En esta revisión se remarcan las alteraciones genéticas más frecuentemente halladas en el carcinoma diferenciado de tiroides.
El proceso de tumorigénesis está compuesto por varios pasos: la iniciación (generada por una lesión en el ADN, determinada por agentes genotóxicos como radiaciones, virus o agentes químicos), la promoción (por acción de factores de crecimiento, citoquinas y hormonas) y el proceso de progresión tumoral (caracterizado por inestabilidad genética que puede conducir a la alteración de genes, pérdida de heterozigocidad o rearreglos cromosómicos). Todo esto finaliza con la invasión y metástasis tumoral.
En las células existen una serie de receptores que se expresan de manera normal o que pueden expresarse aberrantemente. Las mutaciones puntuales, la sobreexpresión, la expresión aberrante y los rearreglos cromosómicos han sido observados en diversos tipos de receptores y en proteínas intracelulares en los diferentes tipos de Carcinoma Diferenciado de Tiroides (Fig 1)
Existen 3 caminos de transmisión de señales en el tirocito:
1.Receptor tirosina kinasa/ras/proteínas mitogénicas
2.Receptor de TSH/adenilato ciclasa/ proteinkinasa A
3.Receptor/fosfolipasa C/ proteinkinasa C
Estas vías transmiten las señales mitogénicas desde la superficie al citoplasma y todos finalizan en la activación de factores de transcripción que transfieren el mensaje al núcleo. Se podrían considerar 2 subtipos de vías principales de acuerdo a la acción generada de su activación. Por un lado la vía 2. que promueve la proliferación y mantiene la diferenciación y por el otro, las vías 1. y 3. que también promueven la proliferación pero generan dediferenciación del tirocito.
Los genes que estimulan el crecimiento, tales como el ras, que puede ser activado por alteraciones genéticas (mutaciones puntuales, amplificaciones o rearreglos cromosómicos) son conocidos como protooncogenes. Las formas activadas de estos genes se denominan oncogenes.
1) Alteraciones demostradas en Receptores de transmembrana:
Rearreglos del gen del receptor tirosina kinasa RET en los carcinomas papilares
El RET codifica para un receptor de membrana tirosina kinasa cuyo ligando principal es el Factor de Crecimiento Neurotrófico derivado de las células Gliales (también conocido como Glial cell Derived Neurotrophic Factor). El protooncogen RET está involucrado en la regulación del crecimiento, sobrevida, diferenciación y migración de las células de origen en la cresta neural. Las mutaciones en la línea germinal del RET predisponen al desarrollo de neoplasias endocrinas múltiples tipo 2, carcinoma medular y enfermedad de Hirschprüng. Normalmente este gen no se expresa en las células foliculares tiroideas normales. La expresión aberrante de varias formas quiméricas de RET en carcinomas papilares de tiroides (CPT) resulta de la rearreglos cromosómicos en los cuales el o los promotores de genes que no están relacionados terminan unidos al fragmento C-terminal del RET. Hay varios tipos de rearreglos del RET encontrados en CPT, formados por la fusión del dominio intracelular de la tirosina kinasa del gen con fragmentos 5’ de diferentes genes.
RET/PTC1 se forma por la inversión paracéntrica del brazo largo del cromosoma 10 conduciendo a la fusión con un gen llamado H4/D10S170. El RET/PTC2 ocurre por una translocación recíproca entre los cromosomas 10 y 17, resultando en la yuxtaposición del dominio tirosina kinasa del c-RET con una porción de la subunidad regulatoria de la Proteinquinasa A (PKA) dependiente de AMPc. El RET/PTC3 sucede también por un arreglo intracromosómico y se forma por la fusión con el gen RFG/ELE1. Aunque RET/PTC1 y 3 son las formas más frecuentemente halladas en los CPT, recientemente nuevas variantes han sido identificadas en las cuales la oncoproteína se combina con otras partes de genes, y estas variantes han sido observadas en carcinomas de niños expuestos a radiaciones luego del accidente de Chernobyl. La expresión de estos genes anormales lleva a la activación constitutiva del receptor RET.
Los rearreglos RET se encuentran entre el 2.6 y el 34% del los CPT de adultos, pero son mucho más frecuentes en la población infantil, y en cánceres resultantes de la exposición a radiaciones (Chernobyl), o bien luego del uso de radiaciones para el tratamiento de enfermedades benignas del cuello.
Rearreglos del oncogen TRK
El receptor TRK tiene un mecanismo de acción similar al del RET. Así también, las alteraciones que ocurren en este gen suceden por rearreglos intra e intercromosómicos. La frecuencia de estos rearreglos con genes como el de la tropomiosina, ocurre muy poco frecuentemente y solo ha sido observada entre un 2 y un 5% de los casos.
Sobreexpresión del oncogen MET
El gen MET codifica para un receptor de transmembrana con un dominio intracelular con acción tirosina kinasa como el RET. El ligando natural es el Hepatocytic Growth Factor. Habitualmente este receptor no se expresa en el tirocito normal pero se encuentra sobreexpresado en cerca del 50% de los Carcinoma Diferenciado de Tiroides.
La fisiopatología de la significancia de esta sobreexpresión no ha sido dilucidada todavía, pero se cree que la misma conduciría a un mayor proceso mitogénico. Lo llamativo es que los pacientes con esta sobreexpresión MET en Carcinoma Diferenciado de Tiroides parecen tener menor tendencia al desarrollo de metástasis a distancia y menor frecuencia de invasión a tejidos vecinos.
Mutaciones en el receptor de TSH
Las mutaciones activantes del receptor de TSH son frecuentes en los adenomas tóxicos. Este tipo de neoplasia rara vez presenta un comportamiento maligno y avala la idea de que la activación de la adenilatociclasa mantiene la diferenciación celular. Sin embargo, han sido presentado casos en donde se encontraron mutaciones activantes en tumores diferenciados de tiroides.
2) Proteínas intracitoplasmáticas
Mutaciones en el protoncogen Ras
Las proteínas Ras participan en la transmisión de señales desde la superficie celular hacia el núcleo. Es muy similar a la superfamilia de proteínas G, pero Ras forma parte de las pequeñas proteínas G. Los subtipos más importantes son: H-ras, K-ras y N-ras. Las mutaciones puntuales del gen Ras conducirán a una activación constitutiva de la proteína y la frecuencia de mutaciones en este gen en los carcinomas papilares ha sido demostrada entre un 6 y un 45% de los casos, siendo similar la frecuencia para los carcinomas foliculares (entre un 13 y un 50%). En todos los casos fueron mutaciones heterocigotas dominantes y la prevalencia fue similar para los 3 genes Ras.
Mutaciones en la Gsp
La proteína G es intermediaria en el proceso de activación de múltiples receptores, entre ellos el TSHR. La activación constitutiva por mutaciones puntuales ha demostrado ser la base fisiopatológica en diversos tipos de lesiones tumorales como es el caso de los somatotropinomas (en cerca del 40% de los casos), enfermedad de Plummer (aproximadamente entre un 6 y un 12% de los casos). Con respecto a la identificación de estas mutaciones en Carcinoma Diferenciado de Tiroides se han observado entre un 9 y un 13% de ambos tipos (foliculares y papilares).
3) Proteínas nucleares que controlan la integridad genómica
p53
La inactivación de la proteína supresora de tumor p53 está frecuentemente implicada en la patogenia del carcinoma anaplásico de tiroides, sin embargo también han sido demostrada en áreas de dediferenciación de carcinomas bien diferenciados y en tumores papilares de variedad insular. Se cree que algunos carcinomas anaplásicos se originan de focos preexistentes de carcinoma diferenciado de tiroides y hay evidencia de que la inactivación de p53 conduce a la dediferenciación en estos tumores. De todas maneras esta inactivación sería un proceso tardío en la evolución de dichos carcinomas.
Un nuevo rearreglo en los carcinomas foliculares
Es conocido que los adenomas foliculares y los carcinomas se originan por medio de un camino oncogénico diferente al de los carcinomas papilares.
Hasta el momento no habían sido halladas anormalidades genéticas que pudieran diferenciar adenomas foliculares de carcinomas, hasta que se reportaron las bases moleculares para una translocación intercromosómica T(2:3) (q13;p25), que es característica de los carcinomas foliculares.
El cromosoma 2q13 codifica para el factor de transcripción PAX8, mientras que el 3p25 lo hace para la región gamma1 del PPAR. Este rearreglo se encontró en 5 de 8 carcinomas foliculares y en ninguno de 20 adenomas.
Se desconoce cuál sería el impacto funcional de este rearreglo, pero se cree que como los agonistas del PPARgamma inducen la diferenciación terminal celular en algunos tejidos, este rearreglo podría afectar adversamente la diferenciación celular tiroidea. Todo esto es meramente especulativo ya que no hay investigaciones realizadas hasta el momento que puedan demostrarlo.
RET tirosina kinasa como un blanco para el desarrollo de drogas antiproliferativas
Todos los miembros de la familia de kinasas (existen más de 70 reportadas hasta el momento) unen al mismo cofactor, ATP.
La disponibilidad de información estructural de miembros de esta familia revelan que el ATP se ligan a través de residuos conservados y no conservados en el sitio de unión al ATP. Esto permite el diseño de inhibidores relativamente específicos que puedan atravesar la membrana celular.
La leucemia mielocítica crónica ha sido tratada con éxito con un compuesto denominado STI 571 (imatinib mesylate), un inhibidor de la kinasa ABL que se encuentra activada constitutivamente en esta enfermedad.
Esta droga es efectiva, además, contra otras kinasas, lo que ofrece oportunidades para otras aplicaciones terapéuticas. Como las oncoproteínas RET están involucradas en la iniciación tumoral de tanto carcinomas medulares como papilares, esta nueva clase de drogas podrían ser beneficiosas para pacientes con estadíos avanzados de la enfermedad.
Carcinoma diferenciado familiar
Se han identificado algunos genes que cuando están mutados confieren mayor predisposición a dos síndromes familiares de neoplasia folicular: la enfermedad de Cowden y el complejo de Carney.
Se han encontrado mutaciones inactivantes del gen PTEN que codifica para una fosfatasa específica, en hasta el 80% de los pacientes con enfermedad de Cowden (hamartomas múltiples, tumores y lesiones hiperplásicas diseminadas).
El complejo de Carney es una alteración autosómica dominante que asocia mixomas cardíacos a tumores endocrinos en general. Etiológicamente parece estar relacionado con mutaciones inactivantes de la subunidad 1A de la PKA dependiente de AMPc, y aunque no es frecuente, se han observado algunos casos de carcinoma folicular en esta enfermedad.
Como hemos visto, no existe una única causa genética determinante del desarrollo de este tipo de tumores. Cinco son los genes que se conocen participan en la génesis de los carcinomas diferenciados de tiroides: Ras, RET, Gsp, TRK y MET. El rearreglo PAX8/PPARgamma podría ser un candidato en los carcinomas foliculares. En algunos oportunidades se han encontrado alteraciones genéticas combinadas, pero esto ocurrió en menos del 5% de los casos.
Las investigaciones futuras podrán determinar la importancia de cada una de estas alteraciones genéticas o descubrir un nuevo gen mutado que pueda ser agregado a esta lista. La comprensión de la interrelación de estas vías activadas por mutaciones de algunos de sus intermediarios podrá conducir a los investigadores a plantear opciones terapéuticas que bloqueen esta sobreexpresión proteica causante de la proliferación y dediferenciación celular.