No está bien definido el rol que juega la calcificación arterial en la fisiopatología de la neuropatía en los pacientes diabéticos. La calcificación vascular, específicamente la esclerosis de Mönckeberg, unida a las teorías bioquímicas de las vías del poliol, los productos de glicosilación avanzados (AGE), las isoformas de la proteincinasa C (PKC), el estrés oxidativo y el flujo de la vía de la hexosamina contribuyen al desarrollo de la polineuropatía. El subtipo 2 de las proteínas morfogenéticas óseas, genera diferenciación osteoblástica en las células musculares lisas pudiendo determinar su apoptosis.
Angiopolineuropatía diabética calcificativa. Un reto al futuro.
Dr. Orestes Díaz Hernández. Profesor Auxiliar de la Facultad de Post-grado de Ciencias Médicas de la Habana. Máster y especialista en Docencia Postgrado. Especialista 1er y 2º grado en Angiología y Cirugía Vascular. Diplomado en Matemáticas y Computación.
Dr. O. Eliseo, Dra. Ma. L. García, Dra. Y. Peguero, Dr. M. Otero, A. Ferrer
Servicio de Angiología y Cirugía Vascular, Hospital Hermanos Ameijeiras, Centro Habana. Ciudad de la Habana, Cuba.
Resumen
No está bien definido el rol que juega la calcificación arterial en la fisiopatología de la neuropatía en los pacientes diabéticos. La calcificación vascular, específicamente la esclerosis de Mönckeberg, unida a las teorías bioquímicas de las vías del poliol, los productos de glicosilación avanzados (AGE), las isoformas de la proteincinasa C (PKC), el estrés oxidativo y el flujo de la vía de la hexosamina contribuyen al desarrollo de la polineuropatía. El subtipo 2 de las proteínas morfogenéticas óseas, genera diferenciación osteoblástica en las células musculares lisas pudiendo determinar su apoptosis.
El 74% eran del sexo femenino y el 50% tenían más de 70 años. La relación entre dolor neuropático y daño al nervio (p<0.02) y entre grupos hemodinámicos con daño al nervio (p<0.04) fueron significativas respectivamente. El 62% del daño al nervio es del tipo combinado entre desmielinización segmentaria y degeneración axonal. El 33% del total de los casos tenía dolor neuropático. El intervalo de confianza se estableció en 1.25±0.09 para el grupo calcificado no ocluido1 y 0.91±0.14 para el grupo calcificado y ocluido. La calcificación vascular con lesiones oclusivas arteriales distales contribuyen al desarrollo de la angiopolineuropatía diabética calcificativa. Esta combinación vasculonerviosa afecta a órganos diana como riñones, corazón y cerebrovascular entre otros. Por lo tanto es una alarma para el control y la prevención para lograr una mejor calidad de vida.
Palabras clave: diabetes mellitus, calcificación vascular, polineuropatía diabética, hemodinámica, ultrasonido Doppler, electroneuromiografía, apoptosis endotelial, pericitos, proteínas morfogenéticas óseas.
INTRODUCCIÓN
La forma en que se desarrolla la neuropatía en el paciente diabético, especialmente la polineuropatía, parece guardar una importante relación con la vascularización del propio nervio periférico. Es precisamente mediante los vaso nervorum que comienza la nutrición de este tipo de tejido, pero si ocurre una calcificación que contribuya a disminuir el aporte sanguíneo a estas estructuras, entonces empeora el cuadro neuropático. La literatura médica ofrece las más inverosímiles opiniones al respecto. Unas opiniones están dirigidas a la aceptación e importancia de las calcificaciones en el desarrollo de la neuropatía (Shao, 2006; Sanches, 2008; Micheletti, 2008; Fernández, 2008) y otras la niegan. (Frykberg, 2006; Otero, 2003; Portillo, 2005)
La calcificación vascular
Algunos investigadores (Canalis, 2003; Hruska, 2005) apoyan sus teorías mediante elementos como son las proteínas morfogenéticas óseas que conllevan un basamento genético fuerte y atribuyen sus teorías a la apoptosis (Proudfoot,2000; Proudfoot, 2001) como muerte celular programada y los menos (Canfield, 2000; Hruska, 2005) estudian las células endoteliales y los pericitos con sus transformaciones para bien o para mal. Para lo cual, los productos de la glicosilación avanzada (AGEs) estimulan la calcificación de pericitos microvasculares y una apoptosis capaz de regular la calcificación vascular. (Proudfoot, 2000; Susuki, 2001)
Hay minerales y compuestos químicos mediadores de dichas funciones como son el Fosforo y el Calcio que también preocupan a los investigadores por la hiperfosforemia que estimula estos procesos calcificativos generalizados atacando los riñones dando lugar a la enfermedad renal crónica. Estos autores reconocen que la proteína reactiva C se considera como un predictor de la calcificación vascular. (Ishimura, 2004; Fernández, 2008)
La patogénesis de la ateroesclerosis en no diabéticos tiene recientes y muy completas revisiones y siempre se inician por el análisis de la disfunción endotelial. Esta condición también está presente en las arterias de individuos con resistencia a la insulina. (Fadini, 2007; Canfield, 2000)
La enfermedad micro vascular de la diabetes específica en la retina, en el glomérulo renal y en los vasa nervorum, tienen mecanismos fisiopatológicos similares. En el comienzo de la enfermedad, la hiperglicemia intracelular produce en el humano anormalidades en el flujo sanguíneo (Fadini, 2007). Al propio tiempo aparecen las modificaciones cuantitativas y cualitativas de la matriz extracelular, que dejan una hiperpermeabilidad vascular irreversible. Viene entonces la pérdida de células de la estructura micro vascular, dentro del programa de apoptosis, todo lo cual conduce a la oclusión capilar y a la sobreproducción de la matriz extracelular. En este momento, es cuando los factores transformadores de crecimiento (TGF-b) participan en el depósito de proteínas plasmáticas PAS +. (Hruska, 2005)
La glucotoxicidad, induce el cambio fenotípico de células de la musculatura lisa vascular (CMLV) a Osteoblast like cell y por cada 1% de aumento de la HbA1, existe 2,1 veces más riesgo de calcificación vascular. (Fadini, 2007)
Los lípidos tendrían un papel fisiopatológico en ambas patologías: in vivo, los lípidos oxidados estimulan la calcificación vascular por vía inflamatoria. La relación entre hiperlipidemia y calcificación vascular está demostrada: se sabe que una mayor cantidad de lipoproteínas de baja densidad (LDL) se asocia con menor densidad mineral ósea; y se ha demostrado, in vitro, que es posible estimular la diferenciación osteoblástica en las arterias por medio de los lípidos, mientras que en el hueso se puede deprimir la diferenciación osteoblástica y estimular la diferenciación osteoclástica. Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) también desempeñan un papel a este nivel: estas moléculas podrían ejercer su efecto de protección vascular por inhibición de la actividad osteogénica de las células calcificantes vasculares. (Ziegler, 2008)
Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), son reguladoras importantes para la formación ósea a nivel del hueso, también son importantes en otras localizaciones; por ejemplo, el subtipo 2 genera diferenciación osteoblástica en las células musculares de los vasos y podría determinar su apoptosis, mientras que la fracción 7 tiene acciones opuestas a la calcificación vascular, lo que determina un potencial terapéutico. A su vez, existen dos tipos de formación de hueso, la formación de hueso endocondral con un intermediario cartilaginoso y la de hueso intramembranoso con la participación de células precursoras mesenquimáticas que dan origen a osteoblastos. La aterosclerosis de la íntima involucra la osificación endocondral, mientras que en la calcificación de la túnica media se presenta más formación de hueso intramembranoso. (Hruska, 2005)
Las células de músculo liso vascular (CMLV) residen en la capa media de la pared del vaso en un estado de diferenciación y sus propiedades contráctiles regulan el tono vascular. Las células de la musculatura lisa vascular (CMLV) al pasar a un estado de proliferación y producción de matriz extracelular pierden su capacidad de contractilidad y sus marcadores, contribuyendo al desarrollo de la enfermedad de Mönckeberg. Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) inducen apoptosis sobre ellas como parte del proceso de calcificación de las células vasculares. Estas BMP-2 son portadoras del gen MSX2 como regulador de la formación de hueso intramembranoso participando en la calcificación de la media vascular. Las Proteínas GLA de Matriz (MGP), como inhibidor de la calcificación, se encuentra reducida en la esclerosis de Mönckeberg. (Hruska, 2005; Proudfoot, 2001)
El origen de las células responsables de la mineralización en la pared vascular es aún desconocido, aunque las evidencias experimentales señalan a la célula muscular lisa vascular (CMLV). Los osteoblastos y células de la musculatura lisa vascular (CMLV) son células diferenciadas a partir de una misma célula mesenquimal pluripotencial. En el hueso, las células madres mesenquimales se diferencian a osteoblastos bajo la acción de factores de diferenciación como el BMP-2, que también se expresa en la pared de la arteria calcificada. (Shao, 2006)
Estas patologías desencadenan la formación ósea en la pared vascular como consecuencia de un desequilibrio entre factores promotores e inhibidores. La osteoprotegerina (OGP) también cumple un papel importante. Las células óseas y vasculares son fuentes de estos sistemas, lo cual se ha demostrado tanto in vitro como in vivo. Si se modula este sistema genotípicamente, es posible conseguir un fenotipo esquelético y vascular característico. (Jara, 2008) Los mediadores de la calcificación arterial son los siguientes, como promotores las Proteínas Morfogenéticas Oseas (BMP-2), las Osteocalcinas como proteínas GLA óseas (BGP), el colágeno tipo II, las Statoproteínas Oseas (BSP), la Fosfatasa Alcalina (FA), la Leptina, la vitamina D y los Radicales Libres. Entre los inhibidores tenemos las Proteínas GLA de Matriz (MGP), las osteoprotegerina (OGP), las Osteopontinas (OPN), Las Fetuina-A, las BMP-7 y los Pirofosfatos.(Rodríguez, 2004; Sanches, 2008; Jara, 2008; Moe, 2008; Micheletti, 2008; Shao, 2006). Por lo tanto, los cambios de composición en los vasos con calcificación de la capa media consisten en la aparición de vesículas de matriz, y las expresiones de la proteína morfogenética de hueso tipo 2 a, de osteopontina, de osteocalcina y de colágeno tipo I. (Caramelo, 2001)
La formación de vesículas en el core lipídico de la placa de ateroma o en el seno de la capa media es el inicio de la calcificación vascular. Estas vesículas matriz son reemplazadas por tejido osteoide sintetizado por células similares a los osteoblastos (osteoblast like cells) cuyo origen son células mesenquimales procedentes de las células de músculo liso vascular (CMLV) o de los pericitos. La posterior mineralización tiene lugar mediante un fenómeno de neovascularización por el que los vasa vasorum de la adventicia, que normalmente penetran hasta la capa media, invaden también la íntima y aportan mediadores de la inflamación, sales minerales (calcio, fósforo) y factores de crecimiento que hacen posible la mineralización. (Hayden, 2005)
El rol de la apoptosis en la calcificación in vivo mediante la matriz de la proteína GLA (MPG) o la Osteoprotegerina (OGP) se desarrolla la calcificación vascular de la capa media arterial y ambas proteínas tienen un rol potencial en la apoptosis. Este autor demuestra que la apoptosis precede a la calcificación vascular humana dando lugar a la concentración y cristalización del calcio. (Proudfoot, 2001)
Canfield sugiere que los pericitos pueden ser responsables de mediar la calcificación distrófica tisular comúnmente asociada con la ateroesclerosis, sugiriendo que producen una matriz mineralizada similar al tejido óseo como es la hidroxiapatita, la tenascina, el colágeno, tejido fibroso, óseo y cartilaginoso, todos ellos implicados en este proceso. Igualmente, el pericito ha sido considerado como célula precursora de diferentes líneas celulares tales como células musculares lisas, fagocitos, células de la microglía, osteoblastos, condroblastos y adipocitos, entre otros. También se ha observado una transición gradual entre pericitos y células musculares lisas en arteriolas terminales y vénulas. (Canfield, 2000)
La Torre y cols. dan a conocer la importancia del diagnóstico diferencial de la calcificación de la túnica media entre ellos tenemos la Gota, la insuficiencia renal crónica con hiperparatiroidismo y enfermedad asociada o no del colágeno con eosinofilia. (La Torre, 2006)
La arteriosclerosis de Mönckeberg o esclerosis calcificada de la media, se caracteriza por calcificaciones anulares de la media de las arterias musculares de mediano o pequeño calibre. A la palpación tienen un tacto nodular peculiar, no está relacionado con ninguna reacción inflamatoria y la íntima y la adventicia permanecen inalteradas. A menudo se forma hueso y hasta médula ósea dentro de las placas calcificadas. También es frecuente que ateromas coexistentes compriman las alteraciones histológicas. (Giachelli, 2004) Es responsable de las opacidades radiológicas en los vasos de las extremidades sobre todo en personas de edad avanzada. (Stevens, 2001; La Torre, 2006; Micheletti, 2008)
La polineuropatía diabética
Finalmente, la hiperglicemia puede conducir a una disminución de los factores tróficos endoteliales y de la neurona. Todos estos cambios llevan al edema, a la isquemia y a la hipoxia inducida por la neovascularización en la degeneración axonal de los nervios periféricos. (Wein, 2001)
Pero ¿cuáles son los mecanismos por los cuales la hiperglicemia induce el daño al nervio periférico y a las estructuras microvasculares? Cuatro hipótesis fundamentales acerca de cómo la hiperglicemia causa las complicaciones neurológicas y vasculares han generado un número importante de estudios epidemiológicos, químicos, genéticos y biomoleculares. (Fargol, 2005; Frykberg, 2006; Dobretsov, 2007; Triana, 2001; Otero, 2003) Estas hipótesis son las siguientes:
1. Aumento en la vía del flujo de los polioles.
2. Aumento de los productos de glicosilación avanzados (AGE)
3. Activación de las isoformas de la proteincinasa C (PKC)
4. Aumento en el flujo de la vía de la hexosamina.
La hipótesis más reciente es que la oxidación del sorbitol por el NAD aumenta la relación NADH: NAD+ inhibiendo la actividad de la dehidrogenasa gliceraldehído/trifosfato (GADPH) y aumentando la concentración de triosafosfato. Al elevarse las concentraciones de triosafosfato se aumenta la formación de metilglioxal, un precursor de los productos de glicosilación avanzados (AGE) y del diacilglicerol (DAG) que activa la proteincinasa C (PKC).
La segunda hipótesis plantea el aumento en la formación de productos finales de glicosilación avanzada (AGEs): Estos productos de glicosilación avanzados (AGE) se encuentran en mayores cantidades en los vasos retinianos y glomerulares de los diabéticos. Se forman a partir de grupos carbonilos derivados de la glucosa que se generan intracelularmente, siendo la hiperglicemia el primer evento para su formación intra o extracelular.
La producción intracelular de precursores AGE daña las células diana por tres mecanismos:
1. Proteínas intracelulares modificadas por los productos de glicosilación avanzados (AGE) alteran su función
2. Los componentes de la matriz extracelular modificada por los precursores de los productos de glicosilación avanzados (AGE) interactúa con otros componentes de la matriz y sus receptores proteicos integrinas
3. Las proteínas plasmáticas modificadas por los precursores de los productos de glicosilación avanzados (AGE) se unen a sus receptores en las células endoteliales, en las células mesangiales y en los macrófagos induciendo la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS).
La tercera hipótesis, del efecto de la hiperglicemia sobre el daño vascular es la activación de la proteinquinasa C. (PKC) La familia de la proteincinasa C (PKC) comprende quince isoformas, nueve de las cuales son activadas por el segundo mensajero de los lípidos, el diacilglicerol (DAG). La activación de la proteincinasa C (PKC) por la hiperglicemia también induce la expresión de la permeabilidad aumentando el VEG del músculo liso. La hiperglicemia induce anormalidades en el flujo sanguíneo en la permeabilidad endotelial.
La última hipótesis es el aumento del flujo a través de la activación de la vía de la hexosamina por la hiperglicemia y esta puede resultar en diversos cambios tanto en la expresión del gen como en la función de las moléculas proteicas que forman parte de toda la cadena de eventos que llevan a las complicaciones vasculares de la diabetes.
La neuropatía diabética es la disfunción del nervio periférico, clínica o subclínica observada en pacientes diabéticos conocidos o como primera manifestación de una diabetes desconocida. Esta constituye una de las principales complicaciones del diabético. La polineuropatía es la causa más frecuente de neuropatías. Y no toda neuropatía en diabéticos es de ese origen. Además, abarcan cerca del 50% del total de neuropatías y presentan síntomas y signos en el 40%. (Micheletti, 2008; Weiswasser, 2003; Bansal, 2006)
Los nervios periféricos están formados por varios fascículos y rodeados por el epineuro, formados por células perineurales seudoepiteliales. Dentro del Perineuro cada axón está rodeado por células de Schwann, capaces de formar mielina. Los tipos anatomo-patológicos producto de la neuropatía son la degeneración axonal primaria, la desmielinización segmentaria primaria y la destrucción de axones y mielina. (Stevens, 2001; Dyck, 2009)
Las fibras nerviosas tienen una rica red anastomótica longitudinal en el Endoneuro y el Perineuro con relativa resistencia a la isquemia como resultado de la interrupción de una o varias de sus arterias nutrientes. Las fibras nerviosas pueden ser finas o gruesas. Las fibras finas con neuropatía dolorosa afecta las fibras tipo C, el dolor es quemante, superficial, se acompaña de alodinia, hiperestesia precoz y función neurovascular afectada. Puede coexistir hipoestesia e hipoalgesia tardía, con afectación del calor térmico y el umbral doloroso, sudoración disminuida y reflejos y fuerza muscular normal. (Vinik, 2001; Grazia, 2008)
La polineuropatía se caracteriza por ser bilateral, simétrica, distal, de predominio sensorial e instauración lenta y progresiva. Aparece dolor, parestesias, alteración de la sensibilidad superficial y profunda con afectación de reflejos tendinosos y de la marcha. Es típica la exacerbación nocturna del dolor, aliviándose con la deambulación. En muchas ocasiones dan lugar a alteraciones funcionales tanto motoras como sensitivas. Y esto se debe a que en un mismo nervio periférico pueden coexistir axones motores y axones sensitivos. Se caracterizan por las hipopalestesias, déficit sensitivo distal sin síntomas ni signos pero con alteraciones en el estudio neurofisiológico. (Hughes, 2002; Booya, 2005)
Singleton corrobora una asociación entre la intolerancia a los carbohidratos y la polineuropatía sensitiva dolorosa con aquellos pacientes sindrómicamente con neuropatías dolorosas típicas de los diabéticos. (Singleton, 2001) A su vez, existe una variedad de condiciones que se hacen pasar como neuropatías y deben ser detectadas para evitar errores diagnósticos y terapéuticos. Entre ellos tenemos la claudicación intermitente a la marcha por verdaderas oclusiones arteriales, el dolor posejercicios, el neuroma de Morton, la osteoartritis, el síndrome de estenosis espinal con atrapamiento nervioso, la intoxicación por metales, las neuritis inflamatorias, el hipotiroidismo, la fascitis plantar, tendinitis, fibromialgias y el síndrome del túnel tarsiano. (Hall, 2008; Vinik, 2008)
La hipótesis de investigación es: La calcificación vascular influye en el desarrollo de la polineuropatía diabética.
Los objetivos propuestos para esta investigación consisten en demostrar la relación entre la calcificación vascular y el daño al nervio periférico.
Además, determinar si el grado de afectación vascular depende de la calcificación arterial sola o combinada con oclusión arterial distal. La teoría propuesta confirma la relación directa entre la calcificación arterial y el daño al nervio periférico.
Esta descripción precisa se realiza sobre la base de una función de distribución teórica. A su vez, se establece una interrelación entre variables y fórmulas contrastantes entre la hipótesis de investigación planteada y la teoría propuesta.
MÉTODOS
El diseño de la investigación realizada fue del tipo no experimental, transeccional y descriptivo. El plan de investigación abarcó el análisis de 73 pacientes diabéticos con sintomatología de polineuropatía en consulta externa de las áreas de salud correspondiente a los municipios de Centro Habana y Habana Vieja en el período comprendido entre enero y agosto de 2009 por los angiólogos del hospital Hermanos Ameijeiras de Ciudad de la Habana.
Se incluyó en el estudio a los pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2, con más de 15 años de evolución sin insulinoterapia, con más de 50 años de edad, los dos sexos, sin lesiones en los pies, no claudicantes arteriales, sin radiculopatías, ni hernias discales, ni osteoartrosis avanzada, ni neuropatía autosómica. Con síntomas clásicos de la neuropatía diabética como son las parestesias, bilateral, simétrica, distal, de predominio sensorial, de instauración lenta y progresiva, con dolor de aparición nocturna, se alivian al caminar, con alteración de la sensibilidad superficial y profunda, y afectación de reflejos osteotendinosos y de la marcha.
Los datos primarios se plasmaron en una planilla confeccionada al efecto y se introdujeron en una base de datos (Access de Microsoft) confeccionada al efecto. A estos pacientes se les sometió al consentimiento informado oral y se les realizaron las pruebas especiales hemodinámicas y neurofisiológicas. Además, se confeccionó la encuesta de los síntomas neurológicos y su intensidad.
Este protocolo de investigación contempla dos estudios, el vascular (Índice de presiones tobillo/brazo) y el neurofisiológico (Electroneuromiografía)
El Índice de presiones tobillo/brazo
Las pruebas realizadas fueron el estudio hemodinámico consistente en analizar los Indices de presiones tobillo/brazo de 146 extremidades inferiores. Con este estudio detectamos las zonas de calcificación arterial y las oclusiones arteriales distales por cada una de las arterias como son la arteria poplítea, la tibial anterior o pedia y la tibial posterior. La cuantificación numérica de la variable presión arterial es en mmHg y la fórmula propone un resultado como índice de presiones (IP) dividido por la presión arterial del tobillo (T) entre la del brazo (B).
IP=T/B
Cuando el índice de presiones está por encima de 1.2 se considera la presencia establecida de calcificación de vasos arteriales, por debajo de 0.9 se encuentran en vías a la obstrucción arterial, con menos de 0.5 obstrucción de múltiples vasos y con menos de 0.26 existe un compromiso arterial severo. (Rodríguez, 2006)
Las extremidades examinadas fueron clasificadas de acuerdo al hallazgo hemodinámico en dos grupos. El grupo 1 estuvo conformado por las arterias que solamente presentan índices de presiones altos y clasificados como arterias calcificadas, mientras que el grupo 2 reúne a las extremidades que combinan la calcificación de la arteria poplítea con lesiones esteno-oclusivas de las arterias distales.
La electroneuromiografía
La electroneuromiografía consiste en detectar los parámetros neurofisiológicos como son la velocidad de conducción nerviosa sensitiva y motora, la latencia de la onda F, la amplitud, la latencia y la duración de los potenciales de acción muscular compuesto.
Los resultados obtenidos con la prueba electroneuromiográfica nos sirvió para clasificar el daño al nervio en las 146 extremidades examinadas. La clasificación se realizó de acuerdo a lo establecido en desmielinización segmentaria, degeneración axonal y la combinación de ambos procesos, además de los bloqueos de la conducción nerviosa.
Aclaramos que dentro de la clasificación del daño nervioso aquellas extremidades que presentan una desmielinización severa, la conducción nerviosa estaba bloqueada en su totalidad o parcialmente, lo que indica una polineuropatía que evoluciona hacia la cronicidad. Estas lesiones se acompañan de afectación de los axones, por lo tanto se clasificaron como procesos mixtos.
Existen factores biológicos que influyen en los resultados de un estudio electroneuromiográfico. Entre ellos tenemos la edad, la talla corporal, la temperatura de los nervios y de los músculos considerados, la longitud del segmento del nervio periférico que participa en la investigación y la ubicación anatómica de este segmento. Hay un enlentecimiento en la Velocidad de Conducción Nerviosa Motora (VCNM) sobre todo después de los 30 años. Además ocurre una disminución en la amplitud de los Potenciales de Acción Muscular Compuesto (PAMC), un aumento en el valor de la latencia de la onda F y una reducción en los valores de la Velocidad de Conducción Nerviosa Sensitiva (VCNS) y en la amplitud de los Potenciales de Acción Nerviosos Sensitivos (PANS). (Anzorandia, 2003)
En la tabla 1 se dan a conocer los resultados prácticos de la electroneuromiografía y el diagnóstico según lo establecido. A partir de estos resultados podemos elaborar conclusiones útiles para posibles pronósticos si tenemos en cuenta los procesos crónicos o degenerativos que pueden ocurrir en los pacientes diabéticos.
Tabla 1. Resultados de la electroneuromiografía y sus diagnósticos. (Anzorandia, 2003)
La encuesta para la sintomatología de la polineuropatía consiste en 8 preguntas con valores entre 1 y 2 puntos. Según los puntos acumulados se clasifica en leve, moderada o grave. Esta encuesta fue modificada y adaptada a nuestro medio. (Llanes, 2008)
Las variables estudiadas son del tipo numérica continua: la edad y las presiones arteriales en mmHg. Las variables cualitativas nominales son el sexo y el dolor neuropático. La variable cualitativa ordinal es el daño al nervio periférico.
Estadística
El análisis estadístico estuvo encaminado a demostrar los objetivos planteados, empleamos las medidas de tendencia central para la variable numérica continua: edad. Y el sexo como variable cualitativa nominal. Se realizaron puntuaciones Z para estandarizar la escala de variables medidas en un nivel por intervalos. La estimación por intervalos nos sirvió para analizar los intervalos de confianza para la media de una variable normal con varianza conocida en ese caso la edad. Empleamos las pruebas paramétricas como la distribución t de Student para los datos obtenidos de los índices de presiones tobillo/brazo y así evaluar si estos dos grupos hemodinámicos difieren entre sí de manera significativa respecto a sus medias. Otra prueba empleada fue el coeficiente de correlación de Pearson para los resultados de presiones de cada una de las arterias examinadas en cada extremidad.
Entre las pruebas no paramétricas empleamos la prueba de Chi-cuadrado para evaluar hipótesis acerca de la relación entre dos variables categóricas. En estos casos son las variables edad, grupos hemodinámicos, dolor neuropático, daño al nervio periférico, sexo y resultado final de la encuesta sintomática de la neuropatía.
Las diferencias se consideraron significativas para un valor de p<0.05. Para llevar a cabo estos análisis empleamos el programa SPSS, versión 12.0 (SPSS, Inc., Chicago, II)
RESULTADOS
Del total de los 73 pacientes, el sexo femenino estuvo presente en 54 para el 74% y el grupo de edad mayor de 70 años ocupó el 50% del total de los pacientes. Al analizar la variable edad según las medidas de tendencia central y de la variabilidad observamos que la media de las edades observadas fue 63 años, la mediana de 64.5, la moda 65, la desviación estándar de 7, la varianza de 49.25, la edad máxima de 76 años, la mínima de 51 años con un rango de 25 y un intervalo de confianza de 62.9 ± 1.6.
La tabla 2 fue confeccionada para mostrar, en forma de resumen, los resultados de analizar todas y cada una de las variables de nuestra investigación a través de las diferentes pruebas estadísticas. Hacemos constar que los resultados significativos fueron las diferencias entre los dos grupos hemodinámicos, el grupo de más de 70 años, la relación entre dolor neuropático y daño al nervio y entre daño al nervio y grupos hemodinámicos.
Tabla 2. Relaciones entre grupos hemodinámicos y las variables de estudio en la investigación.
S: Significativa
NS: No significativa
Fuente: historia clínica ambulatoria del consultorio del médico de la familia del área de salud correspondiente.
La tabla 3 da a conocer la importancia de relacionar el daño al nervio periférico y los grupos de estudio hemodinámicos. Esta combinación trae por consecuencia que el grupo 1 ocupe el 60% y las lesiones a la mielina y a los axones el 61%. La prueba Ji-cuadrado es 6.5 para una p<0.04 con un nivel alfa de 0.05, 2 grados de libertad con tabular de 5.9 lo que demuestra un resultado prácticamente significativo.
Tabla 3. Relaciones entre grupos hemodinámicos y grupos de daño al nervio periférico.
Hipótesis de investigación: La calcificación vascular influye en el desarrollo de la neuropatía diabética. Datos: Nivel de significación alfa de 0.05, 2 grados de libertad, X2 tabular de 5.9 y X2 calculada de 6.5, p<0.04, Significativo, acepto la hipótesis de investigación.
El gráfico 1 muestra el resultado de comparar los índices de presiones tobillo/brazo en las arterias tibial anterior y la tibial posterior de las 146 extremidades examinadas. Las arterias tibiales mostraron mayor número de calcificaciones.
Gráfico 1. Comparación entre los resultados hemodinámicos de las arterias tibiales de cada extremidad.
Al analizar el intervalo de confianza para cada grupo hemodinámico observamos que para el grupo 1 la media poblacional está entre 64.7 y 61.9 años de edad y para el grupo 2 entre 64.5 y 60.7, con 95% de probabilidades de no cometer errores. Además, detectamos que mediante el análisis del intervalo de confianza de los índices de presiones por cada grupo hemodinámico es 1.25±0.09 para el grupo 1 y 0.91±0.14 para el grupo 2, todo lo cual demuestra que la media poblacional tiene un 95% de probabilidades de no cometer errores. La calcificación de las arterias en el grupo 1 queda perfectamente demostrada al oscilar sus cifras entre 1.16 y 1.34 y para el grupo 2 que manifiesta calcificación proximal y bajo flujo distal sus cifras oscilan entre 0.77 y 1.05.
Se realiza la prueba t en la hipótesis de investigación (Hi): el grupo hemodinámico 1 difiere del grupo 2. Se observa t calculada=0.37
Entre otros datos tenemos que el dolor neuropático estuvo presente en el 33% de los pacientes portadores de polineuropatía diabética. En el análisis del coeficiente de correlación entre las combinaciones de arterias tenemos los siguientes datos e interpretaciones. La combinación pedia-poplítea se obtuvo -0.1202 negativa débil, tibial posterior-poplítea 0.06698 positiva débil y pedia-tibial posterior 0.94727 positiva muy fuerte con S=0.05. La Hi plantea que hay relaciones entre variables. S tabular es menor que S calculada, por lo tanto el coeficiente no es significativo. Se rechaza Hi y se acepta Ho por lo que no hay relaciones entre las arterias entre sí. De manera, que lo que le sucede a cada arteria es independiente de cada una de ellas.
En la encuesta sintomática de la polineuropatía detectamos que el 45% de los casos corresponden al tipo moderado, 32% al severo y 23% al leve. A su vez, se encuentran relacionados con el daño al nervio con afectaciones en la mielina y en los axones para un 62%. El análisis arroja una p=0.05, significativa para corroborar este tipo de relación entre el daño al nervio y el cuadro clínico sintomático. A mayor severidad en el daño al nervio, más síntomas se desarrollan.
Gráfico 2. Diagrama de Dispersión: Relación entre los Índices de Presiones Tobillo/Brazo (IPB) y los resultados de la Encuesta (Score) sobre síntomas de la polineuropatía diabética.
El gráfico 2 muestra una línea de regresión con una pendiente ascendente con una correlación positiva. Por lo que existe una relación verdadera entre ambas variables. R cuadrada corregida de 0.944 con error típico de la estimación de 0.06. ANOVA Regresión F de 2436.2 y p=0.0001 con Coeficiente t de 49.36. El resultado del coeficiente r de Pearson es 0.944 y se encuentra entre 0.90 y 1.00 con una Correlación positiva muy fuerte y menor de 0.05. S=0.0001 significancia, por ser menor que 0.05 es significativo al nivel de 0.05 con 95% de confianza en que la correlación sea verdadera y 5% de probabilidad de error. El coeficiente r elevado al cuadrado indica la varianza de factores comunes. La correlación entre la variable Índice de presiones y Encuesta (Score) es de 0.97. Los Índices de Presiones constituyen el 94% de la variación de las encuestas a los pacientes. Las encuestas a pacientes explican el 94% de los Índices de Presiones. Se cumple el postulado de ¨a mayor índice de presiones, mayor calcificación vascular y más severos los síntomas de la polineuropatía diabética¨.
DISCUSIÓN
Portillo y colaboradores (Portillo, 2005) detectan la edad promedio en 58,5 años, oscilando entre 38 y 78 años. La neuropatía puede debutar en cualquier edad pero es más frecuente que ocurra en edades más avanzadas y más años de duración de la diabetes. (Quan, 2008). Nuestros casos el 50% eran mayores de 70 años, quizás por el control de la diabetes mellitus y el cuidado de los adultos de la tercera edad a nivel comunitario. Los hombres pueden desarrollar la neuropatía diabética más precozmente que las mujeres. Sin embargo, en nuestra muestra a pesar de ser aleatoria detecta un 74% del sexo femenino. (La Torre, 2006)
El estudio hemodinámico nos brinda los más importantes elementos fisiopatológicos para detectar la enfermedad arterial en especial la calcificación arterial. Varios investigadores hemodinamistas emplean varios tipos de estudios, entre ellos el análisis del flujo arterial y los índices de resistencia asociados a los índices de presiones tobillo/brazo. (Susuki, 2000; Aldama 2001; Jin, 2001)
Susuki y cols. dan a conocer las bases para identificar las oclusiones arteriales y/o la resistencia arterial. Para ellos el índice de resistencia es sinónimo de calcificación arterial y consiste en presiones superiores a 0.75 como índice en mmHg. Y concluye su trabajo dando a conocer que no encontró relación significativa entre el volumen total de flujo y el índice de resistencia. Nuestro trabajo acepta la experiencia obtenida con los índices de resistencia y acomodarlos a la propia calcificación arterial. (Susuki, 2001)
La rigidez de la pared arterial está asociada con la reducción del volumen del flujo arterial en los miembros inferiores de los diabéticos tipo 2 con calcificación de la capa media. Estamos de acuerdo con este principio y la reducción del flujo en nuestros casos son sinónimo de rigidez arterial producto de la calcificación. (Kimoto, 2003)
También se confeccionan datos como el análisis de regresión múltiple que demuestra como los factores de mayor riesgo para reducir el volumen de flujo fueron la edad, la hipertensión y la nefropatía diabética (r2=0.303, p<0.001), la prevalencia de pacientes sin insuficiencia arterial con volumen de flujo reducido de los miembros inferiores fue de 16% y comparable con los pacientes con enfermedad arterial oclusiva. (Susuki, 2003)
La polineuropatía afecta fibras grandes y pequeñas, las pequeñas a menudo presentan dolor sin signos objetivos o evidencia electrofisiológica de daño al nervio. El mayor daño que producen las fibras pequeñas es la úlcera plantar y la gangrena del pie terminando en una amputación. Las fibras mayores producen parestesias, ataxia, incoordinación, empeoran las actividades diarias y contribuyen a caídas y fracturas. (Le Roith, 2008)
Veves explora como la enfermedad de los pequeños nervios y los microvasos, conocidos como microangiopatía, se relacionan con el desarrollo de la neuropatía periférica diabética. Su análisis incluye el flujo sanguíneo de los vaso nervorum, la isquemia aguda al nervio, estudios experimentales en ésta área, regeneración neuronal y microcirculación en seres humanos. Concluye su artículo expresando que existe una relación directa entre causa y efecto. Hipotetiza que la enfermedad de la diabetes da en el blanco de la estructura neural y los vasos sanguíneos al mismo tiempo. (Veves, 2007)
El aumento de la resistencia arterial al flujo sanguíneo puede ser una de las principales causas de enfermedad arterial después de instalada la calcificación en la capa media de las arterias de las piernas. Este autor considera que el flujo normal de la arteria poplítea es de 130 ml/min y cuando baja a 50,8 ml/min puede ser considerado como un marcador para futuras lesiones isquémicas en los pies de los diabéticos. (Susuki, 2003) La calcificación de las arterias según los índices de presión tobillo/brazo pueden ser superiores a 1,2. (Real, 2006; Aragón, 2007)
Otros consideran que los índices deben ser mayor a 1,3. (Aldama, 2001; Jin, 2007) Cuando la calcificación vascular está asociada a la insuficiencia renal crónica el ataque al complejo intima/media es más severo. De ahí, de importancia de la medición de los índice de presiones y el volumen de la velocidad de la onda de pulso. También constituye un valor predictivo para la enfermedad cardiovascular e insuficiencia vascular encefálica. (Galli, 2004) En los vasos de capacitancia ocurre la calcificación vascular cuando la rigidez arterial es inducida por ésta y al mismo tiempo aumenta la velocidad de la onda de pulso en las arterias elásticas, motivo para que se produzca la pérdida de la contractilidad. (Di Iorio, 2009; Ramos, 2001)
Podemos concluir que la calcificación arterial unida al bajo flujo de las arterias de los miembros inferiores de pacientes diabéticos contribuyen al desarrollo de daño de los nervios periféricos y futura oclusión arterial de arterias de mayor calibre. Demostramos como la combinación de la calcificación arterial asociada al bajo flujo arterial distal afecta con más severidad al nervio periférico ocasionándole mayor daño. La calcificación vascular es un fenómeno sistémico, por lo que afecta otros órganos diana como corazón, retina, circulación cerebral y riñones, entre otros. Si obtenemos mejoría de su cuadro clínico entonces estamos logrando una mejor calidad de vida para este tipo de paciente.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Aldama A, De la Torre C, Álvarez H. Caracterización hemodinámica de los pacientes diabéticos con insuficiencia arterial severa de miembros inferiores. Rev Cubana Angiol y Cir Vasc 2001;2(2):85-90.
2. Aragón D. Pie diabético. Publicado en 2007 y consultado en 5-9-2009. http://www. Pie diabetico. net/ articulos- evaluacion.html/
3. Bansal V. Diabetic neuropathy. Postgrad Med J 2006;82(964):95-100.
4. Booya Y. Diabetic neuropathy. BMC Neurology 2005;5:24-30.
5. Canalis E, Ecomices An, Gazzzero E. Bone morphobenetic proteins BMP. Their antagonists and the skeleton. Endocrine reviews 2003;24:218-235.
6. Canfield AE, Doherty MJ, Wood AC, Farington C, Ashton B, Begun N, et al. Role of pericytes in vascular calcification: A review. Z Kardiol 2000;89(S2):20-27.
7. Caramelo C, Goicoechea M, Albalate M, Nieto L, Melero R, Berlanga JR, et al. Cambios estructurales y calcificaciones vasculares en la uremia. Nefrología 2001;21(6):538-547.
8. Di Ioro B, Cucciniello E. Does vascular calcification correlate with pulse wave velocity in hemodialysis patient? UD Nefrologia 2009;1(1):11-17.
9. Dobretsov M, Romanovsky D, Stimers JR. Early diabetic neuropathy: triggers and mechanisms. World J Gastroenterol 2007;13(2):175-191.
10. Dyck PJ. Diabetic neuropathies: the nerve damage of diabetes. NIH Publication 2009;8:3185-3195.
11. Fadini GP, Pauletto P, Avogaro A, Rattazzi M. The good and the bad in the link between insulin resistance and vascular calcification. Atherosclerosis, 2007;193:241-244.
12. Fargot B. Potential risk factors for diabetic neuropathy: a case control study. BMC Neurol 2005;5:24.
13. Fernández E. La arteriolopatía calcificante urémica o calcifilaxis en el contexto del síndrome metabólico y la diabetes mellitus. Perspectiva actual. Nefrología 2008;28(1):20-24.
14. Frykberg RG. Diabetic foot disorders. The Journal of foot and ankle surgery 2006;45(%):1-68.
15. Galli C, Camus JM, Cabrera E, Risk M. La velocidad de la onda de pulso en la evaluación vascular de pacientes con insuficiencia renal. Rev fed Arg Cardiol 2004;33:212-217.
16. Giachelli CM. Vascular calcification mechanisms. J Am Soc Nephrol 2004;15:2959-2964.
17. Grazia D. The diagnostic criterio for small fibre neuropathy: from symptoms to neuropathology. Brain 2008;131(7):1912-1925.
18. Hall G, Carroll D, Mc Quay H. primary care incidence and treatment of four neuropathic pain conditions: A descriptive study 2002-2005. BMC Farm Pract 2008:9:26-35.
19. Hayden MR, Tyagi SC, Kolb L, Sowers JR, Khanna R. Vascular ossification-calcification in metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, chronic kidney disease and calciphylaxis-calcific uremic arteriolopathy. Cardiovascular diabetology 2005;4:4-14.
20. Hruska KA, Mathews S, Saab G. Proteínas morfogenéticas óseas en la calcificación vascular. Circulation Research 2005;97(2):105-114.
21. Hughes R. Peripheral neuropathy. BMJ 2002;324(7335):466-469.
22. Ishimura E, Okunos S, Kitatawi K, Maekawa K, Izumotawi T, Yamakawa T, et al. C-Reactive protein is a significant predictor of vascular calcification of both aorta and hand arteries. Semin Nephrol 2004;24:408-412.
23. Jara A, Mezzano S. Daño vascular en la enfermedad renal crónica. Rev Med Chile 2008;136:1476-1484.
24. Jin NY, Joung SJ, Park JH, Baek HS. The effect of alpha-lipoic acid on symptoms and skin blood flow in diabetic neuropathy. Diabetic Medicine 2007;24(9):1034-1038.
25. Kimoto E, Shoji T, Shiwohara K, Inaha M. Preferential stiffening of central over peripheral arteries in type 2 diabetes. Diabetes 2003;52:448-452.
26. La torre J, Escudero JR, Rosendo A. Pie diabético. Anales de Cirugía Cardiaca y Vascular. 2006;2(1):12-26.
27. Le Roith D, Vinik A. Diabetic neuropathies evaluation, management and controversies in treatment options. In: Controversies in treating diabetes: clinical and research aspects. Totowa, NJ: Humana Press, 2008 pp 109-134.
28. Llanes JA. Utilidad del Michigan Neuropathy Program para identificar clínica de neuropatía diabética y evaluar su severidad. Rev Cubana Angiol y Cir Vasc 2008;9(1):pdf.
29. Micheletti RG, Fishbein GA, Currier JS, Fishbein MC, Mönckeberg JG. Sclerosis revisited: A clarification of the histologic definition of Mönckeberg sclerosis. Arch Pathol Lab Med 2008;132:43-47.
30. Moe SM, Chen NX. Mechanism of vascular calcifications in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:213-216.
31. Otero-Siliceo E, Ruaro-Calderón LA. Neuropatía diabética: ¿una enfermedad vascular? Rev Neurol 2003;37:658-661.
32. Portillo R, Lira D, Quiñones M. Evaluación neurofisiológica y clínica en pacientes con diabetes mellitus. An Fac Med Lima 2005;66(1):11-18.
33. Proudfoot D, Skepper JM, Hegyi L, Farzaneh-Far A, Shanahan CM, Weissberg PL. The role of apoptosis in the initiation of vascular calcification. Z Kardiol 2001;90Suppl 3:43-46.
34. Proudfoot D, Skepper JN, Hegvi L, Bennett MR, Shanahan CM, Wessberg PL. Apoptosis regulates human vascular calcifications in vitro. Circ Res 2000;86(11):1055-1062.
35. Quan D. Diabetic neuropathy: differential diagnosis and workup. Publicado en 2008 y consultado en 25-9-2009. http:// ec medicine. medscape. com/ article/
36. Ramos M. Enfermedad Cardiovascular subclínica. Rev Postgrado Cátedra Medicina 2001;108:1-5.
37. Real JT, Gonzalez R. Valoración clínica del riesgo de la lesión en el pie diabético. Av Diabetol 2006;22:32-38.
38. Rodriguez M, Bas A. Mecanismos de calcificación vascular en la uremia. Nefrológica 2004;24:40-42.
39. Rodriguez O. Insuficiencia arterial crónica de miembros inferiores. Rev Mexicana de Angiología 2006;6(1):22-24.
40. Sanches PP. Estudio de los procesos patológicos de cristalización: litiasis renal, calcificaciones cardiovasculares y osteoporosis. Tesis doctoral, febrero 2008, Universitat de los Isles Balears. Departament de Química. Institut Universitari d´investigació en Ciencias de la Salut.
41. Santos C. El abecé de la electroneuromiografía clínica. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2003.
42. Shao JS, Towler DA. Molecular mechanism of vascular calcification: Lessons learned from the aorta. Arterioscl Thromb Vasc 2006;26:1423-1430.
43. Singleton JR, Smith AG, Bromberg MB. Painful sensory polyneuropathy associated with impaired glucose tolerance. Muscle nerve 2001;24(9):1109-1112.
44. Stevens A, Lowe J. Anatomía patológica. 2ed Madrid: Harconet; 2001:464.
45. Susuki E, Egawa K, Nishio Y, Maegawa H. Prevalence and major risk factors of reduced flow volumen in lower extremities with normal ankle-brachial index in japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:1764-1769.
46. Susuki E, Kashiwagi A, Nishio Y, Egawa K. Increased arterial wall stiffness limits flow volumen in the lower extremities in type 2 diabetics patients. Diabetes care 2001;24:2107-2114.
47. Susuki E. Usefulness of wareform analysis of popliteal artery in type 2 diabetic patients using gated magnetic resonance 2D-line-PC-imaging ans P-31 spectroscopy. Diabetologia 2000;43(8):1031-1038.
48. Triana E. La hiperglicemia y sus efectos tóxicos. Un concepto patogénico para la micro y macroangiopatía diabética. Rev Cubana Angiol y Cir Vasc 2001;2)2):131-141.
49. Veves A, Matik RA. Clinical features of diabetic polyneuropathy. In: Diabetic neuropathy: Clinical management 2nd ed. Totowa, NJ, Humana Press, 2007, pp 243-258.
50. Vinik A, Simpson DM. The evolution of the diagnosis and management of painful diabetic peripheral neuropathy (Live Web Conference Sept. 22, 2008) Publicado en 10-16-2008 y Consultado en 9-9-2009. http://cmc. medscape. com/ neurology
51. Vinik AI. Small fibre neuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;1099(Suppl 2):S451-S473.
52. Wein TH, Albers JW. Diabetic neuropathies. Phys Med Rehabil Clin Nam 2001;12(2):307-320.
53. Weisswasser JM, Arora S, Shuman C, Kellicut D, Sidawy AN. Diabetic neuropathy. Seminars in Vascular Surgery 2003;16(1):27-35.
54. Ziegler D. Risk factors for neuropathic pain. Eur J Pain 2008;7:7-17.