diferentes concentraciones plasmáticas en los pacientes del estudio, se analizaron los parámetros de función renal mediante el seguimiento del BUN, creatinina sérica y el cálculo de la función renal mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

En la tabla No. 6 se encuentran los resultados obtenidos por el método de Fuller-Goldman de los parámetros cinéticos individuales. Todas las patologías encontradas fueron manejadas de acuerdo con las concentraciones plasmáticas sugeridas para cada agente etiológico.

Mediante el cálculo cinético usando Fuller-Goldman se obtienen Concentraciones Plasmáticas en estado estacionario en cada paciente. De los esquemas terapéuticos calculados y presentados a los médicos tratantes solamente el 14.28% aplico el Esquema Terapéutico Individual (ETI) con un cumplimiento del 80% en cuanto a dosis estipulada e intervalo de dosificación.

Tabla No. 6. Parámetros farmacocinéticos

Conclusiones

El método cinético de Fuller-Goldman presenta una enorme ventaja para calcular la dosis requerida para obtener concentraciones plasmáticas ideales. Nos permite analizar y realizar ajuste de dosis de una forma analítica.

Es un excelente guía para el diseño de regímenes de dosificación individuales y ya no de forma empírica. Su poder predictivo es muy aceptable para fármacos con una ventana estrecha terapéutica y en donde el volumen de distribución oscile entre 12 a 16.3 L/Kg.

Al analizar los datos obtenidos de las Concentraciones Plasmáticas en estado estacionario calculados para gentamicina se encuentra que el 65% de los pacientes los valores están dentro del intervalo terapéutico ideal para las patologías encontradas en los pacientes del estudio las cuales fueron Bartholinitis, Gastroenteritis subaguda, Infección de vías urinarias y Dermatitis estafilocócica.

En el 35% de los caso no se logra una Concentración Plasmática en estado estacionario dentro del intervalo ideal terapéutico, puesto que existe un conjunto de factores y parámetros cinéticos atípicos (obesos, prematuros, quemados ) los cuales contribuyen a no obtener la dosis ideal.

Este método cinético nos presenta una alternativa muy viable y eficaz para administrar fármacos que presentan un intervalo terapéutico estrecho y con un potencial elevado para presentar reacciones adversas y efectos colaterales tóxicos.

ANEXO. Cuestionario para la declaración de conflicto de intereses

Nombre del autor: M.C. Gilberto Quiñonez Palacio

Conflicto potencial

SI

NO

¿Trabaja usted para algún fabricante, investigador u otra organización con intereses particulares en los medicamentos, procedimientos o cualquier otro aspecto de este estudio?

NO

¿Ha realizado usted alguna consultoría para algún fabricante, investigador u otra organización relacionada con los medicamentos, procedimientos o cualquier otro aspecto de este estudio?

NO

¿Ha recibido usted honorarios de algún fabricante, investigador u otra organización relacionada con los medicamentos, procedimientos o cualquier otro aspecto de este estudio?

NO

¿Ha recibido usted alguna beca, ayuda de investigación o similar de algún fabricante, investigador u otra organización relacionada con los medicamentos, procedimientos o cualquier otro aspecto de este estudio?

NO

Solo a rellenar por el autor responsable de la correspondencia:

¿El trabajo que presenta ha recibido alguna financiación previa o beca o premio posterior por parte de algún fabricante, investigador u otra organización relacionada con los medicamentos, procedimientos o cualquier otro aspecto de este estudio?

NO

¿El trabajo que presenta ha recibido alguna financiación previa o beca o premio posterior por parte de alguna institución pública o privada en principio no relacionada con los medicamentos, procedimientos o cualquier otro aspecto de este estudio?

NO

¿Tiene la institución en la que trabaja alguna relación financiera con fabricantes, investigadores u otros sujetos relacionados con los medicamentos, procedimientos o cualquier otro aspecto de este estudio?

NO

Comentarios

¿Tuvo el autor/a acceso a todos los datos del estudio, participó en su redacción y en la decisión de publicación? SI

Comentarios: El único autor de este trabajo es su servidor

Instrucciones de cumplimentación

• Cada uno de los autores del trabajo tendrá que rellenar un cuestionario.
• Considere las actividades o relaciones sólo de los últimos 5 años.
• En caso de respuesta positiva a alguna de las preguntas, es posible especificar las circunstancias o los detalles de esta respuesta en el cuadro inferior.

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