Neuromielitis óptica.

Dr. Norge de Jesús Santiesteban Velázquez. Especialista en Neurología. Instituto de Neurología y Neurocirugía
Dra. Teresa Margarita González Calero. Especialista en Endocrinología. Instituto de Endocrinología.
Dra. Mirna Marrero Fleyta. San José. Provincia Habana. Especialista en Neurología. Instituto de Neurología y Neurocirugía.
Dra. Virgen Kirenia Armenteros Iznaga. Especialista en Neurología. Instituto de Neurología y Neurocirugía
Dra. Yudit Merayo Llanes. Residente segundo año Neurología. Instituto de Neurología y Neurocirugía

Instituto de Neurología y Neurocirugía “José Rafael Estrada González”


Introducción

La neuromielitis óptica (NMO), también conocida como enfermedad de Devic, pertenece al grupo de las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, afecta de manera significativa los nervios ópticos y la medula espinal. Desde el siglo XIX cuando Eugene Devic dio a conocer una serie de casos en los que existía asociación de lesiones en los nervios ópticos y la medula espinal, la relación de la neuromielitis óptica (NMO) y la Esclerosis Múltiple (EM) ha sido controversial, considerándose una variante de esta última; datos recientes muestran que puede ser distinguida de la Esclerosis Múltiple (EM) desde el punto de vista clínico, neuroimagenológico, de laboratorio y por criterios anatomopatológicos [1,2].

La reciente identificación de un anticuerpo específico para esta entidad, IgG-NMO (contra el canal del agua aquaporina 4), representó un avance importante para diferenciar la neuromielitis óptica (NMO) de otros desordenes desmielinizantes [3,4]. El concepto tradicional era que esta enfermedad tenía un carácter monofásico, actualmente se reconoce como una entidad propia, desmielinizante , recurrente y para la cual existen criterios diagnósticos recientemente revisados en el 2006 [2]: presencia de neuritis óptica y/o mielitis aguda, y de al menos dos de los siguientes tres criterios de soporte, RMN de cráneo al inicio negativa, RMN en T2 que muestra incremento de la señal en 3 ó más segmentos vertebrales contiguos y seropositividad al IgG –NMO.

Epidemiología

La neuromielitis óptica (NMO) es un desorden poco frecuente en la población occidental, basado en las observaciones realizadas por alrededor de 10 años en una población de 3 millones de habitantes en el Noroeste de Inglaterra se estimó un mínimo de incidencia de 0,4/millón/año y una prevalencia de 4/millón, representando solo un caso por cada 200 con enfermedades desmielinizantes en esta población. Esto contrasta con una alta incidencia de la neuromielitis óptica (NMO) en la población Asiática, Afro-Caribeña y en descendientes Suramericanos, implicando factores genéticos no claramente establecidos. Resulta predominante en la población femenina 9:1 con respecto a los hombres. La edad media de inicio, se estima alrededor de los 40 años, aunque algunos casos han sido reportados en edades más tempranas [5,6].

Se han reportado casos familiares de neuromielitis óptica (NMO) en los que no se afectan varias generaciones: quizás porque el patrón herencia es complejo o a que existe una baja penetrancia [7,8].

Manifestaciones clínicas

El cuadro clínico de esta enfermedad se caracteriza por ataques de neuritis óptica siendo más comunes unilaterales que bilaterales, estos y los de mielitis son generalmente secuenciales y más raramente pueden ocurrir de manera simultánea. Muchos de estos pacientes presentan varios ataques de neuritis óptica antes de aparecer el cuadro de mielitis aguda, pudiendo ocurrir también lo contrario, el intervalo que separa a estos dos episodios puede ser de años o décadas. Son más frecuentes la formas recurrentes (80%) que las monofásicas (20%) [6,9]. Dolor ocular con pérdida de la visión, mielitis que se manifiesta por una paraplejía simétrica importante, alteraciones de la sensibilidad por debajo de la lesión, y disfunción urinaria, son las manifestaciones típicas de la neuromielitis óptica (NMO). La mielitis cervical puede extenderse hacia el interior del tallo cerebral causando nausea, hipo, o fallo respiratorio neurogénico agudo, los cuales son extremadamente raros en la Esclerosis Múltiple (EM) [10-12]. Los espasmos tónicos paroxísticos, que resultan muy dolorosos y discapacitantes para el paciente así como el signo de Lhermitte’s (sensación de descarga eléctrica en extremidades y columna vertebral a la flexión del cuello) pueden ser comunes tanto en la neuromielitis óptica (NMO) como en la Esclerosis Múltiple (EM) [10].

El pronóstico difiere al de la Esclerosis Múltiple (EM). Los reportes sugieren una supervivencia del 68% a los 5 años de diagnosticada la enfermedad, la muerte se asocia generalmente a una afectación grave de la medula espinal y al compromiso respiratorio [6].

Líquido Cefalorraquídeo

Durante los ataques de mielitis aguda se puede observar una pleocitosis notable, a menudo con predomino de polimorfonucleares, alcanzando cifras de 50 a 1000×106 leucocitos por litro, siendo estas cifras mucho menores en la Esclerosis Múltiple (EM) [13,14]. La síntesis intratecal de bandas oligoclonales resulta poco frecuente en neuromielitis óptica (NMO), alrededor del 25% [15,16], encontrando cifras relevantes en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM) [17,18].

Patología

La desmielinización en la neuromielitis óptica (NMO) se extiende a varios segmentos de la medula espinal, ocasionando necrosis y cavitación afectando sustancia blanca y gris en la medula espinal y lesionando los nervios ópticos [19,20]. Infrecuentes en la Esclerosis Múltiple (EM), los eosinófilos y neutrófilos son comúnmente encontrados en los infiltrados inflamatorios de las lesiones activas de la neuromielitis óptica (NMO) [20,21], existiendo también hialinización y engrosamiento vascular [20,22]. Estudios postmortem confirman que las lesiones cerebrales visualizadas en la neuromielitis óptica (NMO) tienen las mismas características inmunohistoquímicas que las de la medula espinal [23,24].

Las inmunoglobulinas y componentes del complemento se encuentran depositados en forma de anillo, conteniendo en el centro un vaso sanguíneo, conformando patrones de rosetas en las lesiones activas de neuromielitis óptica (NMO) [20].

Autoanticuerpo contra aquaporina 4

Un indicio precoz de la participación de la autoinmunidad en la neuromielitis óptica (NMO) fue su asociación con enfermedades autoinmunitarias como la tiroiditis, el lupus eritematosos sistémico, o el Síndrome de Sjögren, en un 10-40% de los pacientes [6,9]. Se detectaron autoanticuerpos antinucleares en el suero de pacientes con neuromielitis óptica (NMO) en un 50% [6,9,25], además se ha visto frecuentemente autoanticuerpos no órgano específicos , en particular anti-RO, en el suero de pacientes con mielitis o neuromielitis óptica recidivante en un 77%, siendo solamente manifiestos en un 33% con enfermedad monofásica [26].

Lennon y colaboradores informaron de un anticuerpo (IgG-NMO), con un 73% de sensibilidad y 91% de especificidad en la neuromielitis óptica (NMO) clínicamente definida [4]. Este anticuerpo no fue encontrado en aquellos desordenes inmunitarios que no presentaron manifestaciones de neuromielitis óptica (NMO) [25,27].

Este autoanticuerpo afecta las áreas del sistema nervioso central que contienen mayores concentraciones de aquaporina 4, coincidiendo con las áreas de anormalidad cerebrales vistas en la resonancia magnética nuclear [28,29]. En el sistema nervioso el IgG-NMO se confina selectivamente en la cara abluminal de los microvasos, pía, subpía, en una distribución que es análoga al depósito de inmunocomplejos reportado por Lucchinetti y colaboradores en lesiones encontradas en la medula espinal de los pacientes con neuromielitis óptica (NMO) [4,20].

En la medula renal estos autoanticuerpos se encuentran en los túbulos colectores distales y en la mucosa gástrica, aparecen también en el epitelio de las membranas basolaterales de las células parietales [3]. La función renal aparentemente normal en los pacientes con neuromielitis óptica (NMO) parece deberse a una menor contribución de este canal del agua (aquaporina 4) en la homeostasis en la nefrona, en contraste con un mayor rol y riqueza de este canal en el sistema nervioso central [30,31].

Lesiones cerebrales y neuromielitis óptica (NMO)

Existen lesiones cerebrales que no son específicas para neuromielitis óptica (NMO), que se han desarrollado en el 60% de los pacientes después del diagnóstico de neuromielitis óptica (NMO), las características de las lesiones cerebrales son equivalentes desde el punto de vista inmunopatológico a las observadas en la medula espinal de los pacientes con neuromielitis óptica (NMO) [32,33], además lesiones cerebrales que cumplen con los criterios de RMN para Esclerosis Múltiple (EM) se ven en el 10% de pacientes que cumplen a cabalidad con los criterios para el diagnóstico de neuromielitis óptica (NMO) [34], en otro 10% se presentan lesiones en la sustancia blanca de la región peripendimaria, zonas con una expresión importante de aquaporina 4, al igual que en el hipotálamo y en la región periacueductal del tallo cerebral [28,35].

Neuroimagen

La manifestación imagenológica más evidente en la neuromielitis óptica (NMO) es una lesión medular que se extiende de manera amplia longitudinalmente por tres o más segmentos medulares. Esta lesión es hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 en la RMN. Las lesiones están situadas centralmente dentro de la medula espinal y a menudo captan contraste de manera heterogénea. Ocasionalmente estas lesiones pueden ser identificadas en los nervios ópticos [2,36].

El reconocimiento en la RMN de lesiones cerebrales en pacientes con diagnostico de neuromielitis óptica (NMO) ya ha sido discutido.

Trastornos relacionados con la neuromielitis óptica (NMO)

Varios estudios han encontrado IgG-NMO en el suero de pacientes (un 25-60%) con mielitis longitudinalmente extensa, incluyendo algunos casos con mielitis necrotizante y neuritis óptica recurrente [37-40]. La presencia de IgG-NMO en el suero y las evidencias de la participación cerebral apoyar la existencia de un proceso continuo entre neuromielitis óptica y trastornos relacionados con esta patología, que van desde un evento limitado a una mielitis longitudinalmente extensa o neuritis óptica hasta una neuromielitis óptica (NMO) recidivante con lesiones cerebrales sintomáticas.

Trastornos mediados por mecanismos inmunitarios y neuromielitis óptica (NMO)

La asociación de enfermedades autoinmunitarias con mielitis transversa, mielitis recurrente y neuromielitis óptica (NMO) ha sido descrita en varios estudios. Existe incertidumbre con respecto a que enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades del tiroides, Lupus Eritematoso Sistémico o Síndrome de Sjögren se encuentren o no asociadas a la neuromielitis óptica (NMO), o representen una complicación de las mismas (vasculitis) [41-45]. A diferencia de los anticuerpos antinucleares y de los anticuerpos contra antígeno nuclear extraíble, el IgG-NMO resulta ser un marcador específico para los desórdenes del espectro de la neuromielitis óptica (NMO) [46,47]. La asociación de los anticuerpos antes mencionados en pacientes con desorden del espectro de la neuromielitis óptica (NMO) quizás refleje una probable coexistencia de dos trastornos autoinmunitarios.

Se ha observado en un tercio de los pacientes con neuromielitis óptica (NMO) recurrente su asociación con hipotiroidismo [19%], colitis ulcerativa idiopática (2%), colangitis esclerosante primaria (2%), púrpura trombocitopénica idiopática (2%) [6]; se ha reportado en un 13% de los pacientes con diagnóstico de neuromielitis óptica (NMO), seropositividad para el anticuerpo contra el receptor de acetilcolina [48], el 1-2% de los pacientes con diagnóstico de neuromielitis óptica (NMO) presentan estudios neurofisiológicos y clínicos compatibles con Miastenia Gravis [49,50].

Esclerosis múltiple óptica-espinal asiática y neuromielitis óptica (NMO)

La neuromielitis óptica (NMO) y la esclerosis múltiple óptica-espinal asiática presentan características neuroimagenológicos, inmunológicas y serológicas similares [51,52], la idea de que estas dos enfermedades sean la misma entidad está apoyada por la infiltración perivascular de eosinófilos, el depósito de complementos y el patrón en roseta de inmunoglobulinas [53], no obstante en Japón los pacientes con estas particularidades se diagnostican como Esclerosis Múltiple (EM), y en América y Europa tales pacientes reciben el diagnostico de neuromielitis óptica (NMO) [54], por lo que el debate continua con respecto a la clasificación clínica.

Tratamiento

Lo raro y poco frecuente de esta entidad ha limitado de manera importante las evidencias necesarias para un tratamiento ideal. De la misma manera como sucede con otros trastornos inmunes, la terapéutica encaminada para el tratamiento de esta enfermedad implicara tratar la fase aguda, prevenir las recaídas, el tratamiento sintomático, de las complicaciones y neurorrehabilitador, nosotros haremos referencia a los dos primeros, ya que el resto de las intervenciones son similares a las usadas en la Esclerosis Múltiple (EM).

Tratamiento de la fase aguda

Los ataques de neuritis o mielitis son a menudo discapacitantes, requiriendo una actitud resuelta y decidida por parte del médico de cabecera.

El tratamiento de primera línea se realiza con metilprednisolona (1 gramo diario por 5 días) [55], después de finalizado el mismo muchos abogan por continuar con un periodo breve de esteroides orales. Si con el tratamiento de primera línea no hay mejoría clínica o hay empeoramiento del cuadro neurológico, estamos en presencia de un paciente esteroide resistente, por lo que rápidamente pasaremos al tratamiento de segunda línea para lo cual utilizaremos plasmaféresis [56,57], el tratamiento usado en la Clínica Mayo es de 55ml/kg en cada intercambio que se realiza en días alternos durante 14 días.

Tratamiento preventivo de las recaídas

Los esquemas usados para la prevención de las recaídas está basado en serie de casos, ya que no existen estudios aleatorizados controlados.

Actualmente el medicamento de primera línea es la azatioprina (2-3mg/kg/d) [58], usándose tanto en monoterapia como combinada con esteroides orales (prednisona 1mg/kg/d) [59], en caso de que exista una mala respuesta o intolerancia a este inmunosupresor entonces un opción razonable parece ser el micofenolato de mofetilo en dosis de 1-3g [60], también se ha usado con buenos resultados la mitoxantrona (12mg/m2 /mes) durante 6 meses seguido de tres dosis adicionales cada 3 meses [61]. Se ha informado beneficios con el uso de la Inmunoglobulina IV [62], de igual modo ha sucedido con el Rituximab (anti-IgG CD20), medicamento que agota de manera selectiva los linfocitos B y que se administra en infusión a una dosis de 375 mg/ m2 /semanal por cuatro semanas, utilizando como marcador para evaluar respuesta el CD19 (mediante técnica de fluorescencia), cuando se hace detectable, se usan dosis adicionales de 1000mg por dos semanas, observándose mejoría clínica [63].

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