Cáncer de ovario. Prevalencia, diagnóstico y tratamiento.

Yenier Jiménez Hernández.

Universidad de las Ciencias Médicas de Cienfuegos.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de ovario, es un término no específico de una variedad de cánceres que se originan en el ovario, donde existen colecciones de células con tres orígenes y funciones diferentes; cada una de ellas puede provocar una transformación maligna con características histológicas distintas. Se han identificado más de veinte tipos de estructuras microscópicas. Se clasifican en tres grandes grupos: epiteliales, germinales y estromales.

A pesar del avance en el conocimiento del comportamiento y biología del cáncer de ovario, así como en los protocolos de tratamiento existentes, ésta enfermedad sigue siendo uno de los principales factores que contribuye a la muerte por cáncer de origen ginecológico. (1)

Los tumores de ovario son entidades de gran importancia clínica, ya que entre los cánceres del aparato genital femenino la incidencia del carcinoma de ovario solo es superada por el carcinoma de cérvix uterino, mama y endometrio.

Constituye el 6% de todos los cánceres en la mujer y representa el 23% de las neoplasias malignas ginecológicas. (2,3,4,5,6)

Su prevalencia es de 30-50/100 000 y su incidencia en el curso de la vida es de 1 en 70 mujeres, variando según reportes de diferentes países o procedencias. Las tasas más altas de carcinoma de ovario están reportadas en países altamente industrializados especialmente de América del Norte y Europa, la excepción notable es Japón, donde la tasa de muerte por cáncer de ovario está entre las más bajas del mundo y los estudios en poblaciones inmigrantes sugieren fuertemente influencia ambiental (2,3)

La incidencia del carcinoma de ovario en los Estados Unidos es de 15 casos por cada 100 000 mujeres por año, con una tasa de incidencia baja antes de los 40 años y que se incrementa exponencialmente después de los 65 años. (5,7) El cáncer de ovario ocupa el segundo lugar entre los cánceres ginecológicos que afectan a las mujeres norteamericanas. En ese país se diagnostican cada año 26 500 casos nuevos y a consecuencia de esta enfermedad se producen anualmente unas 14 500 muertes. Existe mayor incidencia en las mujeres blancas de los Estados Unidos, y su tasa es inferior en las mujeres afroamericanas, hispanas y asiático-americanas. Estas diferencias geográficas presumiblemente son el reflejo de la distribución de los factores de riesgo que influyen en el desarrollo de la enfermedad (2-4).

En nuestro país se encuentra entre las diez primeras causas de cáncer en la mujer, ocupando el octavo lugar. En el 2005 se reportaron 343 casos nuevos para una tasa cruda de 6.2 x 100.000 habitantes, constituyendo el 3.6% de todas las neoplasias del sexo femenino. En el 2007 se reportaron 216 defunciones por cáncer de ovario, para una tasa cruda de 3.89 x 100.000 habitantes, lo que constituye el 3.6% del total de muertes por cáncer en las féminas. En el 2008 se reportaron 339 casos nuevos y 218 defunciones, presentando datos similares a etapas precedentes. (5)

Los carcinomas de ovario se caracterizan por su gran tamaño y su frecuente asociación con síntomas relativamente leves y en dos tercios de los casos la lesión se ha extendido más allá del ovario al momento del diagnóstico y desafortunadamente la examinación ginecológica, anal, citología vaginal, y cervical son de valor limitado para el diagnóstico y para favorecer el mismo en etapas tempranas sería indispensable el incremento de novedosas técnicas radiográficas y ultrasonográficas, técnicas sofisticadas de laboratorio, que incluyen el empleo adecuado de marcadores tumorales, y anatomía patológica . (4)
Son tres los grupos de factores de riesgo para que un ovario se transforme en un cáncer: reproductivos, genéticos y ambientales; estableciéndose de manera general que el riesgo durante toda su vida en quienes no presentan antecedentes familiares de cáncer de ovario se calcula en 1.4%, pero en aquellas con dos o más parientes de primer grado con cáncer de Ovario así como antecedentes personales de otro tipo de cáncer como el de mama y endometrio, el riesgo puede aumentar hasta en un 50%. (1,3,6,7)

El diagnóstico oportuno es difícil, requiere de mucha agudeza clínica y una metodología adecuada para la realización de un buen estudio de la paciente, que muchas veces es asintomático.

Conociendo que el cáncer de ovario raras veces se diagnostica en sus primeras etapas (20-25%) y por lo general, está bastante avanzado al momento de hacerse el diagnóstico, lo cual ofrece a menudo un pronóstico desalentador.

Aproximadamente el 76% de las mujeres con cáncer ovárico sobreviven un año después del diagnóstico.

Aproximadamente el 45% vive por más de 5 años después del diagnóstico, siempre que el diagnóstico se haga en las primeras etapas de la enfermedad y el tratamiento se reciba antes de que el cáncer se disemine por fuera del ovario, llegando la tasa de supervivencia a 5 años en alrededor del 94%.

A pesar del avance en el conocimiento del comportamiento y biología del cáncer de ovario, así como en los protocolos de tratamiento existente, la supervivencia ha variado poco, y aunque con nuevos arsenales terapéuticos se consiguen resultados aparentemente brillantes, un elevado porcentaje de remisiones completas, incluso patológicamente comprobadas, recaen, y hacen que esta enfermedad siga siendo uno de los principales elementos que contribuye a la muerte por cáncer de origen ginecológico; debido probablemente a la variedad de factores que pueden influir en su comportamiento, alguno de los cuales son conocidos pero muchos se desconocen.

Conocer los grupos y tipos histológicos de cáncer de ovario y las manifestaciones clínicas de ésta enfermedad permite identificar los factores pronósticos que ayudan a establecer la calidad de vida y supervivencia de las pacientes afectadas por estos tumores. El enfoque y manejo del diagnóstico, la clasificación y el tratamiento primario es fundamental en la supervivencia. Sólo el hecho de clasificar el tumor en su etapa correspondiente, lo que conlleva a un tratamiento específico basado en esta etapa, cumple con el axioma de “no hacer daño”; Así mismo los factores pronósticos y de riesgo son una guía indispensable que nos permite trazar nuevas estrategias y futuras direcciones, si con ello logramos aumentar la esperanza de todas aquellas mujeres con cáncer de ovario, por su coraje, por sus ganas de vivir, y porque ellas y quienes las tratamos sabemos que esta es una batalla que se gana con la cabeza y con el corazón.

DESARROLLO

Los ovarios son órganos pares, con un tamaño que varía en forma significativa, según la edad de la mujer y el momento del ciclo menstrual. Este órgano se caracteriza por la variedad de tumores que pueden originarse en él y la gran cantidad de cánceres de otros sitios primarios que puedan dar metástasis a éste, la diversidad de neoplasias que se desarrollan en este órgano es continua e infinita. (2,4)

El cáncer de ovario representa la cuarta causa más común de muerte por cáncer en la mujer y la primera causa de muerte por cáncer ginecológico. Cada año mueren más mujeres por cáncer de ovario que por cáncer cervical y endometrial combinados. (5)

Durante el desarrollo embriológico, cuando el feto tiene aproximadamente ocho semanas después de la concepción, el ovario comienza a formarse. En cada lado de la cavidad abdominal fetal, existen dos áreas que están destinadas para los ovarios. Dentro de esas áreas especiales, células provenientes del saco de Yolk migran hacia ellas y están destinadas a convertirse en los ovarios. Esas células también son llamadas células germinales. También en esas dos áreas existen células especializadas en la síntesis de hormonas esteroideas.

Cubriendo todas esas estructuras se encuentra el mesotelio, que en el adulto es reconocido como peritoneo y cubre toda la cavidad abdominal. Esta cavidad abdominal es un gran espacio que alberga los intestinos, el hígado, estómago, bazo y en la mujer el útero, ovarios y trompas de Falopio. De esa forma el ovario queda cubierto por el mesotelio, conteniendo células germinales y células que producen esteroides. Al nacimiento y durante su vida, el ovario tendrá la función de producir el óvulo, los estrógenos y la progesterona.

Durante cada ciclo menstrual una célula germinativa madura dentro de un huevo conocido como óvulo, que a su vez está dentro de un folículo o quiste. Mientras madura el huevo, el ovario produce estrógenos. El folículo o quiste está cubierto por el epitelio, que en otra ocasión fue el mesotelio. Al producirse la ovulación el folículo se rompe y sale el óvulo. El remanente del folículo produce progesterona y es el llamado cuerpo lúteo. La cobertura epitelial es la que se transforma en cáncer de ovario epitelial; de las células germinales se derivan los tumores de las células germinales, y de las células productoras de esteroides, se forman los tumores de las células estromales. (2,3)

Hasta la fecha se desconocen los factores etiológicos del cáncer de ovario, aunque se plantea que, en el ámbito celular, es el resultado de la acumulación de múltiples defectos genéticos menores, aunque este resultado, o los mecanismos no se han determinado. Los estudios epidemiológicos han permitido enunciar tres teorías con respecto a las causas de esta enfermedad:

* La división celular ininterrumpida y la continua regeneración del epitelio ovárico con cada ovulación, proporcionan la oportunidad para una mutación y transformación maligna por la estimulación de los ovarios por hormonas gonadotrópicas, que de forma mantenida pueden inducir a la malignización.
* La exposición de los ovarios a diferentes agentes carcinogenéticos.
* Los eventos moleculares que dirigen el cáncer epitelial de ovario son desconocidos.

Los estudios epidemiológicos han identificado un número de factores que pueden incrementar el riesgo de cáncer de ovario:

• El cáncer de ovario es una enfermedad de la 6ta y 7ma década de la vida, son más frecuentes en las mujeres postmenopáusicas, y entre los 50 y 75 años. Su incidencia aumenta con la edad con un pico de 54 x 100 000 habitantes en mujeres entre 75 y 79 años de edad, es infrecuente en mujeres por debajo de 40 años. Las mujeres mayores tienen el riesgo más alto. De hecho, la supervivencia a los 5 años para mujeres por debajo de 45 años de edad es del 70%, comparada con 20% en mujeres por encima de 75 años. (6-9)

• Aparentemente hay una alta incidencia de cáncer de ovario junto con el cáncer de mama, sincrónicos o metacrónicos, y con cáncer de colon en las pacientes del síndrome de Lynch II. Estos síndromes parece que tienen un origen autosómico dominante. La asociación entre el cáncer de ovario y de colon es bidireccional, aunque en muchas ocasiones, cuando el primer tumor es el de ovario, la paciente no sobrevive lo suficiente para desarrollar el cáncer de colon. (11-13,14-16)

• Usar medicamentos de fertilidad, como el clomifeno, también puede aumentar el riesgo de una mujer de desarrollar este tipo de cáncer, aunque esto es objeto de continúo debate. Sin embargo estudios controlados han demostrado consistentemente que el uso de contraceptivos orales presentan de 30-60% menos de posibilidad de generar cáncer de ovario. Otras hormonas incluyendo andrógenos y progesterona, también pueden tener un efecto etiológico en el cáncer de ovario. (17-20)

• Las mujeres que nunca han estado embarazadas, o que quedaron embarazadas por primera vez a la edad de 30 años o mayor, también tienen mayor riesgo. Una mujer que en algún momento de su vida sexual ha logrado un embarazo, tiene de 30-60% de menos riesgo de tener cáncer de ovario que aquellas que son nulíparas. En igual sentido los embarazos múltiples protegen del cáncer de ovario. Se ha planteado que ese mecanismo protector es debido a la apoptosis de las células superficiales del ovario durante el embarazo. Las anormalidades de la ovulación que reducen la posibilidad de una gestación es otro de los factores de riesgo del cáncer de ovario. La lactancia materna también es un factor que protege a la mujer del cáncer de ovario, aunque no existe una relación entre el tiempo de la lactancia y el riesgo. (22)

• Aproximadamente entre 5-10% de los cánceres de ovario son de origen familiar y se han identificado tres patrones hereditarios concretos: cáncer de ovario solo, cáncer de ovario y mama, y cáncer de ovario y colon. El riesgo más alto se presenta en mujeres que tienen dos o más familiares de primer grado con cáncer de ovario, tiene la posibilidad de 25-50%, que a lo largo de su vida adquiera cáncer de ovario. El hecho de que se pueda diagnosticar y prevenir, se ha convertido en el foco de investigaciones genéticas para diagnosticar las aberraciones y mutaciones de dos tipos de genes (BRCA1 y BRCA2) son genes tumores-supresores que actúan como regulador negativo del crecimiento del tumor. Las mujeres con el gen BRCA1 tienen un 45% de riesgo de por vida de desarrollar la enfermedad. Las que tienen el gen BRCA2 tienen un 25% de riesgo. Hay pruebas sanguíneas para detectar si una mujer tiene uno de estos genes. Las mujeres que tienen uno de estos genes deben consultar a un consejero de genética para obtener más información sobre su riesgo de desarrollar cáncer. Una vigilancia y un screening, particularmente con ultrasonido transvaginal y el biomarcador Ca-125, son empleados con frecuencia. Algo novedoso es que se ha demostrado que el efecto protector de los contraceptivos orales se debe a que evita las mutaciones de los genes BRCA 1 y BRCA-2. (23, 24, 26-28)

• Los vínculos entre el cáncer ovárico y el uso de talco, exposición a los asbestos, dieta alta en grasas y la infección de paperas en la infancia causan controversia y definitivamente no han sido comprobados, y se han reportado estudios que le restan importancia (29)

Una mujer puede tener algunos o todos estos factores de riesgo y nunca desarrollar cáncer de ovario. Asimismo, una mujer sin factores de riesgo conocidos puede desarrollarlo. Todas las mujeres deben conocer los síntomas del cáncer de ovario e informarlos a sus médicos.

Los síntomas del cáncer ovárico son con frecuencia vagos e inespecíficos, razón por la cual las mujeres y los médicos generalmente los atribuyen a otras afecciones más comunes. Para el momento en que el cáncer es diagnosticado, el tumor se ha extendido mas allá de los ovarios, desafortunadamente, el examen ginecológico, anal, citología vaginal y cervical, son de uso limitado para el diagnóstico, y además no es fácil crear un sistema de detección precoz.

El diagnóstico oportuno es difícil, requiere de mucha agudeza clínica y una metodología adecuada para la realización de un buen estudio de la paciente, que muchas veces es asintomático. (30)

No existe una buena prueba para detectar el cáncer de ovario. Por este motivo, no se recomienda realizar pruebas de detección rutinarias del cáncer de ovario. Cuando el tumor está confinado al ovario, se hace por palpación de una masa anexial asintomática, durante un examen ginecológico de rutina. Sin embargo la gran mayoría de estas masas anexiales no son malignas excepto en la adolescente y en la mujer postmenopáusica, donde ofrecen una alta posibilidad de tener un tumor maligno, y la exploración quirúrgica está indicada. Al no existir un consenso en relación con la frecuencia en que debe realizarse, mientras más frecuente se realice el examen de la pelvis es mucho mejor y debe ser la recomendación para mujeres que pasan de 40 años (30,31)

En la mayoría de las pacientes (75-85%), el diagnóstico se realiza al mismo tiempo que la enfermedad ha progresado a la cavidad peritoneal.

Las señales de alerta pueden incluir:

Dolor o presión en el área pélvica o la espalda, Indigestión, gas e hinchazón sin explicación; sangrado vaginal fuera de lo normal, síntoma tardío y frecuente en la premenopausia. Dolor o hinchazón del abdomen, aumento del tamaño abdominal. Aumento de la sensación de tener que orinar o cambios de los hábitos intestinales. Sentirse cansada y pérdida de peso (31-33)

Las pacientes que consultan por los síntomas antes señalados, y que a posteriori son diagnosticadas de un tumor maligno de ovario, pueden presentar algunos de los signos siguientes a la exploración física:

• Signos directos o indirectos de ascitis. Tumoración pélvica, que con frecuencia se palpa por encima del pubis. Tumoración anexial al tacto vaginal bimanual. Adenomegalias inguinales, cuando hay afectación importante del peritoneo, del ligamento redondo y plica vésico-uterina. Signos directos o indirectos de derrame pleural. Aumento del tamaño de las vísceras abdominales, sobre todo en estadios avanzados.

• Otros hallazgos menos frecuentes son: Fondo de saco vaginal ocupado o infiltrado, edema en miembros inferiores y pérdida de peso como resultado del síndrome general provocado por el tumor. (31-33)

El ultrasonido trans-abdominal y trans-vaginal son una técnica muy útil en la detección selectiva de cáncer de ovario. La vía transvaginal es la alternativa más específica, que describe elementos sólidos, tabiques, proyecciones papilares, e irregularidad de los bordes del tumor. El ultrasonido Doppler color, dúplex y dúplex angiopower, son métodos que permiten una definición más precisa sobre las características del tumor, y la presencia de vasos neoformados. (34-37)

En una mujer que se sospeche cáncer de ovario, uno de los estudios más importantes es investigar el nivel del marcador tumoral CA-125, con comprobada utilidad tanto en el diagnóstico temprano como en el monitoreo de la respuesta terapéutica. Menos de 1% de las mujeres sanas no embarazadas pueden tener niveles de CA-125 mayores de 35 U/ml; por el contrario del 80-85% de pacientes con cáncer de ovario epitelial tienen niveles altos de CA- 125, mayores de 65 U/ml, y si además se presume la presencia de un tumor de ovario, la laparotomía se impone (35,37-41)

Nuevos estudios se encuentran en progreso para determinar cómo la sensibilidad y especificidad de la detección puede aumentar, al utilizar anticuerpos con diferentes variantes de reactividad entre ellos se encuentran el NB/70k, OC-125, CA-134 LPA y el IOR-5. Los investigadores continúan buscando nuevas pruebas para ayudar a diagnosticar temprano el cáncer del ovario. (42, 44,45)

Los métodos de estudios por imágenes, como la tomografía computarizada (CT, por sus siglas en inglés), las imágenes por resonancia magnética (MRI) y los estudios por ecografía pueden confirmar si hay alguna masa pélvica. Aunque estos estudios no pueden confirmar que la masa es cáncer, son útiles para ver si el cáncer del ovario se ha propagado a otros tejidos y órganos, como hígado y pulmón, así como permiten evaluar los ganglios periaórticos y pelvianos. (47)

El uso de otras técnicas radiológicas depende del resultado del examen físico inicial, y de los síntomas referidos por la paciente, así en algunos casos se podría indicar:

• Enema de bario por RX: Tiene el propósito de determinar si el cáncer ha invadido el colon o el recto. (47)
• Radiografía de tórax: Para determinar la existencia de metástasis pulmonar, que a menudo se acompaña de derrame pleural. (47)
• Tomografía por emisión de positrones: Puede ser útil para localizar pequeños grupos de células cancerosas. En algunos casos, esta prueba ha probado ser útil en detectar el cáncer del ovario que se ha propagado. Resulta más valioso aún cuando se combina con la CT (PET/CT scan). Aunque la PET puede ayudar a encontrar cáncer cuando se ha propagado, esta prueba es costosa. (47,48)
• Laparoscopía: Permite la visualización de los órganos para ayudar a planear la cirugía u otros tratamientos, y también puede ayudar a los médicos a confirmar la etapa (la extensión de la propagación del tumor) del cáncer. Además, los médicos pueden manipular los pequeños instrumentos a través de la incisión laparoscópica para realizar biopsias. (48)
• Colonoscopia: Esta prueba se usa con más frecuencia para detectar cáncer colorrectal. (48)
• Cistoscopía y panendoscopía (48)
• Biopsia: se hace con más frecuencia mediante la extirpación del tumor durante la cirugía. También se puede hacer durante una laparoscopia o con una aguja colocada directamente en el tumor a través de la piel del abdomen, si el paciente no puede someterse a cirugía debido a cáncer avanzado o a otra condición médica que sea grave. (48)
• Estudio citológico: En las pacientes con ascitis (acumulación de líquido dentro del abdomen), también se pueden usar las muestras de líquido para diagnosticar el cáncer, mediante la paracentesis, el líquido se extrae mediante la jeringa y luego se envía al laboratorio para su análisis. (48)
• Análisis de sangre: Se ordenará hemograma completo así pruebas para medir el funcionamiento renal y hepático, (48)

El estadiaje del cáncer de ovario se basa en la exploración clínica y quirúrgica. La anamnesis, exploración clínica, estudios radiológicos y de laboratorio conforman el estudio preoperatorio de la paciente portadora de un cáncer de ovario. Pero son los hallazgos histológicos y el estudio de extensión quirúrgica los puntos fundamentales en el estadiaje del cáncer de ovario. Los estudios citológicos e histológicos son imprescindibles y exigen la realización de biopsias múltiples. Un inadecuado estadiaje dificulta la toma correcta de decisiones terapéuticas e impide la realización de estudios de supervivencia y respuesta a los tratamientos aplicados. La mayoría de los cánceres del ovario cuya propagación no es obvia se clasifican en el momento de la cirugía. Una de las metas de la cirugía para el cáncer del ovario es obtener las muestras de tejido para el diagnóstico y determinar la etapa del cáncer, ya que cada etapa ofrece un pronóstico diferente y se trata de forma distinta. Si la enfermedad no se clasifica adecuadamente según su etapa, entonces el cáncer que se ha propagado fuera del ovario podría pasarse por alto y no recibir tratamiento. Una vez que se ha asignado la clasificación según su etapa, ésta no cambiará, incluso si el cáncer recurre o se propaga a otros lugares del cuerpo.

El cáncer ovárico se clasifica según el Sistema AJCC/TNM. Éste describe la extensión del Tumor (T) primario, la ausencia o presencia de metástasis a los ganglios o Nódulos (N) linfáticos cercanos y la ausencia o presencia de Metástasis (M) a distancia. Este sistema se parece mucho al sistema que se usa actualmente por la mayoría de los oncólogos ginecológicos, llamado el sistema FIGO (Río de Janeiro 1988). Ambos sistemas usan los resultados de la cirugía para establecer las etapas reales. (51, 52)

También a través de la cirugía se logra identificar el tipo histológico de cáncer de ovario; son múltiples las clasificaciones que se han propuesto, en la actualidad se utiliza la desarrollada y actualizada por la OMS en 1994. (53-55)

Diversos estudios han demostrado la importancia del tipo histológico de tumor y grado de diferenciación fundamentalmente en los estadios precoces. Los tumores ováricos derivados del epitelio y del estroma superficial (tumores epiteliales) representan un 75% de todos los tumores del ovario y un 90% de los cánceres de esta localización. No ocurre lo mismo con los tumores que aparecen en mujeres menores de veinte años en las que los tumores malignos más frecuentes son de origen germinal, constituyendo aproximadamente un 12% y los menos frecuentes fueron representados por tumores del estroma y de los cordones sexuales (5%) (56)

Los adenocarcinomas serosos son los cánceres de ovario más frecuentes (60- 80%). Más del 70% son bilaterales y entre el 70-80% aparecen en estadios avanzados. La mayoría de los tumores mucinosos (80%) son benignos. Las formas "borderline" representan el 10% y los adenocarcinomas el 15% de los tumores malignos del ovario. Son bilaterales alrededor de un 10%. El 80-90% de los "borderline" están en estadio I, frente a un 50% de los carcinomas mucinosos. Los tumores endometriodes, representan el 15-25% de los canceres ováricos. En el 10% de los casos se asocian a endometriosis y en el 30% a adenocarcinomas primitivos de endometrio. Los adenocarcinomas de células claras representan el 5% de las cánceres del ovario, son bilaterales en el 20-40% de los casos y el 70% están en estadio I. En cuanto a los tumores transicionales, el 98% de estos tumores son benignos. Las formas borderline y malignas representan menos del 1% de los cánceres de ovario. Menos del 10% son bilaterales. La mayoría de los tumores de Brenner malignos están en estadio I (80%). Los tumores indiferenciados, representan menos del 5% de los carcinomas ováricos. El 90% están en estadios avanzados. Generalmente son formas mixtas de tumores serosos, endometrioides o transicionales y se clasifican como indiferenciados cuando más del 50% del tumor tiene este componente. El pronóstico obviamente es muy malo (supervivencias menores al 10%). La histopatología cuenta con una amplia gama de imágenes macro y microscópicas, que detallan la similitud y diferencias entre los diversos tipos de tumores de ovario (57-64)

Tratamiento Quirúrgico

En la actualidad, el tratamiento estándar del cáncer de ovario es el quirúrgico, como principal arma, en combinación con la poliquimioterapia. El papel relevante de la cirugía, que condicionará toda la estrategia terapéutica ulterior, subraya la necesidad de que el acto operatorio sea efectuado con absoluta corrección, especialmente en lo relativo a la vía de acceso, rigor en el estudio de extensión y amplitud de la exéresis. La estrategia quirúrgica óptima en el manejo del cáncer de ovario es la cirugía radical, pero otras opciones son la cirugía conservadora, la citorreducción, la cirugía de intervalo, el second look, y la cirugía paliativa. Es imprescindible un correcto estudio previo a la cirugía que ponga de manifiesto la movilidad de las estructuras vecinas para así efectuar un correcto planteamiento quirúrgico. (65)

Para poder acceder a todas las zonas consideradas de riesgo, incluido el espacio supramesocólico y el peritoneo de las cúpulas diafragmáticas, la incisión laparotómica debe ser necesariamente amplia, en la línea media, desde xifoides a pubis. De existir ascitis, se debe tomar muestra para citología, antes de completar la abertura del peritoneo.

En caso contrario se procederá a realizar lavados peritoneales en ambos espacios parietocólicos, fondo de saco de Douglas y cúpula subdiafragmática (para obtener mayor celularidad en los lavados, además de instilar la solución salina, conviene efectuar una suave raspadura de la superficie peritoneal, antes de recuperar el líquido con la jeringa).Las correspondientes muestras se recogen en frascos separados y se remiten al laboratorio para estudio citológico. A continuación se realiza una inspección completa de toda la cavidad abdominal: cúpulas diafragmáticas, hígado, estómago, bazo, epiplón, colon y mesos, intestino delgado y mesenterio, ciego y apéndice, peritoneo parietal, rectosigma y, finalmente, órganos pélvicos. Cualquier pequeño nódulo o implante peritoneal de aspecto sospechoso debe ser biopsiado. De no observarse ninguna irregularidad, se procederá a la realización de biopsias aleatorias múltiples de la superficie diafragmática y peritoneal. El estudio de extensión deberá completarse con la omentectomía inframesocólica, apendicectomía y la extirpación de las cadenas ganglionares ilíacas externas y lumboaórticas, hasta el cruce de los vasos renales. (65)

La cirugía conservadora: Aunque la mayoría de las neoplasias de ovario aparecen en mujeres de edad avanzada, para las cuales la histerectomía y la anexectomía bilateral es el tratamiento estándar, la cirugía conservadora solo estaría indicada en casos excepcionales de mujeres jóvenes y nulíparas, sin historia de infertilidad, que se encuentren en estadío I-a de la enfermedad, con tumores en límite de malignidad o bien diferenciados , siempre con previo consentimiento de la paciente. El advenimiento de las técnicas de fertilización in vitro han tenido un importante impacto en el manejo operatorio de las pacientes jóvenes. Clásicamente se aceptaba la histerectomía complementaria como tiempo adicional a la práctica de una anexectomía bilateral. Sin embargo, la posibilidad de donación-transferencia de ovocitos y soporte hormonal durante la, gestación permiten en la actualidad que se considere la conservación del útero como una alternativa válida al tratamiento convencional (65,66).

Tratamiento Quirúrgico en Estadios Iniciales: (constituye el 15% de todos los casos)

A excepción de las situaciones anteriormente señaladas, la cirugía en estadios iniciales debe incluir preceptivamente: histerectomía, anexectomía bilateral, apendicectomía (en los tumores mucinosos), omentectomía y linfadenectomía pélvica y paraórtica. En los casos de estadio IIB, la afectación de estructuras extragenitales puede hacer necesario un abordaje retroperitoneal, procediendo de la periferia al centro. Este abordaje permite obtener una desperitonización de la pelvis de forma amplia y la liberación del bloque neoplásico, bajo control directo de los uréteres y de los vasos pélvicos. Se considera incompleta cuando el útero y/o los anexos no fueron removidos, no se realiza omentectomía, no existen suficientes elementos para el estadiamiento, o existe enfermedad residual potencialmente resecable. (67)

Tratamiento Quirúrgicos en Estadios Avanzados:

Cirugía Citorreductora: La cirugía citorreductora está indicada en estadio III y IV, constituye de 75-85%.El objetivo de la cirugía citorreductora es eliminar todo el tejido neoplásico potencialmente resecable. Frecuentemente la anatomía abdomino-pélvica está distorsionada por grandes masas neoplásicas y la carcinomatosis puede extenderse hasta las estructuras propias del abdomen superior. Por ello, la primera medida táctica consiste en realizar una valoración y palpación completa de la cavidad abdominal, incluido el espacio supramesocólico, con objeto de intentar cuantificar la extensión del tumor primario y de los implantes metastásicos

La maniobra anterior permitirá tomar una decisión acerca de la viabilidad técnica de citorreducción y, en caso de ser factible, definir los criterios de abordaje. Como procedimiento estándar, la intervención debe incluir histerectomía extrafascial con anexectomía bilateral, omentectomía supra-inframesocólica y extirpación de los eventuales nódulos metastásicos, peritoneales o intestinales. Resecando la mayor cantidad de tumor aunque no pueda extirparse por completo puede beneficiar a la paciente, al mejorar su estado psicológico, reducir las consecuencias de su metabolismo alterado, lo que permite mayor efectividad de las drogas citotóxicas ya que al disminuir la masa tumoral son menos las células dianas donde los medicamentos actúan y por otra parte se eliminan los mecanismos bloqueadores del tumor, y aumenta la habilidad de la paciente para mantener su nutrición normal preparándola para los regímenes intensos de quimioterapia posterior. Ante un tumor de ovario avanzado es necesario hacer el esfuerzo quirúrgico máximo.

En el 2004 el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, en un congreso sobre cáncer de ovario concluyó que la conducta agresiva como la citorreducción debe ser la primera opción para aumentar la supervivencia, teniendo en cuenta la enfermedad residual; con volumen de tumor residual mayor de 2 cm, se considera subóptima y tiene peor pronóstico que las pacientes con enfermedad residual menor de 2 cm (citorreducción óptima), también existe un término actual de enfermedad residual mínima de menos de 1cm con muy buena evolución (67-69)

Cirugía de citorreducción secundaria (cirugía de intervalo): El valor real de la quimioterapia neoadyuvante y de la cirugía de citorreducción secundaria (interval cytoreductive surgery) en el cáncer de ovario no está en la actualidad bien definido. Antes de aceptarse como una práctica rutinaria, los nuevos enfoques terapéuticos deberían ser sometidos a control, mediante ensayos aleatorizados y prospectivos, al igual que se hace con las nuevas drogas. Aunque se han demostrado resultados sorprendentes en pacientes con cáncer de ovario muy avanzado, donde el tratamiento quirúrgico inicial se vería dificultado por la enorme propagación del tumor (69,71-73)

Cirugía de second-look: Para valorar la eficacia del tratamiento es indispensable llevar a cabo un sistema de controles que permita seguir a intervalos regulares la evolución de la enfermedad sea por laparoscopía o relaparotomía. El principio de reintervención sistemática, como método de seguimiento del cáncer de ovario, está actualmente en plena revisión, aun considerándose la mejor forma de comprobar el efecto terapéutico o completar, en su caso, la exéresis quirúrgica, cuando la quimioterapia ha reducido el tamaño de las lesiones. Si bien el abordaje quirúrgico constituye el único procedimiento útil para determinar, con criterios de máxima objetividad, la respuesta a la quimioterapia, no existe sin embargo evidencia clara de que su práctica aumente la supervivencia. Este hecho ha obligado a reconsiderar las indicaciones de los métodos quirúrgicos de revisión y hacer de ellos, en todo caso, un uso mucho más restrictivo. Las razones que han llevado a limitar, o en todo caso a hacer más selectivo el uso de esta maniobra, hay que buscarlas en la baja tasa de supervivencia registrada en caso de positividad y en el elevado índice de recidivas observadas cuando los hallazgos son negativos. Por todo ello, las operaciones de second-look deberían condicionarse a la disponibilidad de alternativas terapéuticas eficaces (quimioterapia de segunda línea) o restringirse a protocolos de estudio específicos, especialmente diseñados para comprobar la eficacia clínica de nuevos tratamientos (74, 76-78)

Cirugía paliativa: Para la mayoría de las mujeres con cáncer de ovario la enfermedad progresa dentro de la cavidad abdominal. Al crecer el tumor a menudo produce compromiso del funcionamiento intestinal por compresión o infiltración. Esa situación requiere hospitalización, hidratación endovenosa, descompresión del tracto intestinal. Si las medidas conservadoras fracasan para descomprimir la obstrucción, se debe valorar el tratamiento quirúrgico corrector teniendo en cuenta las condiciones físicas de la paciente, la disminución de la progresión del cáncer, las opciones de tratamiento, el sitio de obstrucción y la terapéutica anterior (78)

Poliquimioterapia en el Cáncer de Ovario.

La mayoría de las pacientes no pueden ser curadas por cirugía como única modalidad de tratamiento. La asociación de la quimioterapia a la cirugía ha producido importantes resultados en cuanto al incremento de la supervivencia de estas pacientes. La quimioterapia ha transitado a través de varias etapas o fases en las últimas décadas. A partir de finales de los 70 y principios de los años 80 los derivados del platino (supervivencia a 5 años en estadios avanzados del 25%) pasan a constituir la base de los esquemas terapéuticos más utilizados; finalmente en ésta década los taxanos han sido identificados como la clase de agentes quimioterápicos más efectiva en el tratamiento del cáncer de ovario y han venido a significar un avance similar al de la introducción del platino. En la actualidad se usan diferentes esquemas de tratamiento con los que se ha logrado una respuesta objetiva de alrededor de un 60% (79)

Quimioterapia en estadios iniciales: Consiste en la administración de agentes quimioterápicos sistémicos tras la exéresis del tumor primario, cuando no existe evidencia de tumor residual. Posteriormente a la cirugía se clasificarán en cuanto a riesgo:

1. Bajo riesgo: Estadios IA y IB con tumores bien o moderadamente diferenciados, que requieren observación sin tratamiento adyuvante.
2. Alto riesgo: Estadios IA o IB con tumores pobremente diferenciados, estadios IC y II, que requieren quimioterapia adyuvante con esquemas combinados de taxanos con un derivado del platino por 6 ciclos. (79-81)

Quimioterapia de la enfermedad avanzada: Se debe escoger la mejor secuencia terapéutica de acuerdo al estado de la paciente, al volumen tumoral y a las posibilidades de resecabilidad entre:

1. Cirugía- Quimioterapia.
2. Quimioterapia- Cirugía complementaria.
3. Quimioterapia inicial - Cirugía de intervalo - Quimioterapia ulterior.

En cuanto al adecuado número de ciclos de quimioterapia, para el tratamiento inicial de la enfermedad avanzada, el consenso general se establece en 6 ciclos administrados cada 21-28 días. Los resultados preliminares del paclitaxel en el tratamiento del cáncer de ovario recidivante y/o resistente al platino mostraban respuestas de hasta el 40%. Estos datos tan esperanzadores llevaron a los investigadores a ensayar el paclitaxel en el tratamiento primario de la enfermedad avanzada. Los resultados del ensayo 111 del Grupo Ginecológico Oncológico Norteamericano (GOG) demuestran que la combinación de cisplatino 75 mg./m2 con paclitaxel 135 mg./m2 (infusión de 24 horas) es superior al tratamiento clásico de cisplatino 75 mg./m2 y ciclofosfamida 750 mg./m2, en términos de supervivencia global y libre de enfermedad. Un estudio europeo-canadiense confirmaba estos hallazgos por lo que se establece al esquema cisplatino-paclitaxel como el nuevo tratamiento estándar del carcinoma de ovario avanzado. De igual modo numerosos grupos han investigado la combinación de carboplatino y paclitaxel, toda vez que ambos presentan actividad frente al cáncer de ovario. Esta combinación ha reemplazado ya, en muchos países, al cisplatino-paclitaxel. (80,81)

Ante la persistencia de cáncer a pesar del tratamiento se deben valorar otras opciones que incluyen: Citorreducción secundaria, que se debe valorar antes de instaurar quimioterapia de segunda línea, estas pacientes se consideran de muy mal pronóstico al ser resistentes al platino, no deben utilizar este fármaco en los regímenes de segunda línea, ninguno de los grupos estudiados ha logrado remisión completa, como otra opción se pueden incluir en ensayo clínico y mejor tratamiento de soporte (87,88,90)

Recurrencia del cáncer de ovario: Los resultados del tratamiento inicial son los que nos guiarán en la elección del tratamiento de la recidiva. Las pacientes que inicialmente respondieron al tratamiento con derivados del platino y han tenido un intervalo libre de enfermedad > 6 meses se consideran clínicamente sensibles al platino y generalmente suelen tener buena respuesta (tasas de hasta el 60%) a re-tratamientos con derivados del platino y paclitaxel. Por el contrario las pacientes que recidivan antes de 6 meses del final de la quimioterapia con platinos o que progresan durante la misma se consideran platino-refractarias; son pacientes de mal pronóstico con una tasa de respuestas a los re-tratamientos con derivados del platino inferior al 10%. En estas pacientes los taxanos como agentes únicos producen tasas globales de respuesta del 14-30%.

A pesar de que la respuesta a tratamientos de 2ª línea no es inusual, las respuestas tienden a ser breves y las supervivencias de larga duración son raras. A pesar del desarrollo de nuevos y promisorios productos, las expectativas para la mayoría de pacientes que recidivan continúan siendo sombrías. Por este motivo el desarrollo de tratamientos paliativos que mejoren la calidad de vida y el retraso en la aparición de síntomas debe ser un objetivo prioritario en la atención a estas pacientes. Hasta la fecha no hay evidencia convincente de que algún método reproducible cure la recidiva o la enfermedad refractaria por cáncer de ovario después del fracaso de la quimioterapia inicial. El beneficio en la supervivencia con el tratamiento de segunda línea también es cuestionable. Como consecuencia las mujeres que desean tratamiento se las debe estimular a la participación en ensayos clínicos de fármacos nuevos. (89)

Quimioterapia intraperitoneal: Es una técnica que está ganando terreno en la práctica clínica, deberá realizarse solo en el marco de estudios clínicos. La mayor probabilidad de respuesta a la misma se ha evidenciado en el grupo de pacientes con enfermedad residual mínima, buen estado general, no adherencias abdomino-pélvicas y edad menor de 70 años, los fármacos más usados son el platino, el 5FU y el paclitaxel (82,83)

Tratamiento Radiante

A pesar de su uso durante varias décadas sigue siendo controversial. Para que la irradiación tenga beneficios curativos, las técnicas tienen que abarcar toda la cavidad abdominal y no solamente la pelvis. El uso de radioterapia combinada con un agente alquilante ha demostrado resultados superiores. Las dos técnicas más importantes que se usan son las técnicas de bandas móviles y la de campo abierto. (84,85)

Terapia Hormonal

Ensayos clínicos con varias terapias hormonales han sido usadas añadiéndole agentes progestacionales, antiandrógenos, gonadotropinas y antiestrógenos, pero se han reportado muy bajas tasas de respuestas. (86,87)

Terapia Biológica

El desarrollo de la bilogía molecular comienza a ser útil, pues además de ayudar al conocimiento de los genes implicados en el cáncer familiar, está permitiendo un mayor conocimiento de los mecanismos de resistencia a los fármacos.

La inmunobiología y los principios de la inmunoterapia ha sido estudiada por diferentes autores, con hallazgos relevantes en la inmunoestimulación no específica con interferón á, solo o en combinación con cisplatino intraperitoneal, con respuesta objetiva observada de cerca del 40% (88-90)

Algunas drogas contra la angiogénesis y la metástasis como la angiostatina, la endostatina, TNP-470, CAI, talidomida y la inmunoterapia celular han constituido un recurso opcional y potencial para prevenir la recurrencia. (90)

Seguimiento

El seguimiento de la enferma tratada por cáncer de ovario se hace mediante la clínica, pruebas de imagen, marcadores tumorales y, en ocasiones, quirúrgico mediante la cirugía de second look. El examen clínico se realizará cada 3 meses los dos primeros años, luego cada 4 meses el tercer año y luego cada 6 meses o hasta la progresión de la enfermedad. Se indicará CA-125 en cada visita clínica, examen hemoquímico solo si hay sospechas clínicas, ecografía abdomino-pélvica en pacientes con alto riesgo de recaída o progresión y TAC de abdomen y pelvis con igual indicación. Al evaluar a las pacientes siempre se tendrán en cuenta los principales factores pronósticos como son: el estadio de la enfermedad, el tipo histológico, la presencia de enfermedad residual, niveles de CA-125 y la respuesta a la terapia con platino. (91)

El estadio inicial según la clasificación de la FIGO y el tamaño de las lesiones tras la primera cirugía, constituyen los factores pronósticos más importantes. En la actualidad, con el estadiaje clínico y quirúrgico correctos y los tratamientos quimioterápicos disponibles, se estima que la supervivencia de las pacientes a los 5 años está en torno al 80-90% para los estadios I, del 60-80% para los estadios II, 15-25% para los estadios III, y menos del 5% para los estadios IV. Dentro de cada estadio el subgrupo tiene una importancia pronóstica evidente; así por ejemplo el estadio I-a tiene mejor pronóstico que el I-c. La cantidad de tumor residual también se relaciona con el intervalo libre hasta la progresión de la enfermedad. (91-93, 99,100,101-103)

Otros factores pronósticos son:
1. Dependientes de la paciente: La edad, el pronóstico es mejor en mujeres jóvenes; ello se debe a que se presenta con mayor frecuencia en estadios iniciales, con grados histológicos más bajos y con menor enfermedad residual tras la cirugía. El estado general, las mujeres con mejor estado general responde mejor a la quimioterapia y tienen mejor supervivencia (91,92,95)
2. Dependientes del tumor: Relacionados con la histología, tienen peor pronóstico los tumores de células claras y los indiferenciados. También se ha señalado mal pronóstico para los mucinosos por su escasa quimiosensibilidad (93,95)
3. Dependientes de la evolución: Evolución del marcador tumoral CA-125, se ha comprobado que la reducción de sus niveles a menos de 1/7 de sus valores iniciales, con el primer ciclo de quimioterapia, se asocia a una menor probabilidad de progresión a los 2 años. La elevación de CA125 puede preceder a la aparición de la recurrencia, incluso meses antes de que clínicamente sea evidente. En la actualidad algunos autores consideran la elevación del marcador como signo concluyente de recidiva tumoral, y por tanto, suficiente para iniciar el tratamiento quimioterápico. La respuesta clínica al tratamiento, las pacientes que responden y que alcanzan una respuesta clínica completa viven más que las que no lo hacen o que su respuesta fue parcial.

Por otra parte, la quimiosensibilidad demostrada, con una remisión clínica-histológica completa, constituye un factor pronóstico favorable para una segunda respuesta en caso de recidiva, que es mejor cuanto mayor sea el intervalo libre de enfermedad (96-98)

Una revisión exhaustiva del comportamiento del cáncer de ovario, nos ayuda sin dudas a comprender los aspectos más importantes relacionados con esta materia tan compleja y difícil que tanta vida útil destruye en plena madurez, que mantiene en perenne zozobra a la mujer, principalmente después de los 40 años; si sabemos que conspira contra una mejor curación su diagnóstico muchas veces tardío. A medida que investigamos sobre el cáncer, nos adentramos en los también difíciles vericuetos de la anatomía patológica, la histoquímica, la biología molecular, los marcadores tumorales, y todo un mundo nuevo y futurista que es necesario conocer, si queremos ofrecer la mejor ayuda a nuestras enfermas, con las armas que hoy disponemos.

En la actualidad, el tratamiento estándar del cáncer de ovario es el quirúrgico, como principal arma, en combinación con la poliquimioterapia. El papel relevante de la cirugía, que condicionará toda la estrategia terapéutica ulterior, subraya la necesidad de que el acto operatorio sea efectuado con absoluta corrección, especialmente en lo relativo a la vía de acceso, rigor en el estudio de extensión y amplitud de la exéresis. La estrategia quirúrgica óptima en el manejo del cáncer de ovario es la cirugía radical, pero otras opciones son la cirugía conservadora, la citorreducción, la cirugía de intervalo, el second look, y la cirugía paliativa.

Por último interesa incluir en otro tema los factores pronósticos que influyen en la supervivencia del cáncer de ovario y que pueden ser dependientes de la paciente, del tumor y de la evolución de la enfermedad, de esta manera en la actualidad se tienen en cuenta como esenciales, la edad de la paciente, el estadío clínico, el resultado de la citorreducción, la respuesta a la poliquimioterapia y los niveles del marcador tumoral CA 125.

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