El embarazo representa un problema terapéutico único porque hay dos pacientes, la madre y el feto. Una enfermedad materna puede beneficiarse con un tratamiento farmacológico particular que puede afectar en forma adversa el bienestar fetal. Los primeros años de vida son un período de desarrollo y crecimiento. Este proceso se acompaña de importantes diferencias en la biotransformación de los fármacos. Lo que hace necesario aplicar pautas de tratamiento muy diferentes a las que son usadas en los adultos.
Por otra parte, a consecuencia del incremento de la esperanza de vida en nuestro país, la población mayor de 60 años ha incrementado su proporción con relación a la población general. Los ancianos, por efecto del propio proceso de envejecimiento, son más vulnerables a las enfermedades y consumen de 2 a 3 veces más medicamentos que el resto de la población y es por ello que tienen más posibilidades de sufrir reacciones debidas a interacciones medicamentosas.
Factores fisiológicos que intervienen en la respuesta a los fármacos
Marco J. Albert Cabrera. MsC. Especialista de 2º Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar en Medicina Interna del ISCM de la Habana
Elisa Arelys Reyes Expósito. MSc. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Asistente del ISCMH.
Alina Álvarez Crespo. Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Diplomada en Farmacoepidemiología. Profesor Instructor del ISCMH.
Adolfo Peña Velázquez. Especialista de 1er y 2º Grados en Farmacología. Profesor Auxiliar ISCMHMarco J Albert Cabrera
El embarazo representa un problema terapéutico único porque hay dos pacientes, la madre y el feto. Una enfermedad materna puede beneficiarse con un tratamiento farmacológico particular que puede afectar en forma adversa el bienestar fetal.
Los primeros años de vida son un período de desarrollo y crecimiento. Este proceso se acompaña de importantes diferencias en la biotransformación de los fármacos. Lo que hace necesario aplicar pautas de tratamiento muy diferentes a las que son usadas en los adultos.
Por otra parte, a consecuencia del incremento de la esperanza de vida en nuestro país, la población mayor de 60 años ha incrementado su proporción con relación a la población general. Los ancianos, por efecto del propio proceso de envejecimiento, son más vulnerables a las enfermedades y consumen de 2 a 3 veces más medicamentos que el resto de la población y es por ello que tienen más posibilidades de sufrir reacciones debidas a interacciones medicamentosas.
La utilización de fármacos en el embarazo ha de tener en cuenta dos aspectos:
a)los efectos sobre el feto de los fármacos administrados a la madre y
b)la influencia del embarazo sobre la respuesta de la madre a los fármacos.
Los efectos de los fármacos administrados a la madre sobre el feto pueden ser de tres tipos:
- efectos teratógenos que se producen principalmente en el primer trimestre del embarazo;
- efectos sobre el desarrollo que pueden producirse durante todo el embarazo, y
- efectos secundarios sobre el feto y el neonato que se producen en el tercer trimestre, especialmente en torno al parto.
Los efectos teratógenos son, según la OMS, «los efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el momento del parto o más tardíamente ».
Así pues, los efectos teratógenos de los fármacos incluyen no sólo las alteraciones del desarrollo estructurales y macroscópicas, sino también las alteraciones del desarrollo microscópicas y las alteraciones funcionales que pueden detectarse más tardíamente.
Deben considerarse efectos teratógenos principales los que afectanla calidad de vida, incluidas las alteraciones importantes del desarrollo intelectual.
Los efectos teratógenos pueden deberse a factores genéticos o ambientales (fármacos, sustancias químicas, radiaciones, infecciones y enfermedades de la madre), pero con frecuencia su origen es multifactorial.
La incidencia de efectos teratógenos es mayor, ya que es frecuente que el aborto espontáneo precoz pase inadvertido y que algunas alteraciones microscópicas o funcionales no se detecten en el momento del parto.
El número de fármacos de los que se ha demostrado un efecto teratógeno en el ser humano es relativamente pequeño. En unos pocos casos hay una relación causa y efecto demostrado y un alto potencial teratógeno que puede llegar al 20-40% de los fetos expuestos (antagonistas del ácido fólico, como la aminopterina,retinoides y talidomida), mientras que en otros con bajo potencial teratógeno sólo se observan malformaciones congénitas
Ejemplo de fármacos con efecto teratógenos demostrado son: Andrógenos, Gestágenos, talidomida, Dietilestilbestrol, Warfarina, Trimetadiona, Tetraciclinas, Alcohol, Agentes alquilantes, Antiepilépticos, Litio
En algunos casos, el beneficio del tratamiento puede ser mayor que el riesgo teratógeno (agentes alquilantes, litio, antiepilépticos y antipalúdicos).
Los efectos teratógenos de los fármacos pueden producir:
a)Infertilidad. La mutagénesis en las células germinales produce infertilidad y los efectos teratógenos graves en las fases precoces del desarrollo producen la muerte del embrión, quedando ocultos como infertilidad.
b)Muerte. Los abortos espontáneos y la muerte perinatal son producidos por la acción de fármacos, como la aminopterina sobre el feto, pero también por factores maternos, como el tabaco. Los anticoagulantes orales, que atraviesan la placenta, producen hemorragias y muerte fetal.
c)Alteraciones del crecimiento fetal. Pueden deberse a efectos directos sobre el feto (p. ej., alcohol) o a efectos sobre la circulación placentaria (por ejemplo tabaco).
d)Alteraciones del desarrollo. Pueden ser morfológicas (por ejemplo embriopatía por warfarina), bioquímicas (por ejemplo cretinismo) o de la conducta (por ejemplo síndrome fetal alcohólico).
e) Efectos diferidos. Incluyen alteraciones genéticas, carcinogénesis, efectos sobre la conducta y sobre la capacidad reproductiva.
Los mecanismos por los que los fármacos producen efectos teratógenos pueden ser de origen genético, por acción directa del fármaco o sus metabolitos sobre los tejidos embrionarios o por alteración del aporte materno de factores esenciales para el desarrollo del embrión; estos pueden ser:
a) Mutaciones. Las mutaciones causadas por los fármacos en las células somáticas del feto originan malformaciones en el individuo, pero no en su descendencia.
b) Alteraciones cromosómicas. Los defectos en la separaciónde los cromosomas y las interferencias en las mitosis dan origen a defectos en la dotación cromosómica.
c) Efectos directos. Los fármacos o sus metabolitospueden causar efectos directos sobre el feto que produzcan la malformación. Pueden producir cambios en las hormonas que regulan la diferenciación sexual; pueden cambiar la composición o las características de las membranas que alteren su permeabilidad, dando lugar a alteraciones
d) osmóticas que producen edemas, alteraciones morfológicas e isquemia en los tejidos fetales.
e) Efectos indirectos. Los fármacos pueden actuar indirectamente sobre el feto, disminuyendo el aporte materno de nutrientes esenciales para el crecimiento y desarrollo del feto, o disminuyendo su paso a través de la Placenta.
Los fármacos, además de producir malformaciones congénitas, pueden provocar reacciones adversas similares a las del adulto, que se manifestarán antes del parto o después de éste. Además, los efectos de los fármacos sobre la madre pueden repercutir sobre el feto.
Ejemplos de fármacos que pueden producir efectos secundarios en el feto o el neonato son los aminoglucósidos, tetraciclinas, ASA entre otros que, por lo tanto, deben evitarse o utilizarse con precaución cuando se administran en el tercer trimestre del embarazo y, especialmente, antes del parto.
Durante el embarazo se producen cambios fisiológicos que pueden alterar la respuesta a los fármacos. Sin embargo, su influencia sobre las características farmacocinéticas o farmacodinámicas de los fármacos no es bien conocida, ya que se excluye a las embarazadas de los ensayos clínicos para evitar riesgos al feto.
Cambios farmacocinéticos
Se producen de forma gradual, se acentúan en el tercer trimestre del embarazo y vuelven a los valores basales unas semanas después del parto.
Cambios farmacodinámicos
Durante el embarazo disminuye la acción de la heparina, por lo que se requieren dosis más altas. Hay mayor sensibilidad a la acción hepatotóxica de las tetraciclinas y la eritromicina, y mayor sensibilidad a la acción de la insulina.
Absorción
Durante el embarazo se observan una disminución del 40% en la secreción ácida y un aumento de la secreción de moco (que elevan el pH gástrico), un alargamiento del 30-50% en el vaciado gástrico y en el tránsito intestinal (atribuido al aumento de progesterona) y un aumento del flujo sanguíneo intestinal por aumento del gasto cardíaco (aunque puede estar disminuido por éstasis venosa). La absorción intramuscular está aumentada por vasodilatación.
Distribución
En el último trimestre del embarazo aumentan la volemia el 50%, el gasto cardíaco el 30% y el flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino, pero no el hepático. El agua total aumenta unos 8 l, de los que el 60% corresponde al feto, la placenta y el útero, y el 40%, a otros tejidos maternos. La unión a las proteínas plasmáticas disminuye debido a la reducción progresiva de la albúmina en 10 g/l.
Metabolismo
Aumenta progresivamente el metabolismo de fármacos que dependen de la capacidad metabólica hepática (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y teofilina), lo que se ha atribuido a la acción inductora de la progesterona (máxima al final del tercer trimestre).
Excreción
El flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular aumentan el 50% al final del primer trimestre, pero pueden normalizarse en el tercero. El aumento de la filtración glomerular se acompaña de un incremento del aclaramiento de creatinina y de los fármacos que se excretan por el riñón.
Valoración del riesgo
Atendiendo a los efectos teratógenos descritos en animales y en el hombre los fármacos se clasifican de acuerdo con la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana en 5 clases de mayor a menor seguridad en el embarazo:
Clase A. Estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo en el primero ni en el tercer trimestre. Por consiguiente, deben utilizarse cuando sean necesarios.
Clase B. Estudios en animales indican que no hay riesgo, pero no se dispone de estudios controlados en mujeres, pero estudios controlados en mujeres indican que no hay riesgo en el primero ni el tercer trimestres. Por lo tanto, se utilizan cuando sean necesarios.
Clase C. Estudios en animales indican riesgo y no hay estudios controlados en mujeres, o bien no hay estudios ni en animales ni en mujeres. Sólo deben utilizarse si el beneficio supera al riesgo.
Clase D. Hay un riesgo para el feto, pero el beneficio de su utilización en la embarazada compensa el riesgo (enfermedades graves en las que no hay otro tratamiento eficaz).
Sólo deben utilizarse si el beneficio supera el riesgo.
Clase X. Estudios en animales, en mujeres o en ambos demuestran un riesgo inaceptable para el feto, o bien el riesgo para el feto es mayor que el beneficio de su utilización en la embarazada.
Las normas básicas para la utilización de los fármacos en la embarazada son:
a) Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en edad fértil en la que se instaura un tratamiento.
b) Prescribir medicamentos sólo si son necesarios.
c) Luchar contra la autoprescripción y los hábitos tóxicos.
d) No considerar inocuo ningún fármaco.
e) Valorar el binomio beneficio-riesgo.
f) Elegir los fármacos mejor conocidos y más seguros.
g) Evitar fármacos recién comercializados.
h) Utilizar las menores dosis eficaces.
i) Tener en cuenta los cambios farmacocinéticos que se producen durante el embarazo y su desaparición después del parto.
j) Tener en cuenta que las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del feto no tienen que ser iguales a las de la madre.
Un alto porcentaje de madres dan de mamar a sus hijos en los primeros meses de vida. Esta lactancia natural aporta un beneficio afectivo, nutritivo e inmunitario. La mayor parte de los fármacos administrados a la madre pueden pasar, en mayor o menor proporción, a la leche y, a través de ella, al lactante.
Los riesgos para el niño pueden ser:
a) efectos tóxicos de tipo dosis-dependientes: dependen de la concentración del fármaco que se alcance en los tejidos del lactante y de la toxicidad del fármaco.
b) efectos idiosincrásicos no relacionados con la dosis: Los fármacos que llegan al niño a través de la leche pueden provocar reacciones de tipo idiosincrásico que no requieren altas concentraciones, por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, anemia hemolítica por nitrofurantoína en neonatos con déficit de glucosa-6-fosfato- deshidrogenasa (G-6-PD) entre otros.
c) efectos desconocidos derivados del contacto prolongado con fármacos de uso no habitual en el neonato. Los estudios sobre la toxicidad de los fármacos que llegan cal lactante a través de la leche son escasos y falta información sobre la mayor parte de los fármacos. Debe tenerse una especial precaución en la utilización prolongada de hormonas, corticoides, citostáticos, fármacos inductores o inhibidores del metabolismo o psicofármacos de los que se sospeche que puedan afectar el crecimiento o el desarrollo psicomotor del niño.
Valoración del riesgo
Pueden considerarse seguros, y por tanto compatibles con la lactancia, los fármacos que se administran a la madre por vía tópica u oral y no se absorben (nistatina y antiácidos), los fármacos que no pasan a la leche (heparina, insulina y warfarina) o pasan en cantidades mínimas (cefalosporinas, cloroquina, digoxina, hidralazina, metildopa, verapamilo), los que no se absorben por vía oral en el lactante (aminoglucósidos, adrenalina y noradrenalina) y los que, ampliamente utilizados durante la lactancia, no han originado reacciones adversas.
Deben utilizarse con precaución, es decir, valorando si las ventajas de la lactancia compensan los riesgos para el niño, los fármacos para los que no hay suficiente información (más del 50% de los fármacos) o los que alcanzan altas concentraciones aunque no se hayan descrito efectos adversos (amiodarona, b-bloqueantes excepto propranolol, clortalidona, etosuximida e isoniazida).
Finalmente, están contraindicados —es decir, debe suspenderse la medicación o la lactancia— los fármacos para los que se han descrito efectos secundarios en el lactante, aquellos cuyo uso en el neonato está contraindicado o que no se utilizan habitualmente en el lactante.
Generalmente, la administración de los medicamentos en el niño se basa en estudios realizados en adultos que son extrapolados y adaptados al menor peso del niño. Los ensayos clínicos, que tanto han ayudado al establecimiento de pautas eficaces y seguras en el adulto, son escasos en el niño hasta el punto de considerarlo un «huérfano terapéutico».
En el feto, los fármacos se encuentran en equilibrio con la madre a través de la placenta que, actuando como un órgano de excreción para el feto, compensa su inmadurez hepática y renal. Tras el nacimiento se pone de manifiesto esta inmadurez, tanto más cuanto más prematuro sea el neonato, con un elevado riesgo de que los fármacos se acumulen y produzcan efectos tóxicos. De forma muy rápida en el recién nacido a término y más lentamente en el prematuro se produce la maduración de los mecanismos de excreción renal y hepática. En el niño de un año, el aclaramiento hepático puede ser mayor que en el adulto, lo que determina que la dosis/kg del adulto, que podía provocar altos niveles y toxicidad en el neonato, pueda ser insuficiente en el niño.
Absorción
La absorción oral depende del pH gástrico, la motilidad intestinal y el primer paso hepático. En el neonato, el pH gástrico está elevado (especialmente en el prematuro) alcanzando los valores del adulto a los 3 años. El vaciamiento gástrico está alargado y alcanza los valores del adulto a los 6 meses. En las primeras 2 semanas de vida está reducida la absorción oral de fenobarbital, fenitoína y rifampicina, se absorben bien la carbamazepina, la digoxina y el diazepam, y en mayor cantidad la ampicilina, la amoxicilina, la nafcilina y la flucloxacilina. En el lactante y el niño, la absorción es similar a la del adulto, excepto la de algunos fármacos.
Distribución
El volumen de distribución depende del agua, la grasa y la unión a proteínas. La proporción de agua es más alta en el neonato prematuro (85%) y a término (75%) que en el adulto (65%), por lo que los fármacos hidrosolubles con poca unión a proteínas (sulfamidas, penicilinas y aminoglucósidos) tendrán un volumen de distribución mayor en el prematuro. A partir del año de vida, la unión a proteínas es similar a la del adulto.
Metabolismo
La maduración no es igual para todos los procesos metabólicos. La dificultad en eliminar los fármacos dependerá de las vías que utilice. Finalizada la maduración metabólica, el niño puede tener una capacidad metabólica mayor que el adulto ya que el volumen del hígado en proporción al peso del niño de un año es el doble que en el niño de 14 años.
Excreción renal
La función glomerular alcanza los valores del adulto a los 3-6 meses y la secreción tubular, un poco más tarde. En los niños a término se observa un importante acortamiento de la semivida en la primera semana de vida, mientras que en los prematuros la maduración de estos procesos se retrasará tanto más cuanto más inmaduro sea el neonato.
En primer lugar debe plantearse si el medicamento es necesario. Casi el 70% de los fármacos utilizados en la infancia se administran para procesos banales y autolimitantes.
Así, por ejemplo, se administran incorrectamente:
a) Antiinfecciosos para infecciones respiratorias habitualmente víricas.
b) Descongestionantes nasales que producen más efectos secundarios que beneficios.
c) Astringentes en diarreas que curarían antes sin ellos.
d) Antieméticos por vía oral que son expulsados o provocan vómito.
e) Antitérmicos inadecuados o en asociación para fiebres que no los requieren.
f) Antidepresivos tricíclicos para la enuresis nocturna, responsables del 75% de las muertes por intoxicaciones medicamentosas en niños.
g) Sedación de niños insomnes o hiperactivos con fármacos que producen excitación paradójica.
h) Utilización de espasmolíticos cuando hay dolor abdominal.
i) Fármacos para aumentar el apetito.
j) Inmunoglobulinas profilácticas en niños pequeños con infecciones respiratorias frecuentes.
Cuando el tratamiento farmacológico es necesario, debe elegirse un fármaco que haya demostrado ser eficaz y seguro en ensayos clínicos realizados en niños.
La vía oral es de elección. Los niños mayores de 4 años son capaces de tragar tabletas pequeñas que, si es necesario, pueden trocearse y mezclarse con los alimentos o disolver en alguna bebida. Las cápsulas pueden abrirse y mezclar el contenido con los alimentos. No deben fraccionarse o masticarse los preparados con cubierta entérica o los de liberación lenta (teofilinas).
La vía rectal debe evitarse, excepto para la administración de clonazepam o diazepam en solución rectal para tratar una convulsión o de supositorios de un antiemético o de paracetamol cuando la vía oral no es posible. La vía inhalatoria es importante para la administración de beta-2-adrenérgicos, corticoides, cromoglicato o anticolinérgicos en niños asmáticos.
En el niño, la dosis de choque es similar a la del adulto.
El aclaramiento renal a partir de los 6 meses es equivalente al del adulto, por lo que las dosis/kg de mantenimiento son similares, con excepciones como la digoxina, en la que se requieren dosis más altas.
El aclaramiento hepático de algunos fármacos, como antiepilépticos o teofilina, es más alto en el niño de 1-2 años que en el adulto.
Riesgo de intoxicación
Las intoxicaciones medicamentosas más graves, que pueden ser mortales, son producidas por antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, aspirina, benzodiazepinas, cardiotóxicos y simpaticomiméticos.
Estas intoxicaciones pueden deberse a:
a) Ingesta accidental de fármacos en los niños pequeños.
b) Intoxicaciones en el curso de un tratamiento derivadas del desconocimiento de la farmacología clínica de los fármacos en el niño.
c) Intentos suicidas, más frecuentes en la adolescencia (salicilatos, paracetamol, benzodiazepinas y barbitúricos).
Precauciones para reducir el riesgo de estas intoxicaciones:
-E vitar los medicamentos que han demostrado ser peligrosos en el niño (tetraciclinas y cloranfenicol).
- Evitar los medicamentos innecesarios.
- Elegir medicamentos que hayan demostrado ser eficaces y seguros en el niño.
- Diseñar un tratamiento adecuado en cuanto a dosis y forma de administración
- Diseñar un tratamiento lo más simple posible, dar instrucciones claras y controlar el cumplimiento terapéutico y la retirada de la medicación.
- Utilizar envases que resulten difíciles de abrir por el niño.
- Guardar los medicamentos que utiliza el niño o sus familiares en un botiquín fuera del alcance de los niños y cerrado con llave.
- No guardar en el hogar los medicamentos que sobran.
- Evitar la automedicación.
- Evitar los juegos infantiles con «medicinas»
El anciano tiene más enfermedades crónicas y toma más fármacos que los más jóvenes.
El 85% de los mayores de 65 años toma algún medicamento (como media 3-4).
La ineficacia se debe principalmente a incumplimiento (debido a la dificultad que puede tener el anciano para comprender y recordar las instrucciones) y en algunos casos a interacciones que reducen la acción de los fármacos. Las reacciones adversas a medicamentos son 2-5 veces más frecuentes en el anciano, tanto más cuanto mayor sea su edad (en particular los mayores de 80 años), la gravedad de su enfermedad y el número de fármacos que tome.
La mayor frecuencia de reacciones adversas en el anciano se atribuye a la utilización de un alto número de medicamentos que provocan interacciones y favorecen elincumplimiento, a la que se añaden cambios farmacocinéticos que tienden a aumentar los niveles séricos y una menor capacidad de compensación de los efectos farmacológicos.
Absorción
En el anciano hay aumento del pH gástrico, retraso del vaciamiento gástrico y disminución de la motilidad y del flujo sanguíneo intestinal, que sugieren la posibilidad de alteraciones en la absorción de los fármacos, y se ha descrito una disminución de la absorción activa de hierro, calcio y vitaminas.
Distribución
El agua total y la masa muscular disminuyen con la edad, mientras que la proporción de grasa aumenta. La concentración total de proteínas plasmáticas no cambia en el anciano, pero la concentración de albúmina y su afinidad por los fármacos disminuyen, por lo que está reducida la unión a proteínas de fenitoína, fenilbutazona, carbenoxolona, tolbutamida y warfarina.
Metabolismo
La masa y el flujo sanguíneo hepático están reducidos en relación con el peso en el anciano, por lo que disminuyen el metabolismo oxidativo (clordiazepóxido, diazepam, paracetamol, procainamida, teofilina y warfarina) y el de los fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático (lidocaína y propranolol).
Excreción renal
El número de glomérulos, el flujo plasmático renal y el filtrado glomerular disminuyen con la edad. Además, la excreción renal de los fármacos se encuentra notablemente reducida si existe deshidratación, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión, retención urinaria, nefropatías y pielonefritis.
La mayor frecuencia de reacciones adversas en el anciano se debe a la utilización de muchos medicamentos, al incumplimiento y las interacciones, a la tendencia a alcanzar niveles más altos y a la menor capacidad de compensar los efectos indeseables de los fármacos.
Por ello, la prescripción en el anciano debe reducir el número de fármacos, evitar los que sean peligrosos y las interacciones, ajustar las dosis y vigilar los efectos secundarios que se producen con mayor frecuencia en el anciano.
Bibliografía
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