El linfoma no Hodgkin

Yenier Jiménez Hernández.
Liuvan Guzmán Becerra.
Yanet Pintado Machado.
Anabel Monzón Rosado.

Universidad de Ciencias Médicas de Cienfuegos “Dr. Raúl Dorticós Torrado”

Resumen

Los linfomas no hodgkinianos son neoplasias linfoides que pueden presentar fenotipo de células B ó T; las de tipo B son más frecuentes, mientras que los linfomas de tipo T tienen peor pronóstico y por lo general son más agresivos. En el ámbito internacional, la sobrevida de estas enfermedades es de aproximadamente 5 años, y en nuestro país se encuentran entre las 10 primeras causas de cáncer en ambos sexos, con prevalencia ligeramente mayor en el sexo masculino (1,3:1). Se destaca además, entre algunos aspectos, la importancia del estudio inmunofenotípico para determinar la naturaleza de estos procesos neoplásicos y distinguir entre enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos e infiltraciones por otros procesos linfoides, también para poder establecer factores pronósticos y de progresión en estos desórdenes linfoproliferativos.

Palabras Clave: linfoma no Hodgkin; diagnóstico; inmunología; pronostico.

Introducción:

Los linfomas son una forma de cáncer que tiene una prevalencia o que afecta a más de un millón de personas en todo el mundo. El linfoma no Hodgkin es el tercer tipo de cáncer con mayor crecimiento, después del melanoma y del cáncer de pulmón. La incidencia de linfomas aumenta en un 3% anual y a partir del año 2000 es la quinta causa de mortalidad por cáncer, con unas cifras de aproximadamente 60.000 nuevos diagnósticos cada año en Estados Unidos.

Según el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, los linfomas son el cinco por ciento de todos los tipos de cáncer en los Estados Unidos, y la Enfermedad de Hodgkin sólo es el uno por ciento de todos los casos de cáncer en los Estados Unidos.

Se estima que los linfomas tienen una incidencia media en España de 3 nuevos casos por 100.000 habitantes cada año. (43)

Los linfomas son cánceres (tumores malignos) del sistema linfático. El sistema linfático transporta un tipo de glóbulos blancos especializados llamados linfocitos, a través de una red de canales tubulares (vasos linfáticos) que llegan a todo el organismo, incluida la médula ósea. Diseminados por esta red se encuentran grupos de linfocitos localizados en los ganglios linfáticos. Los linfocitos cancerosos (células de linfoma) pueden localizarse en un solo ganglio linfático o bien estar diseminados por todo el organismo afectando a casi todos los órganos.

Los dos tipos de linfomas principales son los linfomas de Hodgkin, habitualmente denominados enfermedad de Hodgkin, y linfomas no hodgkinianos. Los linfomas no hodgkinianos incluyen varios subtipos, entre los que se encuentran el linfoma de Burkitt y la micosis fungoide. (44)

Los linfomas no hodgkinianos constituyen un grupo de cánceres muy relacionados entre sí (tumores malignos) que se originan en el sistema linfático y que habitualmente se diseminan por todo el organismo.

Algunos de estos linfomas son de desarrollo lento (a lo largo de años), mientras que otros se diseminan rápidamente (en cuestión de meses). El linfoma no hodgkiniano es más frecuente que la enfermedad de Hodgkin. Su incidencia está aumentando, sobre todo en ancianos y en personas infectadas por el VIH (SIDA).

Aunque se desconoce la causa del linfoma no hodgkiniano, ciertos indicios sugieren una vinculación con un virus aún no identificado. Sin embargo, la enfermedad no parece ser contagiosa. Un tipo raro de linfoma no hodgkiniano de desarrollo rápido guarda relación con la infección causada por el HTLV-I (linfotrópico de células T humanas tipo I), un retrovirus con función similar a la del virus de immunodeficiencia humano (VIH), que produce el SIDA. El linfoma no hodgkiniano también puede ser una complicación del SIDA, responsable en parte del incremento de nuevos casos. (44)

Los linfomas no Hodgkin (LHN) corresponden a 20 o más entidades con características morfológicas, inmunofenotípicas, genéticas y clínicas independientes una de otra. (45-49)

Corresponden a la 6ª causa de muerte relacionada a Cáncer en los EUA. Con sobre 53.000 nuevos casos diagnosticados el año 1999. (45-49)

La incidencia de estos tumores ha aumentado en los últimos 15 años a cifras cercanas al 50%, parcialmente en relación a pacientes jóvenes con SIDA, en quienes estos tumores tienen alta incidencia. Sin embargo existe un grupo de pacientes mayores de 50 años en quienes también se observa aumento Como se menciono previamente los linfomas no Hodgkin (LHN) corresponden a 20 o más entidades con características morfológicas, inmunofenotípicas, genéticas y clínicas independientes una de otra. (45-49)

Corresponden a la 6ª causa de muerte relacionada a Cáncer en los EUA. Con sobre 53.000 nuevos casos diagnosticados el año 1999. (45-49)

La incidencia de estos tumores ha aumentado en los últimos 15 años a cifras cercanas al 50%, parcialmente en relación a pacientes jóvenes con SIDA, en quienes estos tumores tienen alta incidencia. Sin embargo existe un grupo de pacientes mayores de 50 años en quienes también se observa aumento de incidencia, sin que exista una causa clara. (45-49)

Aunque los linfomas no Hodgkin (LHN) se observan en todo el mundo ciertos subtipos son más frecuentes en localización geográficas específicas. Linfoma de Burkitt África Tropical – Linfoma de Células T del Adulto Japón y el Caribe. (45-49)

Hay más de 30 tipos distintos de linfomas.

El motivo de consulta de un paciente con un linfoma suele ser por “ganglios” con síntomas sistémicos o no. Localizados o generalizados. Genera un “abanico diagnóstico” (50)

Desarrollo:

Una gran parte de los linfomas y algunas leucemias son trastornos proliferativos de células inmunológicamente activas, de ahí el término de enfermedades inmunoproliferativas. (1,2) En nuestro país, los linfomas se encuentran entre los 10 primeros lugares de cáncer en ambos sexos y al nivel internacional se reporta en el 77% de los pacientes una sobrevida global de 5 años. (3-5)

Clasificación de los linfomas

En la década de los 80 y principios de los 90, la clasificación de los linfomas se caracterizó por 3 hechos:
1. Falta de acuerdo con respecto a los criterios para la clasificación.
2. Introducción y generalización de las técnicas de inmunohistoquímica y de genética molecular que permiten identificar y aplicar criterios diferenciales y reproducibles de los linfomas.
3. Descripción de nuevas entidades, definidas con técnicas de inmunohistoquímica y de biología molecular con una correlación clínica característica, que permite por ello la consideración de entidades anatomoclínicas, inmunofenotípicas y genéticas. (6-8)

Estos aspectos fueron considerados por la asociación de patólogos del Grupo Internacional de Estudio de Linfomas (ILSG), que desarrollaron un acuerdo para formular una clasificación de estos agrupados en linfomas B, linfomas T/NK y enfermedad de Hodgkin y que fue publicado en 1994 con la denominación Revised European American Classification of Lymphoid Neoplasm (Clasificación REAL). Esta clasificación tiene su base, con algunas modificaciones, en la clasificación de Kiel. (6)

La clasificación REAL con respecto a la de Kiel, se diferencia en:

a. Cada entidad tiene definición clínica, morfológica, inmunofenotípica y genética.
b. Distingue cada grupo histopatológico según la diferenciación y el tamaño celular y la agresividad en relación con el pronóstico.
c. Consideran los linfomas extraganglionares como grupos bien caracterizados.
d. Se identifica al linfoma del manto con criterios definidos de corta supervivencia y continua progresión.
e. El inmunocitoma se identifica con la enfermedad de Waldenström, destacando la ausencia de proliferación de centros germinales y la ausencia del antígeno CD5. (7,9)

La Organización Mundial de la Salud (OMS) que se ocupa, entre otras tareas, de publicar las clasificaciones de las enfermedades neoplásicas, recientemente impulsó el desarrollo y las modificaciones de la clasificación REAL mediante la creación de comités de estudio con la participación de clínicos y patólogos. (10,11)

Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas y norteamericanas de hematopatología han estado colaborando en la elaboración de una nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que representa una versión actualizada del sistema REAL (Revised European-American Lymphoma Classification).

La modificación de la clasificación REAL por la OMS reconoce 3 categorías principales de neoplasias linfoides basándose en la morfología y el linaje celular: neoplasias de células B, neoplasias de células T y células asesinas naturales (NK natural killer), y linfoma de Hodgkin. Tanto los linfomas como las leucemias linfoides caen bajo esta clasificación porque tanto las fases sólidas como las circulantes se encuentran en muchas neoplasias linfoides y la distinción entre ambos es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de células B y el linfoma linfocítico pequeño de células B no son más que diferentes manifestaciones de la misma neoplasia como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y células T, se reconocen 2 subdivisiones: neoplasias precursores que corresponden a los estadios más tempranos de diferenciación y neoplasias maduros diferenciados. (43)

La clasificación REAL/OMS tiene hoy una aplicación generalizada y existe en relación con ella una gran aceptación intelectual y científica, consecuencia de su notable reproducibilidad cuando se utilizan las técnicas adecuadas para su estudio, ya sean tanto inmunológicas como de biología molecular. Esto posibilita identificar, conocer el estadio madurativo de la célula tumoral, la patogenia de las alteraciones que inciden en la proliferación, la diferenciación o la apoptosis del tumor, la situación inmunológica, e incluso en algunos casos, la aproximación etiológica. (10,11)

La aplicación de los anticuerpos monoclonales (AcMos) al estudio y clasificación de los linfomas, logró una transformación radical en la concepción y manejo de estas enfermedades que ayudó a reconocer nuevas entidades y favoreció el surgimiento de nuevas clasificaciones. Por otra parte, el estudio inmunofenotípico de los mismos procesos linfoproliferativos permitió un importante avance en la comprensión de la heterogeneidad, comportamiento clínico y biológico de estos tumores. (12-14)

El estudio del inmunofenotipo en los LNHDG tiene como objetivos fundamentales:

• Determinar la naturaleza hematológica del proceso neoplásico.
• Definir la línea B o T del proceso linfoproliferativo.
• Determinar factores pronósticos o de progresión.

Linfomas de células B

Este tipo de linfoma deriva de los linfocitos B que pierden antígenos y poseen alteraciones cromosómicas tipo t (14;18), t (8;14) y t (11;14), aunque mantienen parte de sus propiedades y funciones. (14-17)

Los linfomas B van desde el linfoma linfoblástico con expresión Tdt y CD10 hasta el mieloma múltiple con inmunoglobulinas citoplasmáticas y expresión aumentada de CD38. (16)

• Linfomas precursores de células B: leucemia linfoblástica precursora aguda de células B (LLA-B, y linfoma linfoblástico precursor de células B (LBL, por sus siglas en inglés).
• Linfomas periféricos de células B.

1. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño de células B.
2. Leucemia prolinfocítica de células B.
3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico.
4. Linfoma de células de manto.
5. Linfoma folicular.
6. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo MALT.
7. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ± monocitoide).
8. Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos).
9. Leucemia de células pilosas.
10. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas.
11. Linfoma de células B grandes difuso.
12. Linfoma de Burkitt. (43)

Los linfomas foliculares presentan la t (14; 18) con reordenamiento BCL-2 y CD 10+ junto a CD5-. La leucemia linfoide crónica tiene un inmunofenotipo CD5+/CD19+ y CD23+.. El linfoma del manto presenta t (11; 14) con reordenamiento del gen PRAD-1 y expresión aumentada de ciclina D 1. La proteína BCL-2 inhibe la apoptosis y la ciclina D 1, actúa en el ciclo celular favoreciendo el paso de células en fase G1 a fase S. (7,15-18)

1. Linfomas de zona marginal.

Estos linfomas están integrados por las siguientes entidades:

a. Linfoma de zona marginal extranodal asociado con el tejido linfoide mucoso (MALT).
b. Linfoma de zona marginal nodal (LZMN).
c. Linfoma esplénico de zona marginal (LEZM).

Estos linfomas son de gran similitud biológica, pero de presentación clínica muy variable. En ellos coinciden alteraciones cromosómicas como la trisomía 3 y 18; reordenamiento del cr1 y mutaciones de la p53. (13,16) Estas alteraciones aparecen en las células B neoplásicas de los Linfomas de zona marginal extranodal asociado con el tejido linfoide mucoso (MALT) gástricos, en los de las glándulas salivares y en el Linfoma de zona marginal nodal (LZMN), e indican que estas células han sido seleccionadas positivamente mediante su receptor antigénico y que han abandonado el centro germinal para ser células B de memoria de larga supervivencia, lo que justifica su diferenciación plasmacitaria. Los linfocitos tumorales son células Ig M+/IgD. (18-20)

En los Linfomas de zona marginal extranodal asociado con el tejido linfoide mucoso (MALT) se expresan los antígenos B CD19, CD20, CD21, CD22, CD79a sin CD5, CD10 ni CD23, y el componente monocitoide del tumor expresa CD11c, muestran además IgM y CD43+.(18) En el linfoma B monocitoide la lesión es ganglionar, extensa y tiene un curso indolente, con una supervivencia media de 12 años. Las células poseen un citoplasma claro y abundante con un inmunofenotipo híbrido tipo PanB y CD11c. (18,19,21)

El linfoma esplénico de zona marginal se caracteriza por un infiltrado linfoide nodular en la pulpa blanca del bazo sobre folículos preexistentes. Los nódulos de la pulpa blanca se encuentran rodeados por una red de células dendríticas CD21+. Las células linfoides son CD20+, CD79a + y CD5-. (15,22-24) Es frecuente la presencia de IgM e IgD y rara vez expresa CD43. (25)

2. Linfoma del manto (LCM).

El LCM es una proliferación relacionada con los linfocitos de los folículos B primarios y con las células del manto de los folículos secundarios. (26,27)
El inmunofenotipo es B y presenta CD20+/CD5+ y CD23-, IgM+ e IgD-. El cariotipo se caracteriza por la translocación t (11; 14) (q13;q32) y t (11;22) (q13;q11). El reordenamiento PRAD-1 se encuentra en el 70% de los casos. (16,25)

3. Linfoma de células grandes.

Es un grupo heterogéneo de linfomas en los que se parte de un criterio morfológico. Los linfomas de células grandes B (LDCGB) presentan un inmunofenotipo PanB (CD19+, CD20+, CD22+), Igs+ y CD45+ con expresión BCL-6. Este oncogén indica pronóstico favorable, particularmente en relación con la expresión de BCL-2 en estos linfomas. (17,25,28-30)

En los linfomas de células grandes B del timo (LCGBT) el inmunofenotipo asocia la discordancia entre la expresión de CD79a y la falta de inmunoglobulina y de CD21. (31)

El linfoma B rico en células T no presenta diferencias clínicas de los LDCGB. Por otra parte, la linfomatosis intravascular en su mayoría es de linfocitos B y algunos presentan el fenotipo T con reordenamiento TCR. (32) Los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) del adulto inciden preferentemente en menores de 60 años. El LACG con expresión ALK Kinasa se caracteriza por células inmunoblásticas similares al anaplásico de células grandes, pero con CD30+, expresan EMA de forma intensa, IgA intracitoplasmática y un marcador endoplasmático detectado con el anticuerpo VS38. No presenta la translocación t (2;5) ni el gen híbrido NPM-ALK, y frecuentemente no tienen expresión T, la mayoría expresa CD2 y CD4. Su evolución es menos agresiva que otros linfomas. (33-35)

En el linfoma de cavidades (LC), las células tumorales proceden de los linfocitos B. Afecta preferentemente a menos del 10% de los enfermos con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), aunque no de forma exclusiva. En este linfoma no se han descrito aún las alteraciones que aparecen en otros síndromes linfoproliferativos, incluidos los de los genes supresores.

Estos linfomas expresan CD138/syndecan 1, molécula que interviene en la relación intercelular y de las células con la matriz extracelular, así como el c-met tirosinquinasa, que permite relacionarlo con células preterminales de la diferenciación B. (25,26,33)

Los linfomas que aparecen en el SIDA derivan en su gran mayoría de células B y pueden ser sistémicos o afectar el sistema nervioso central con alta frecuencia. Las formas sistémicas son de tipo LDCGB, linfomas tipo Burkitt o linfomas de cavidades. Las formas LDCGB presentan 2 tipos excluyentes: la variedad BCL-6+ y la variedad LPM-1. En ninguna de ellas existe reordenamiento BCL-2. (36)

4. Linfomas foliculares (LF).

Constituyen el 35% de los LNHDG. Representan el linfoma del centro folicular, y por ello reciben esta denominación, aunque pueden tener un componente difuso. (1)

En los linfocitos B del centro folicular tumoral, específicamente en las células preB, se produce una translocación t (14;18), reordenándose el gen BCL-2 que está presente en el 70-90% de los LF. La proteína que se genera como consecuencia del reordenamiento de este gen inhibe la apoptosis. El inmunofenotipo de estas células es Igs+ (IgM+/-, IgD > IgG> IgA), CD10+, CD5-,CD43-. (37-39)

Las células tumorales de los Linfomas foliculares (LF) tienen una deficiencia en la presentación de antígenos, son incapaces de generar una respuesta citolítica tanto alogénica como autóloga, y esto se debe a la ausencia en la superficie del linfocito neoplásico de moléculas coestimuladoras (B7-1, B7-2, ICAM-1) necesarias para la correcta activación y proliferación de los linfocitos citotóxicos, lo que conduce a un estado de anergia del linfocito T. Cuando se cultivan las células neoplásicas en un sistema CD40L en presencia de interleucina 4 (IL-4) (que contiene el ligando CD40), la activación CD40 presente en la célula tumoral produce una elevación de la regulación de las moléculas coestimuladoras y la respuesta citolítica se origina mediante la acción de la IL-2, cuando se adiciona en el medio de cultivo IL-12 e interferón gamma. (39)

Linfomas de células T

Los linfomas linfoblásticos T en el 85% de los casos, tienen un fenotipo inmaduro, similar al córtex tímico, y por ello son Tdt+ con coexpresión de CD4 y CD8, e infrecuentemente CD10+. Otras formas presentan aberraciones de antígenos T como CD7+, CD1-, CD4- y CD8- y débil Tdt; y si son más maduros tienen un solo tipo T funcional, más frecuentemente CD4+ que CD8. Algunas formas raras expresan antígenos NK como CD16+ y CD57+ y tienen un curso más agresivo. (14,25)

Los linfomas T periféricos son un grupo heterogéneo desde el punto de vista morfológico y tienen un inmunofenotipo postímico como CD2+, CD3+ y CD4+ ó CD8+, además algunos presentan actividad citotóxica TIA-1+ y Granzyme B+.(10,12,25)

El inmunofenotipo y el reordenamiento TCR no ha permitido aún una definición específica de los distintos tipos de linfomas T. En este grupo son importantes:

a. Las características histopatológicas.
b. El cuadro clínico.
c. La característica etiológica (EBV, HTLV-1).
d. Las alteraciones genéticas como la t (2;5) que genera el reordenamiento NPM/ALK en los linfomas anaplásicos T.

1. Linfomas CD30 + de células T (LAT).

El CD30 (Ki-1) es un antígeno de activación que se detecta en los linfocitos B y T y en las células Reed-Sternberg; es un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). (40)
Los linfomas que expresan CD30 son el linfoma anaplásico NPM/ALK de células T Ki-1+, ciertos linfomas cutáneos, la enfermedad de Hodgkin (EH), la EH similar al LAT y un proceso benigno cutáneo denominado papulosis linfomatoide. (14,41)

El linfoma anaplásico NPM/ALK de célula grande CD30+ representa el 3% de los linfomas; aparece con mayor frecuencia en edades alrededor de los 40 años y se caracteriza por los criterios siguientes:

a) Invasión de la región perifolicular y sinusoidal con un patrón celular cohesivo de células pleomórficas grandes con nucleolos prominentes.
b) El fenotipo puede ser T o nulo.
c) Inmunofenotipo: CD30+ en el 80% de las células, CD45+/- y CD25+.
d) Presenta la t (2;5) (p23;q35). (41)

Procesos cutáneos linfoproliferativos T CD30+.

Comprende un espectro de entidades en los que en ocasiones se pueden observar fenómenos de regresión tumoral. 40

2. Linfomas T periféricos inespecíficos y con características anatomoclínicas definidas.
Son linfomas definidos inmunológicamente como linfomas T de linfocitos maduros postímicos y con expresión Pan T aberrante. Estos linfomas tienen peor pronóstico que los linfomas B y se identifican por el inmunofenotipo T; algunos comparten marcadores de actividad citotóxica tipo TIA-1, Granzyme B y otros antígenos de la línea T postímica. El reordenamiento TCR sólo es evidente en una parte de estos linfomas. (42)

La importancia del estudio inmunofenotípico radica en que sirve para determinar la naturaleza de estos procesos neoplásicos, además para distinguir entre enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos, infiltraciones por otros procesos linfoides y por último, poder establecer factores pronósticos o de progresión en estos desórdenes linfoproliferativos.

Enfermedad de Hodgkin

La enfermedad de Hodgkin (linfoma de Hodgkin) es una clase de linfoma que se caracteriza por poseer un tipo particular de célula cancerosa, llamada célula de Reed-Sternberg, que en el análisis al microscopio presenta unas características particulares.
Las células de Reed-Sternberg son linfocitos cancerosos grandes con más de un núcleo. Se observan en el examen al microscopio de un espécimen de biopsia de tejido de ganglios linfáticos. (44)

Causa

La enfermedad es más frecuente en el sexo masculino que en el femenino (en una proporción aproximada de 3 a 2). La enfermedad de Hodgkin se presenta a cualquier edad, aunque es muy rara antes de los 10 años. Es muy frecuente en personas de 15 a 34 años y en mayores de 60. Se desconoce su causa, aunque algunos especialistas sospechan de un virus, tal como el de Epstein-Barr. Sin embargo, la enfermedad no parece ser contagiosa. (44)

Síntomas

La enfermedad de Hodgkin se descubre al notar un agrandamiento de los ganglios linfáticos, a menudo en el cuello pero a veces en la axila o en la ingle. Aunque habitualmente no ocasiona dolor, el ganglio agrandado puede ser doloroso durante unas horas después de la ingestión de gran cantidad de alcohol. Ocasionalmente, los ganglios linfáticos agrandados se encuentran en lo más profundo del pecho o del abdomen, no son dolorosos y se detectan mediante radiografías de tórax o una tomografía computadorizada (TC) realizadas por otras razones.

Además del agrandamiento de los ganglios linfáticos, la enfermedad de Hodgkin a veces produce otros síntomas como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. Por razones desconocidas, el sujeto puede notar unos picores intensos en la piel. Algunas personas presentan fiebre de Pel-Ebstein, un cuadro inusual de temperatura elevada durante varios días, que alterna con temperatura normal o por debajo de lo normal durante días o semanas. Pueden presentarse otros síntomas, dependiendo de dónde se estén desarrollando las células del linfoma. Se puede carecer de síntomas o bien presentar muy pocos. (44)

Diagnóstico

En la enfermedad de Hodgkin, los ganglios linfáticos habitualmente crecen sin producir dolor y de forma lenta, sin infección aparente. El rápido aumento de tamaño de los ganglios linfáticos (que puede ocurrir cuando una persona está resfriada o padece una infección) no es una característica de la enfermedad de Hodgkin. Si los ganglios linfáticos siguen agrandados durante más de una semana, el médico puede sospechar que se trata de la enfermedad de Hodgkin, sobre todo si la persona también tiene fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso.

Las anomalías en el recuento de células sanguíneas y otros análisis de sangre pueden proporcionar datos que apoyen el diagnóstico, pero para establecerlo de forma definitiva se debe realizar una biopsia del ganglio linfático afectado con el fin de detectar la presencia o ausencia de células de Reed-Sternberg. El tipo de biopsia depende de la localización del ganglio agrandado y de la cantidad de tejido que se necesita para hacer un diagnóstico con seguridad. El médico debe extraer suficiente tejido para poder distinguir entre la enfermedad de Hodgkin y otras enfermedades que pueden ocasionar el agrandamiento del ganglio linfático (linfoma no hodgkiniano, otros cánceres con síntomas similares, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, citomegalovirus, leucemia, sarcoidosis, tuberculosis y SIDA).

Cuando el ganglio agrandado se encuentra cerca de la superficie del cuello, es posible realizar una biopsia por aguja. Para ello, se anestesia un área de la piel y se aspira con aguja y jeringa un espécimen pequeño del ganglio. Si este tipo de biopsia no proporciona suficiente tejido para diagnosticar y clasificar la enfermedad de Hodgkin, se debe realizar una pequeña incisión y obtener un espécimen mayor de ganglio linfático. Cuando el ganglio linfático agrandado no se encuentra cerca de la superficie (por ejemplo, cuando se localiza en la profundidad del tórax), la obtención de la muestra puede resultar más difícil. (44)

Estadios de la enfermedad de Hodgkin

Antes de comenzar el tratamiento, se debe determinar hasta dónde se ha extendido el linfoma (es decir, el estadio de la enfermedad). El examen superficial sólo puede detectar un ganglio linfático agrandado, pero los procedimientos de estadiaje detectan la enfermedad que permanece oculta. La enfermedad se clasifica en cuatro estadios según su extensión y los síntomas que presente. La elección del tratamiento y las perspectivas para el paciente dependen del estadio de la enfermedad. La posibilidad de recuperación completa es excelente para quienes se encuentren en los estadios I, II o III y es superior al 50 por ciento para los enfermos en estadio IV.

Los cuatro estadios se subdividen, según la ausencia (A) o presencia (B) de uno o más de los siguientes síntomas: fiebre inexplicable (superior a los 37,7 ºC durante 3 días consecutivos), sudores nocturnos y una pérdida inexplicable de más del 10 por ciento del peso corporal durante los 6 meses anteriores. Por ejemplo, un estadio puede ser descrito como IIA o IIB.

Se utilizan varios procedimientos para determinar el estadiaje o evaluar la enfermedad de Hodgkin. La radiografía de tórax contribuye a la identificación de ganglios agrandados cerca del corazón. Las linfografías son radiografías que se realizan después de que una dosis pequeña de colorante (contraste), que se observa gracias a los rayos X (colorante radiopaco), se inyecta en los vasos linfáticos del pie. El contraste se dirige hacia los ganglios linfáticos del abdomen y de la pelvis, poniéndolos en evidencia. En gran medida, la TC de abdomen y de pelvis ha reemplazado a este procedimiento. La TC es más rápida y más cómoda que la linfografía y además es capaz de detectar de forma precisa los ganglios linfáticos agrandados o incluso la diseminación del linfoma en el hígado y otros órganos.

El control con galio es un procedimiento alternativo para determinar el estadio de la enfermedad y efectuar el seguimiento de los efectos del tratamiento. Se inyecta en la sangre una dosis pequeña de galio radiactivo y entre 2 o 4 días más tarde se realiza un examen del organismo con un aparato que detecta la radiactividad y que emite una imagen de los órganos internos (gammagrafía).

A veces se necesita una intervención quirúrgica para examinar el abdomen (laparotomía) y para determinar si el linfoma se ha extendido hasta allí. Durante este procedimiento, los cirujanos a menudo extirpan el bazo (esplenectomía) y realizan una biopsia de hígado para determinar si el linfoma se ha extendido a estos órganos. Sólo se realiza una laparotomía cuando la elección del tratamiento depende de los resultados de la misma (por ejemplo, cuando el médico necesita saber si debe prescribir radioterapia o quimioterapia o ambas). (44)

Tratamiento

La radioterapia y la quimioterapia son dos tratamientos eficaces. Con uno o ambos tratamientos, la mayoría de los enfermos que padece la enfermedad de Hodgkin puede curarse.

La radioterapia como único tratamiento cura a más del 90 por ciento de los enfermos que se encuentran en los estadios I o II de la enfermedad. Los tratamientos habitualmente se administran en régimen ambulatorio durante aproximadamente 4 o 5 semanas. La radiación se aplica en las áreas afectadas y en los ganglios linfáticos cercanos.

Los ganglios linfáticos muy agrandados que se localizan en el tórax son tratados con radioterapia habitualmente precedida o seguida de quimioterapia. Mediante este doble enfoque, el 85 por ciento de los enfermos se curan.

Los tratamientos para el estadio III varían según el caso. Cuando el enfermo está asintomático, el uso exclusivo de radioterapia puede ser suficiente. Sin embargo, sólo se cura del 65 al 75 por ciento de estos enfermos. El uso adicional de quimioterapia incrementa la posibilidad de curación al 75 u 80 por ciento. Cuando un paciente presenta otros síntomas además del aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, se aplica quimioterapia con o sin radioterapia. Para estos pacientes, la posibilidad de curación oscila entre el 70 y el 80 por ciento.

En el estadio IV, se utiliza una combinación de varios quimioterápicos. Dos combinaciones comunes (tradicionales) son los regímenes de quimioterapia CVPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbacina y prednisona) y ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina). Cada ciclo de quimioterapia dura un mes, con un período total de tratamiento de 6 meses o más. Los tratamientos alternativos incluyen otras combinaciones de fármacos. Incluso en este estadio avanzado de la enfermedad, el tratamiento consigue la curación en más del 50 por ciento de los enfermos.

La decisión de utilizar quimioterapia para tratar la enfermedad de Hodgkin no es fácil ni para el paciente ni para el médico. Aunque la quimioterapia aumenta las posibilidades del paciente de manera notable, los efectos secundarios pueden ser graves. Los fármacos pueden provocar una esterilidad temporal o permanente, un riesgo elevado de infección y una pérdida reversible del cabello. La leucemia y otros cánceres afectan a algunas personas durante períodos de 5 a 10 años, e incluso más tiempo, después del tratamiento con quimioterapia o con radioterapia y a más gente aún cuando el tratamiento ha sido combinado (quimioterapia y radioterapia).

El enfermo que no mejora después de la radioterapia o la quimioterapia o que mejora pero presenta recaídas después de 6 a 9 meses tiene menos posibilidades de vivir más tiempo que el que recidiva después de un año o más de haber recibido el tratamiento inicial. La quimioterapia combinada con altas dosis de radioterapia y trasplante de médula ósea o de progenitores de células sanguíneas puede ser de utilidad para ciertos pacientes. Las altas dosis de quimioterapia combinadas con un trasplante de médula ósea conllevan un alto riesgo de infección, que llega a ser mortal en algunos casos. Sin embargo, aproximadamente del 20 al 40 por ciento de los enfermos que reciben un trasplante de médula ósea se mantiene libre de la enfermedad de Hodgkin durante al menos 3 años, e incluso puede curarse. Los mejores resultados se obtienen en sujetos menores de 55 años que, a pesar de todo, tienen un buen estado general de salud. (44)

Síntomas

El primer síntoma notable es el aumento del tamaño de los ganglios linfáticos en un área en particular, como el cuello o la ingle, o bien en todos los territorios ganglionares. Los ganglios linfáticos aumentan de tamaño de forma progresiva y, en general, no producen dolor. En algunos casos, los ganglios linfáticos agrandados, localizados en las amígdalas, causan dificultad al tragar. Los que se localizan dentro del pecho o del abdomen pueden ejercer presión sobre varios órganos, causando dificultad respiratoria, pérdida de apetito, estreñimiento severo, dolor abdominal o hinchazón progresiva de las piernas. Si el linfoma invade el flujo sanguíneo, puede originar leucemia. Los linfomas y las leucemias presentan muchas características similares. Los linfomas no hodgkinianos tienen más tendencia a invadir la médula ósea, el tracto gastrointestinal y la piel que la enfermedad de Hodgkin.

En el niño, es probable que los primeros síntomas del linfoma no hodgkiniano sean la infiltración de la médula ósea por las células cancerosas, la sangre, la piel, el intestino, el cerebro y la médula espinal, más que la presencia de ganglios linfáticos agrandados. Tal infiltración causa anemia, erupciones y síntomas neurológicos, como debilidad y sensibilidad anormal. Los ganglios linfáticos agrandados suelen localizarse en las partes profundas del cuerpo, y suelen provocar una acumulación de líquido alrededor de los pulmones produciendo dificultad respiratoria, presión sobre el intestino, con pérdida de apetito o vómitos y obstrucción de los vasos linfáticos, que producirá a su vez retención de líquidos. (44)

Diagnóstico y estadiaje

Es necesario realizar una biopsia del ganglio linfático a fin de diagnosticar el linfoma no hodgkiniano y distinguirlo de la enfermedad de Hodgkin y otras dolencias que también aumentan el tamaño de los ganglios linfáticos.

El linfoma no hodgkiniano puede clasificarse según el aspecto microscópico de la linfa sometida a biopsia (linfocito B o T) que dio origen al linfoma. Aunque se han creado varios sistemas de clasificación, uno de los que se utilizan en la actualidad relaciona el tipo de célula con el pronóstico. Clasifica los linfomas como de grado bajo, con pronóstico favorable; de grado intermedio, con un pronóstico intermedio; y de grado alto, con pronóstico desfavorable. Debido a que estas categorías se basan en pronósticos sin tratamiento, conllevan cierto grado de confusión. En efecto, muchos linfomas de grado bajo se transforman en terminales en el transcurso de los años y muchos de grado intermedio y alto pueden hoy en día curarse completamente.

Los linfomas no hodgkinianos por lo común ya se han extendido ampliamente en el momento del diagnóstico; en sólo un 10 a un 30 por ciento de los enfermos la enfermedad está localizada (en una sola parte del cuerpo). Para determinar en qué medida se ha extendido la enfermedad y la cantidad de tejido neoplásico presente (estadio), por lo general se utiliza la tomografía computadorizada (TC) para examinar el abdomen y la pelvis; también puede ser de utilidad una gammagrafía con galio. El estadiaje por lo general no requiere cirugía. En la mayoría de los casos, también se realiza una biopsia de médula ósea. Los estadios en el linfoma no hodgkiniano son similares a los de la enfermedad de Hodgkin pero no guardan una relación tan precisa con el pronóstico. Se están desarrollando nuevos sistemas de estadiaje para llegar a un pronóstico más exacto conforme a los resultados de ciertos análisis de sangre y al estado general del paciente. (44)

Tratamiento

Algunas personas tienen posibilidades de curación completa; a otras, el tratamiento les prolonga la vida y les alivia los síntomas durante muchos años. La probabilidad de curación o supervivencia a largo plazo depende del tipo de linfoma no hodgkiniano y del estadio de la enfermedad al comenzar el tratamiento. Generalmente, los tipos que se originan a partir de linfocitos T no responden tan bien a la terapia como los que se originan a partir de linfocitos B. La recuperación total es menos probable en las personas mayores de 60 años, en aquellas con extensión neoplásica en todo el organismo, en las que presentan tumores grandes (acumulaciones de células linfomatosas) y en las personas cuyas actividades se ven limitadas a causa de la fatiga y de la inmovilidad.

Los enfermos en estadios iniciales de la enfermedad (estadios I y II) con frecuencia son tratados con radiación sobre el área del linfoma y de las zonas adyacentes. Aunque la radioterapia habitualmente no cura a los pacientes con linfomas de bajo grado, sí puede prolongar su vida, por lo general de 5 a 8 años. Por medio de la radioterapia, los enfermos con linfomas de grado intermedio generalmente sobreviven de 2 a 5 años, mientras que aquéllos con linfomas de grado alto sólo sobreviven de 6 meses a un año. Sin embargo, la quimioterapia con o sin radioterapia puede curar a más de la mitad de los enfermos con grado intermedio y alto si se comienza en cuanto se detecta la enfermedad.

Generalmente, los enfermos ya se encuentran en los estadios más avanzados de la enfermedad (estadios III y IV) cuando se realiza el diagnóstico. Los que tienen linfomas de grado bajo quizás no requieran tratamiento inmediato, pero deben someterse a controles frecuentes para asegurarse de que la enfermedad no está causando complicaciones potencialmente graves. La quimioterapia está indicada en sujetos con linfomas de grado intermedio. Los pacientes con linfomas de grado alto deben someterse a una quimioterapia intensiva inmediata porque estos linfomas crecen rápidamente.

En la actualidad existen muchos regímenes de quimioterapia potencialmente eficaces. Los fármacos quimioterapéuticos pueden administrarse individualmente para los linfomas de bajo grado o bien agrupados en combinación entre ellos en el caso de los linfomas de grado intermedio o alto. Los adelantos en la quimioterapia combinada han mejorado la probabilidad de curación completa en el 50 al 60 por ciento de los enfermos en estadios avanzados. En la actualidad los investigadores estudian el uso de regímenes de quimioterapia intensivos con factores de crecimiento y trasplante de médula ósea.

Se están estudiando nuevas terapias que incluyen los anticuerpos monoclonales conjugados con toxinas, que son anticuerpos (inmunoglobulinas) que presentan sustancias tóxicas, como compuestos radiactivos o proteínas vegetales llamadas ricinas, unidas a ellos. Estos anticuerpos así creados se unen específicamente a las células neoplásicas y liberan sustancias tóxicas que las matan.

La quimioterapia estándar tiene una utilidad limitada cuando existen recidivas. Se están probando nuevos regímenes de fármacos que son más peligrosos que otros tratamientos pero ofrecen más posibilidades de curar el linfoma.

En el trasplante de médula ósea, se extirpa la médula ósea del paciente (limpia de células linfomatosas) o de un donante compatible y se trasplanta al paciente. Este procedimiento permite que la cantidad de células sanguíneas, que se encontraba reducida por las altas dosis de quimioterapia, se recupere más rápidamente. El trasplante de médula ósea en la mayoría de los casos es eficaz en personas de menos de 55 años. Aunque permite la curación del 30 al 50 por ciento de los pacientes que no se recuperaban mediante la quimioterapia normal, presenta algunos riesgos. Aproximadamente el 5 por ciento (o menos) de los pacientes muere a causa de una infección durante las primeras semanas críticas posteriores al trasplante, antes de que la médula ósea se recupere y pueda producir suficientes glóbulos blancos para luchar contra la infección. También se está estudiando el trasplante de médula ósea para quienes responden bien a la quimioterapia inicial pero que presentan un alto riesgo de recidiva. (44)

Linfoma de Burkitt

El linfoma de Burkitt es un linfoma no hodgkiniano de grado muy elevado que se origina a partir de los linfocitos B y tiende a invadir áreas externas al sistema linfático, como la médula ósea, la sangre, el sistema nervioso central y el líquido de la médula espinal.

Aunque el linfoma de Burkitt puede desarrollarse a cualquier edad, es muy frecuente en niños y adultos jóvenes, particularmente en los varones. También puede desarrollarse en enfermos de SIDA.

A diferencia de otros linfomas, el linfoma de Burkitt presenta una distribución geográfica específica: es muy frecuente en África central. Está causado por el virus de Epstein-Barr, que produce mononucleosis infecciosa en los habitantes de los países desarrollados. Sin embargo, quienes padecen el linfoma de Burkitt no contagian la enfermedad a otras personas. No se puede explicar por qué el virus causa linfoma en África central y mononucleosis en otros países. (44)

Síntomas

Grandes cantidades de células neoplásicas pueden acumularse en los ganglios linfáticos y órganos del abdomen, causando un gran crecimiento de los mismos. Los linfomas pueden invadir el intestino delgado ocasionando obstrucción o hemorragia. Se pueden inflamar el cuello y la mandíbula, ocasionando dolor a veces. (44)

Diagnóstico y tratamiento

Para establecer el diagnóstico, el médico realiza una biopsia del tejido anormal y prescribe otras pruebas para determinar la extensión de la enfermedad (estadiaje).

No es frecuente que la enfermedad se limite a un área (es decir, que sea localizada). El pronóstico es desfavorable si en el momento del diagnóstico el linfoma ha invadido la médula ósea, la sangre o el sistema nervioso central.

Sin tratamiento, el linfoma de Burkitt crece rápidamente y es mortal. Puede ser necesario recurrir a la cirugía para extirpar las partes afectadas del intestino, que de otra manera producirían hemorragia y obstrucción o perforación. La quimioterapia es intensiva. Los medicamentos incluyen combinaciones de ciclofosfamida, metotrexato, vincristina, doxorrubicina y citarabina. La quimioterapia puede curar aproximadamente el 80 por ciento de enfermos con enfermedad localizada y el 70 por ciento de aquellos cuya enfermedad está moderadamente avanzada. Para una enfermedad que se ha extendido ampliamente, la proporción de curación es del 50 al 60 por ciento, pero disminuye al 20 o al 40 por ciento si el linfoma ha invadido el sistema nervioso central o la médula ósea. (44)

El Linfoma no Hodgkin corresponde a una entidad clínica cuyo desarrollo recién comienza en la actualidad. Sistemas de clasificación que hace 10 años agrupaban a todas las entidades clínicas han ido desapareciendo con el avance de los sistemas de diagnostico en particular la Anatomopatología y el uso de la Citometría de Flujo para determinar las características celulares. (3-7)

Existen más de 20 subtipos de tumores que son incluidos en las clasificaciones actuales, cuyo diagnostico y tratamientos son independientes para cada uno de ellos. (3-7)

Pronóstico

Debido a que los patrones de diseminación de la Enfermedad de Hodgkin son distintos a los del linfoma no Hodgkin (LHN), la clasificación de Ann Arbor antes mencionada es poco específica para identificar a los subgrupos de pacientes con linfomas no Hodgkin (LHN).

Estudio de etapificación y pronóstico

Historia y Examen Físico

Debe incluir duración y rango de crecimiento de linfonodos, la presencia o ausencia de fiebre, sudoración nocturna, y/o baja de peso. Además preguntar por dolores óseos, síntomas gastrointestinales. (45-49)

En el examen tratar de precisar presencia de linfonodos, tamaño y características. Hepatoesplenomegalia.

En pacientes con compromiso de senos paranasales u orbita siempre tomar líquido cefalo-raquídeo (LCR) debido al alto riesgo en estos pacientes de desarrollar compromiso de sistema nervioso central (SNC). (45-49)

Laboratorio

Análisis de Hemograma y perfil bioquímico pueden mostrar información adicional – Pancitopenia – Compromiso de Medula Ósea, - Insuficiencia Renal – Compresión de uréteres por enfermedad retroperitoneal, - Alteración de pruebas hepáticas – Infiltración hepática. (45-49)
Imágenes

En la actualidad la etapificación de este tipo de tumores se asocia directamente a lo observado en las imágenes, específicamente TAC, debido a la alta resolución y su capacidad de mostrar sitios comúnmente difíciles de observar en otro tipo de exámenes (mediastino, retroperitoneo). (45-49)

RNM – Reservada para confirmar compromiso de Cerebro o Medula Espinal.

Cintigrama – Utilizados principalmente en pacientes con alta sospecha en quienes no se observa tumor evidente. El cintigrama con Galio 67 es positivo en el 95% de los linfomas de alto grado y en cerca del 50% de los linfomas indolentes o de bajo grado.

Biopsia de Medula Ósea. Su utilidad actual está en la etapificación de este tipo de tumores, debido a que el compromiso de medula ósea es de peor pronóstico. (45-49)

Estudio Molecular - Recientes técnicas como la Citometría de Flujo han permitido no solo confirmar o diagnosticar subtipos de linfomas gracias a la presencia de anticuerpos específicos a antígenos celulares sino que además permiten el seguimiento y la detección de enfermedad residual en pacientes en tratamiento o seguimiento. (45-49)

En la actualidad, esta técnica es parte del diagnostico en cualquier paciente con sospecha de linfoma no Hodgkin (LHN). (45-49)

TRATAMIENTO

El acercamiento terapéutico a este tipo de Linfomas dependiera del tipo específico de tumor, el estadio de la enfermedad, el pronóstico y status del paciente. (45-49)

El tratamiento para linfomas indolentes como el Linfoma Folicular, incluyen no dar terapia con seguimiento cercano, Radioterapia únicamente, Quimioterapia con monodrogas. Pacientes con Linfomas agresivos tales como el Linfoma Difuso de células B requieren de Quimioterapias con drogas múltiples asociado a Radioterapia. Agregándose en algunos casos la profilaxis a sistema nervioso central (SNC). (45-49, 50)

El tipo de esquema específico y drogas utilizadas corresponde a enfrentamiento del especialista. (45-49)

Conclusiones:

El Linfoma no Hodgkin corresponde a una entidad clínica cuyo desarrollo recién comienza en la actualidad. Sistemas de clasificación que hace 10 años agrupaban a todas las entidades clínicas han ido desapareciendo con el avance de los sistemas de diagnostico en particular la Anatomopatología y el uso de la Citometría de Flujo para determinar las características celulares.
Existen más de 20 subtipos de tumores que son incluidos en las clasificaciones actuales, cuyo diagnostico y tratamientos son independientes para cada uno de ellos.

Referencias Bibliográficas:

1. Harris NL, Jaffe ES, Stein H. A revised European American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from The International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:1361-92.
2. Sánchez M, Rivero R, Marsán V, Martínez M, Espinosa E, González A, et al. Inmunofenotipaje en el diagnóstico de síndromes linfo y mieloproliferativos. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2000;16(3):46-50.
3. Melnyk A, Rodríguez A, Pugh WC. Evaluation of the revised European-American lymphoma classification confirms the clinical relevance of immunophenotype in 560 cases of aggresive non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997;89:4514-20.
4. Barroso MC. Clasificaciones histopatológicas de los linfomas. Rev Cubana Oncol 1999;15:67-9.
5. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DO. Epidemiology of the non- Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations non-Hodgkin's lymphoma Classification Project. Ann Oncol 1998;9:717-20.
6. Lennert K, Feller AAC. Histopathology of non-Hodgkin's lymphoma (based on the update Kiel classification) 2.ed. Berlin: Springer Verlag;1992.
7. Hiddemann W, Longo DL, Coiffier B. Lymphoma classification gap between biology and clinical management is closing. Blood 1996;88:4085-9.
8. Paulus W. Classification, pathogenesis and molecular pathology of primary CNS lymphomas. J Neurooncol 1999;43(3):203-8.
9. Wakely PE. Fine-needle aspiration cytopathology in dignosis and classification of malignat lymphoma: accurate and reliable. Diagn Cytopathol 2000;22(2):120-5.
10. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues pathology and genetic. World Health Organization. Classification of Tumours. Lyon: IARC Press; 2001:109-235.
11. Naresh KN, Srinivas V, Soman CV. Distribution of various subtypes of non-Hodgkin's lymphoma: in India: a study of 2773 lymphomas using REAL and WHO classifications. Ann Oncol 2000;11(Suppl 1):63-7.
12. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J. Lymphoma classification from controversy to consensus: The REAL and WHO classification of lymphoid neoplasm. Ann Oncol 2000;11 (Suppl 1):3-10.
13. Swardlow AJ, Hermon C, Jacobs FA, Alberman E, Beral V, Daker M, et al. Mortality and cancer incidence in persons with numerical sex chromosome abnormalities a cohort study. Ann Hum Genet 2000;65:177-88.
14. Jones D, Dorfman DM. Phenotypic characterization of subsets of T cell lymphoma towards a functional classification of T cell. Leuk Lymphoma 201;83:1558-62.
15. Matutes E, Morilla R, Owusu-Ankomah K. The immunophenotype of splenic lymphoma with villous lymphocytes and its relevance to the differential diagnosis with other B-cell disorders. Blood 1994;1558-62.
16. Schlegelber B, Zwingers T, Harder L, Nowotny H, Sieberg R, Vesely M, et al. Clinicopathogenetic significance of chromosomal abnormalities in patients with blastic peripheral B-cell lymphoma Kiel-Wien-Lymphoma study group. Blood 1999;94(9):3114-20.
17. Alas S, Bonavida B. Rituximab inactivates signal transducer and activation of transcription 3 (STAT 3) activity in B-non-Hodgkin's lymphoma through inhibition of the interleukin 10 autocrine/paracrine loop and results in down-regulation of BCL-2 sensitization to cytotoxic drugs. Cancer Res 2001;61(13):5137-44.
18. Wotherspoon A, Doglioni C, Diss T. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after irradiation of helicobacter pylory. Lancet 1993;342-75.
19. Nathwani BN, Anderson JR, Armitage JO, Cavalli F, Diebold J, Drahenberg MR, et al. A clinical comparison of nodal and mucosa-associated lymphoid tissue types non-Hodgkin's lymphoma classification project. J Clin Oncol 1999;17(8):2486-92.
20. Fisher RI, Dahlberg S, Nathawani BN. A clinical analysis of two indolent lymphoma entities: mantle cell lymphoma and marginal cell lymphoma (including the mucosa associated lymphoid tissue and monocytoid B-cell subcategories):A South-west Oncology Group Study. Blood 1995;85:1075-82.
21. Rosetiel DB, Carroll WR, Listinsky CM. MALT Lymphoma presenting as a cystic salivary gland mass. Head Neck 2001;23(3):254-8.
22. Isaacson PG, Piris MA. Splenic marginal zone lymphoma. Advances in Anaatomic Pathologic 1997;4:191-201.
23. Troussard X, Valensi F, Duchayne E. Splenic lymphoma with villous lymphocytes: clinical presentation, biology and prognostic factors in a series of 100 patients. Br J Haematol 1996;93:731-6.
24. Isaacson PG. Splenic marginal zone lymphoma. Blood 1996;88:751.
25. Langerak AW, van Krieken JH, Wolvers-Tettero IL, Kerkho E, Mulder AH, Vrints LW, et al. The role of molecular analysis of immunoglobulin and T cell receptor gene and T cell receptor gene rearrangementsin the dignosis of lymphoproliferative disorders. J Clin Pathol 2001;54(7):565-7.
26. Majlis A, Pugh WC, Rodríguez MA. Mantle cell lymphoma: correlation of clinical outcome and biologic features with three histologic variants. J Clin Oncol 1997;15:1664-71.
27. García-Conde J, Cabanillas F. Mantle cell lymphoma: a lymphoproliferative disorder associated with aberrant function of cell cycle. Leukemia 1996;10:70-83.
28. Offit K, Lococo F, Lovie DC. Rearrangements of the bcl-6 gene as a pronostic marker in difuse large-cell lymphoma. N Engl Med 1994;331:74-80.
29. Ye BH, Listra F, Lococo F. Alterations of BCL-6 a novel zinc-finger gene in diffuse large cell lymphoma. Science 1993;262:747-50.

30. Lococo F, Ye BH, Listra F. Rearrangements of the BCL-6 gene in diffuse large-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 1994;83:1757-9.
31. Kanavaros P, Gaulard P, Charlotte F. Discordant expression of immunoglobulin and its associated molecule mb-1/CD79a is frequently found in mediastinal large B lymphomas. Am J Pathol 1995;146:735-41.
32. DiGiuseppe JA, Nelson WG, Seifter EJ. Intravascular lymphomatosis: A clinicopathologic study of 10 cases and assessment of response to chemotherapy. J Clin Oncol 1994;12:2573-9.
33. Tilly H, Gaulard P, Lepage E. Primary anaplastic large-cell lymphoma in adults: clinical presentation, immunophenotype and outcome. Blood 1997;90:3725-34.
34. Sol G del, Lemant L, Mariamé B. A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking the 2;5 translocation. Blood 1997;89:1483-90.
35. Al-Hashmi I, Decoteau J, Gruss HJ, Zlenska M, Thorner F, Fcon A, et al. Establishment of a cytokine producing anaplastic large-cell lymphoma cell line containing the t (2;5) translocation potential role of cytokines in clinical manifestations. Leuk Lymphoma 2001;40(5-6):599-611.
36. Baskin GB, Cremer KJ, Levy LS. Comparative pathobiology of HIV-and siv-associated lymphoma. AIDS Res Hum Retroviruses 2001;17(8):745-51.
37. Tsujimoto T, Cossman J, Jaffe E, Croce C. Involvement of the bcl-2 gene in human folicular lymphoma. Science 1985;288:1440-3.
38. Arcinas M, Heckman CA, Mehew JW, Borer LM. Molecular mechanisms of transcriptional control of bcl-2 and c-myc in folicular and transformed lymphoma. Cancer Res 2001;61(13):5202-6.
39. Guinan EC, Gribben JG, Boussiotis VA. Pivotal role of the B7:CD28 pathway: transplantation tolerance and tumor immunity. Blood 1994;84:3261-82.
40. Chott A, Kaserer K, Augustin I. Ki-1 positive large cell lymphoma; A clinicopathologic study of 41 cases. Am Surg Pathol 1990;14:432-48.
41. Pulford K, Lamant L, Morris SW. Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM-ALK) proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK-1. Blood 1997;89:1394-1404.
42. Melnyk A, Rodríguez A, Pugh WC. Evaluation of the revised European- American lymphoma classification confirms the clinical relevance of immunophenotype in 560 cases of aggresive non-Hodgkin lymphoma. Blood 1997;89:4514-20.
43. ENCICLOPEDIA R. LINFOMA [monografía en Internet]. WIKIPEDIA: CIENCIAS MEDICAS; 2009 [citado 1 Junio 2009]. Disponible en: http://http://es.wikipedia.org/wiki/Linfoma
44. CAPITULO 158 LINFOMAS MSD SECCIÓN [monografía en Internet]. MSD SECCIÓN 14. TRASTORNOS DE LÑA SANGRE: CIENCIAS MEDICAS; 2005 [citado 1 Enero 2009]. Disponible en: http://http://www.msd.es/ publicaciones/ mmerck_hogar/seccion_ 14/ seccion_ 14_158.html
45. David N.Liebowitz, MD, Stephanie F.Williams,MD. Lymphomas. Seminars in Oncology 1998; 25: No4.
46. Dirk Hasenclever, Ph.D., Volker Diehl, M.D. A prognostic score for advanced hodgkin´s disease. NEJM 1998;339:1506-1514.
47. James O.Armitage, M.D.. Treatment of Non-Hodgkin´s Lymphoma. NEJM 1993;328:1023-1029.Up to Date Versión 9.1, 2001.
48. Cecil – Textbook of Medicine. W.B. Saunders. 21st edition. 2000;179:962-926.
49. Guillermo Bustos P. Pautas y procedimientos en Medicina Interna. Linfomas [monografía en Internet]. REVISTA ELECTRÓNICA DE PORTALESMEDICOS: C-M; 2008 [citado 1 Enero 2009]. Disponible en: http://www.portalesmedicos.com/ publicaciones/ articles/ 921/1/ Pautas-y-procedimientos-en-Medicina-Interna-Linfomas.html