Medicina alternativa - complementaria en enfermedades prostáticas – Terapia biológica (cáncer prostático, crecimiento prostático benigno sintomático).

Autores

Dr. Julio César Potenziani Bigelli-Especialista Urólogo Hospital Privado Centro Médico de Caracas.
Dra Silvia D. Potenziani Pradella- Escuela de Medicina “Luis Razetti” UCV. Caracas-Venezuela.


AGENTES QUIMIOPREVENTIVOS CON ACCIÓN DE DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA

I. MEDICAMENTOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA 5-ALFA REDUCTASA

FINASTERIDE

Es un potente inhibidor reversible del tipo 2 de la 5-alfa reductasa, predominante en el sistema genitourinario, por lo tanto bloquea la conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT), el mayor andrógeno intraprostático en el hombre.

Es efectivo en suprimir los niveles plasmáticos de la DHT, sin afectar la testosterona. La supresión de la dihidrotestosterona DHT prostática alcanza un 70 a un 90% en series revisadas. Suprime la dihidrotestosterona (DHT) en casi un 98% en dosis de 0.5, 2.5 y 5 mg.

Este medicamento podría reducir el tamaño de la próstata, hasta un 20% de su volumen total, en el mejor de los casos. Esto se logrará al producir apoptosis o muerte celular programada del componente epitelial prostático, encogiendo o reduciendo la próstata según Marks (2001) tanto en la zona de transición como en la zona periférica, pero según Montironi (1992,1994) la reducción de volumen fue predominantemente en la zona de transición, previniendo la progresión del crecimiento prostático que depende la zona epitelial de la glándula (Zona de Transición) constituyendo los adenomas prostáticos.

Produce reducción de los síntomas urinarios de manera más lenta que los medicamentos bloqueantes alfa-1 adrenérgicos y deberíamos esperar por lo menos 6 meses de tratamiento continuo para conseguir un efecto consistente sobre dichos síntomas. Producirá sus mejores resultados usualmente en próstatas por arriba de 40 gramos.

Reduce la incidencia de cirugía prostática, reduce la incidencia de retención aguda de orina, reduce la incidencia de sangramiento tanto en la historia natural de la enfermedad como en el peroperatorio en casos de cirugía de crecimiento prostático benigno sintomático debido a que disminuye la densidad microvascular suburetral prostática (Hochberg 2002), al igual que lo referido por Sandfeldt (2001) y por Foley (2000).

Tammela-Kontturi (1995) definieron que el Finasteride disminuye significativamente el Qave. del flujograma, disminuye la presión de apertura del cuello vesical, disminuye la presión del detrusor al momento de la Qmax. y disminuye la presión máxima del detrusor. Por lo tanto disminuye la presión de la salida vesical obstructiva moderadamente y solo ocasionalmente la mejora totalmente. Sin embargo en ocasiones la disminución de la obstrucción es suficiente para mejorar los síntomas de manera significativa. El beneficio obtenido es por largo tiempo.

Lowe (2006) refirió que se han identificado diferentes agentes de quimioprevención en las estrategias contra el cáncer de próstata, en base a estudios retrospectivos epidemiológicos han confirmado la utilidad del licopeno, vitaminas, selenio, y AINEs sobre la incidencia del cáncer de próstata. El trabajo denominado PCPT (The Prostate Cáncer Prevention Trial), evaluó el finasteride, inhibidor de la 5 alfa-reductasa como agente quimiopreventivo, y hubo sin duda alguna un 25% de reducción en el riesgo de cáncer de próstata y también un aumento en la incidencia de tumores prostáticos invasivos de alto grado de indiferenciación celular. La reducción de los eventos del cáncer de próstata por el Dutasteride (REDUCE= Reduction by Dutasteride of Prostate Cáncer Events), podría ayudar a definir el rol exacto de los inhibidores 5-alfa reductasa en la quimioprevención del cáncer de próstata.

Andriole (2005) refirió los efectos de los inhibidores 5 alfa-reductasa en la historia natural, detección y grado histológico del cáncer de próstata, en una revisión de la literatura de la base de datos de Medline, sobre la prevalencia del cáncer de próstata y la histopatología tumoral. Basado en el estudio PCPT (The Prostate Cáncer Prevention Trial), hubo pocas biopsias realizadas por causa del Finasteride. Dado que el Finasteride tiene efectos sobre el antígeno prostático especifico (PSA) y sobre el volumen prostático y estos son el ‘disparador’ de las biopsias prostáticas podría ser un factor que confunda los resultados del Score de Gleason. El ‘encogimiento’ de la próstata podría minimizar los errores de muestreo de las biopsias prostáticas. También se sabe que los inhibidores de a 5 alfa-reductasa tienen un efecto significativo sobre la arquitectura prostática lo cual puede hacer ‘difícil’ la interpretación de los especímenes prostáticos de las biopsias. No hay duda que el Finasteride disminuirá el riesgo de cáncer de próstata pero también alterará la detección del mismo a través de sus efectos sobre el antígeno prostático específico, sobre el volumen prostático y sobre la histología.

Kaplan (2001) refirió la eficacia a largo plazo del Finasteride (5 mg) así como la seguridad de administración en hombres de 45 a 65 años y en mayores de 65 años con hiperplasia prostática benigna (HPB), en el estudio PLESS (Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study). El estudio fue sobre la administración de 5 mg de Finasteride a 3.040 hombres de 95 centros de salud, de 45 a 78 años con hiperplasia prostática benigna sintomática, aumento de volumen de la glándula prostática y sin ninguna evidencia de cáncer prostático. Se evaluaron síntomas urinarios, volumen prostático, aparición de retención aguda de orina, o cirugía relacionada a la hiperplasia prostática benigna (HPB). El Finasteride llevó a un 51% de reducción en el riesgo relativo de retención aguda de orina o de cirugía relacionada a la hiperplasia prostática benigna (HPB). Una reducción sostenida en el volumen prostático. No hubo diferencias en las diferentes edades entre el grupo de Finasteride y el grupo placebo en los efectos adversos de tipo cardiovascular. La conclusión fue que el finasteride a cualquier edad es altamente efectivo en mejorar sintomatología y en reducir el volumen de la glándula prostática y en reducir el riego de retención aguda de orina y de la cirugía relacionada a la hiperplasia prostática benigna (HPB). El perfil de seguridad del fármaco es similar en ambos grupos. Produce mejoría significativa de los síntomas urinarios con aumento de la Qmax. en la uroflujometría, produce una disminución volumétrica glandular de aprox. un 20% y la mantiene por lo menos por 4 años y además reduce un 50% los valores del antígeno prostático especifico (PSA) total, por lo cual se aconseja que a todo paciente que recibe Finasteride-Proscar®-Nasterol® y lo tenemos en pesquisa anual por cáncer de próstata multipliquemos por 2 los valores obtenidos del PSA para que tengamos el verdadero valor y de ésa manera no entorpezcamos el análisis que se está llevando a cabo con nuestros pacientes.

Goldenberg (1997) refirió que el tratamiento con el Finasteride, produce una supresión selectiva y pronunciada del epitelio, además dicha supresión epitelial, es mucho más pronunciada, en la próstata en su región interna, que en la región externa, según la descripción anatomo-topográfica de McNeal y la reducción final del volumen global de la próstata dependerá del contenido epitelial-glandular que ésta posea. A mayor epitelio mayor efecto inhibidor del crecimiento y desarrollo de la hiperplasia prostática. Su máximo beneficio terapéutico, se obtiene luego de 6 meses de tratamiento con 5 mg/diarios aun cuando si se toma por más tiempo (Vaughan 2002) será bien tolerado y tendremos una mejoría más perdurable en los síntomas urinarios, en el volumen prostático y en el flujograma urinario.

En pacientes con hiperplasia prostática benigna se ha comprobado que hay un aumento de los factores pro-angiogénicos, tales como el VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial) y los factores de crecimiento básicos fibroblásticos. Pacientes con hiperplasia prostática y hematuria recurrente presentan una mayor densidad de microvasos en la región submucosa uretral prostática, que pacientes que solo presentan hiperplasia prostática sin hematuria macroscópica recurrente.

El Finasteride hace disminuir el VEGF (importante promotor de la angiogénesis) y hace disminuir la densidad de los vasos en la submucosa uretral prostática. Sin embargo cuando el crecimiento de la glándula es de tipo nodular no es tan efectivo como cuando el crecimiento es más homogéneo.

Perimenis (2002) refirió los efectos del Finasteride y del acetato de ciproterona en la hematuria asociada a hiperplasia prostática benigna (HPB). Ambos parecen ejercer un control comparable en la recurrencia de la hematuria en pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB). Según Perimenis la hipótesis que cualquier antiandrógeno, cualquiera sea su modo de acción, podría alterar la historia natural de la hematuria asociada a la hiperplasia prostática benigna (HPB).

Diamond (2001) refirió que utilizar Finasteride en casos de hematospermia, ésta puede ser eliminada en un 85% luego de un tratamiento de tres meses continuos. Es sin duda un argumento más a favor de la resolución de la hematospermia, la cual es preocupante tanto para el médico como para el paciente que la presenta.

Thompson (2006) refirió en el ‘Prostate Cáncer Prevention Trial’ (PCPT) es un trabajo de investigación a 7 años que se hizo sobre 18.000 hombres sanos, con antígeno prostático especifico (PSA) normal y sin tener Hiperplasia Prostática benigna, patrocinado por la División de Prevención y Control de la Instituto Nacional del Cáncer en los Estados Unidos de Norteamérica (NCI), para determinar las potencialidades del Finasteride en la prevención del Cáncer prostático. Se incluyeron 5.519 hombres del grupo placebo al PCPT quienes fueron sometidos a biopsia prostática, tenían al menos una medida de PSA y un tacto rectal realizado durante el año previo a la biopsia y tenía al menos 2 medidas de PSA realizadas durante los tres años previos a la biopsia prostática. Los resultados fueron que un total de 1.211 (21.9%) de los hombres fueron diagnosticados con cáncer de próstata por biopsia prostática.

Klein (2004) refirió estudiando el PCPT (The Prostate Cáncer Prevention Trial) que el uso de Finasteride estuvo asociado con un 25% de reducción en la prevalencia de cáncer prostático en un periodo de 7 años, en hombres por arriba de de 55 años con un tacto prostático normal y un antígeno prostático inicial de menos de 3 ng/ml. Fue también asociado como se ha dicho previamente a un aumento ligero del riesgo de cáncer prostático Score de Gleason 7 a 10, y asociado a ciertos efectos colaterales del área sexual y a una disminución de los síntomas urinarios. La conclusión es que el Finasteride puede prevenir el cáncer de próstata.

D´Amico (2006) refirió que su trabajo perseguía determinar si la asociación entre cambios del antígeno prostático especifico y cáncer prostático de alto grado observado en el PCPT (The Prostate Cáncer Prevention Trial), podría explicar el aumento de la detección de cáncer prostático de alto grado en hombres tomando Finasteride vs placebo. Como average el Finasteride disminuye a la mitad el PSA. Y como quedó demostrado por el estudio MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) y por el PCPT (Prostate Cáncer Prevention Trial) también disminuyó el incremento promedio anual en el PSA de los casos de hiperplasia prostática benigna (HPB). Las conclusiones fueron que el Finasteride determinó que el PSA fuera más cáncer específico. Esto podría explicar el aumento en la detección de cáncer prostático de alto grado en hombre del estudio PCPT.

Esmat (2002) estudió las actividades quimiopreventivas del DFMO (Difluormetilornitina) inhibidor irreversible de la ornitina-decarboxilasa y del Finasteride contra el desarrollo del adenocarcinoma prostático químicamente inducido por la metilnitrosourea/propionato de testosterona. Redujeron un 11.1%, 10% y 10% respectivamente en los tres grupos encuestados (DFMO solo, Finasteride solo y combinados los dos). El DFMO y el Finasteride redujeron el peso neto de la próstata y de las vesículas seminales. El grupo que se combinaron ambos productos redujo también los niveles de proteína prostática total, el ADN, el ARN y el radio ADN/ARN comparados con los grupos de los productos individuales. La actividad quimiopreventiva tumoral y el efecto inhibidor sobre el crecimiento prostático del DFMO y del Finasteride fue debido a la supresión de la síntesis de poliaminas prostáticas.

Thompson (2007) refirió que el impacto del Finasteride en el estudio PCPT (Prostate Cáncer Prevention Trial) sobre la neoplasia intraepitelial prostática del alto grado (HGPIN), disminuyéndola, podría, como lesión premaligna, disminuir el riesgo de cáncer de próstata. El número de hombres evaluados por neoplasia intraepitelial prostática del alto grado (HGPIN), fue de 4.568 en el grupo del Finasteride y 4.886 en el grupo placebo. La neoplasia intraepitelial prostática del alto grado (HGPIN), fue diagnosticada en 276 hombres (6%) en el grupo del Finasteride vs 347 (7.1%) en el grupo placebo. La neoplasia intraepitelial prostática del alto grado (HGPIN) que acompañó al cáncer prostático fue diagnosticada en 144 hombres (3.2%) vs 223 (4.6%) en el grupo placebo. El Finasteride disminuye significativamente el riesgo general de tener neoplasia intraepitelial prostática del alto grado (HGPIN), de 570 casos (11.7%) en el grupo placebo a 420 (9.2%) en el grupo de Finasteride.

Schmitz-Drager (2001,2007) ha sido considerado uno de los pioneros del concepto de quimioprevención del cáncer de próstata, en base a consideraciones de tipo suplementario, como con el Finasteride y con los SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) utilizados por su rol preventivo en enfermedades neoplásicas prostáticas.

Thompson (European Urology 2003 y NEJM 2003) publicó los resultados del mismo y se demostró que había un 24.8% de reducción de riesgo de cáncer prostático con la administración de finasteride. Cánceres prostático de alto grado (Gleason score 7,8,9 y 10) fueron observados en 6.4% del grupo de pacientes tomando Finasteride en comparación con el 5.1% de hombres del grupo placebo. La proporción de cáncer en el grupo tomando Finasteride también fue más alto 37% vs 22.2% en el grupo placebo. Una de las explicaciones es que al haber un 25% de reducción del volumen glandular por la ingesta de finasteride sería mucho más fácil diagnosticar por biopsia un cáncer de alto grado. Los posibles mecanismos por los cuales el Finasteride induciría el desarrollo de enfermedad cancerosa de alto grado son: creando un medio ambiente bajo en Dihidrotestosterona (DHT), favoreciendo la aparición de clones de alto grado DHT independientes. En segundo lugar aumentando la testosterona la cual es convertida por la aromatasa a estradiol lo cual a su vea estimularía los receptor estrogénicos sobre las células cancerosas prostáticas y por ultimo induciendo mutaciones en los receptores androgénicos.

A continuación vemos un gráfico donde se indican los sitios donde puede influenciar los inhibidores de la 5 alfa-reductasa 

Kaplan-Ghafar (2002) refería que también en casos donde pacientes con antígeno prostático especifico (PSA) por arriba de 4 ng/ml habían sido sometidos a biopsia prostática, se les da Finasteride y podría servir como un “Stress Test” ya que si baja igual o más de un 50% los valores precedentes de antígeno prostático a la ingesta de Finasteride, es bastante factible que el paciente no tenga cáncer de próstata. La magnitud del cambio en el PSA después de 1 año de administrar finasteride (al no reducirse el 50%) puede ser útil en el diagnostico de cáncer de próstata con PSA elevado y biopsia previa negativa.

Strum (2001) refería que el grado de caída del PSA basal y o de cualquier otro biomarcador en respuesta a la terapia de deprivación androgénica puede ser considerado un ‘Test biológico de stress’ lo cual permita una valoración de la población de celular tumorales o bien andrógeno-dependientes o bien andrógeno resistentes.

Este aspecto podría convertirse en un aliado muy importante en la práctica urológica diaria ya que el dilema que representa repetir las biopsias prostáticas en un paciente con persistente elevación del PSA total (por arriba de 2.5 ng/ml) es devastador desde el punto de vista emocional tanto para el paciente como para el médico urólogo que está haciendo la pesquisa del probable cáncer y que no se logra diagnosticar a pesar de los adelantos técnicos disponibles en la actualidad. El Finasteride jugará entonces un papel muy importante ya que si el nivel de descenso no es del 50% o más del valor precedente podríamos estar en presencia de un cáncer prostático.

Esto está reforzado por el trabajo presentado por Kaplan-Ghafar et al (2002) donde la magnitud del cambio en el antígeno prostático sérico después de 1 año de estar utilizándose Finasteride podría considerarse de ayuda en pacientes con antígeno prostático elevado pero sin lograr el diagnostico histopatológico de cáncer, estando en el mismo porcentaje descrito por Kaplan, es decir 50%.

Sus efectos indeseables son disfunción eyaculatoria (3%), disminución de la líbido (3-5%) y disfunción eréctil (3-5%), presentan también anormalidades en el volumen del eyaculado y los síntomas prostáticos retornarán, al descontinuar la medicación.

El uso del Finasteride ocasionará una disminución del 50% de los valores del PSA total, más no altera el PSA libre, detalle que hay que tener muy en cuenta, a la hora de realizar una pesquisa de un eventual cáncer prostático, pero no por esto se entorpecerá el diagnostico de un posible cáncer de próstata que se haga a través de biopsias prostáticas (Roehrborn 2005).

Walsh (1993) refería que el Finasteride influenciaba el volumen de la zona periférica y de la zona periuretral en el hombre con hiperplasia prostática benigna. Después de 1 año de tratamiento con Finasteride hubo un significativo 17% de disminución en el tamaño total de la glándula (11.5±.2 cc). Similarmente hubo una disminución s en el tamaño de la zona periférica prostática (según los criterios de McNeal) (6.2±3cc) la cual no fue significativa. No hubo cambios en el volumen de las vesículas seminales. Estos hallazgos significaron la primera vez que se mencionaba el efecto de la deprivación androgénica induciendo una disminución volumétrica significativa en la zona periuretral de la próstata.

Marks (1999) refirió en su excelente trabajo que el tratamiento con Finasteride por 2 años a 2 años y medio resultó en una involución marcada del epitelio prostático, el cual continuó progresando por muchos meses después que se estabilizó el efecto clínico. El efecto sobre el epitelio es similar en la zona periférica y en la zona de transición tanto para cambios morfométricos como volumétricos. La contracción progresiva del epitelio prostático parece constituir el mecanismo subyacente para la acción sostenida del Finasteride.

Lieberman (2001,2001) mencionaba varios agentes que pudieran combinarse con terapias de deprivación androgénica (Finasteride) entre los cuales menciona agentes antiproliferativos, micronutrientes antioxidantes como el selenio, antiestrógenos y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (inhibidores selectivos COX 2), retinoides, esteroides inhibidores de la aromatasa, inhibidores de la 5-alfa reductasa, vitamina D y E, licopene y 2-difluorometilornitina para lograr un efecto Quimiopreventivo sobre el Cáncer de Próstata.

El Finasteride según Pareek (2003) disminuye sustancialmente la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), poderoso estimulante de la angiogénesis y de la densidad de los microvasos en el tejido prostático suburetral. Esto estará directamente relacionado con la mejoría de la hematuria relacionada con el crecimiento prostático benigno (HPB), pero también al inhibir la angiogénesis pudiéramos inferir que tendría repercusiones benéficas para los procesos de angiogénesis relacionados con el cáncer prostático.

DUTASTERIDE

Gomella (2005) refirió en el trabajo denominado REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cáncer Events), el papel del Dutasteride en la Quimioprevención del cáncer de próstata. El Finasteride inhibidor tipo 2 de la 5 alfa-reductasa demostró en el trabajo PCPT (Prostate Cáncer Prevention Trial) disminuir la prevalencia del cáncer de próstata en un 25% como se explicó anteriormente. Pero el Dutasteride en un inhibidor de la 5 alfa-reductasa tipo 1 y 2 y recientes evidencias sugiere que podría haber un incremento en la expresión del tipo 1 dela 5 alfa-reductasa en casos de cáncer de próstata versus la hiperplasia prostática benigna, haciendo con esto del Dutasteride un agente atractivo para el concepto de quimioprevención del cáncer de próstata. El estudio REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cáncer Events) utilizará el Dutasteride en hombres identificados como de ‘alto riesgo’ para el desarrollo de cáncer de próstata, lo cual determinará entonces la efectividad de dicho agente en las estrategias quimiopreventivas.

Según Gomella (2005) el estudio REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cáncer Events) determinará el beneficio potencial del Dutasteride en prevenir el desarrollo y progresión del cáncer de próstata y con esto determinar si es efectivo en la estrategia quimiopreventiva.

Fleshner (2007), refirió que hombres con cáncer de próstata de bajo riesgo se podrían beneficiar de una manejo expectante. El Dutasteride podría retardar la progresión del cáncer de próstata o extender el tiempo de iniciación de una terapia más agresiva. El estudio de investigación denominado REDEEM (Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) evaluará si el Dutasteride disminuye el tiempo de progresión del cáncer prostático. Fueron reclutados 302 candidatos para tratamiento expectante de su cáncer de próstata localizado, comprobado por biopsia recibirán 0.5 mg/dia de Dutasteride o placebo por 3 años, finalizando el estudio el año 2010. Los hombres seleccionados están entre 50 y 80 años, tiene un estadio clínico T1c-T2 de su cáncer de próstata (localizado), un Score de Gleason de menos o igual a 6 y un antígeno prostático especifico (PSA) de 10 ng/ml o menos. Las biopsias habían sido de por lo menos 10 muestras dentro de los 6 meses del Programa de Despistaje y será repetida al año y medio y a los tres años. Se les medirá sus síntomas, su calidad de vida y su ansiedad. El tiempo de progreso de la enfermedad, muestras positivas, cambios en el Score de Gleason y determinación de los cuestionarios de QOL (calidad de vida) serán comparados entre los grupos. Este estudio definirá cuales pacientes podrían ser manejados con menos agresividad-invasividad y con terapias menos debilitantes.

La supresión de dihidrotestosterona (DHT) por tiempo prolongado utilizando Dutasteride no afectará la densidad ósea, ni el metabolismo óseo o el perfil lipídico en hombres sanos, por ende no llevará a desmineralización ósea (Matsumoto 2003).

Roehrborn (2002) expuso los resultados del Dutasteride (Avodart®-GSK) un inhibidor dual de la 5-alfa reductasa (tanto del tipo 1 como del tipo 2) sobre los síntomas causados por el crecimiento prostático benigno y sus conclusiones fueron que es bien tolerado, produce una mejoría de los síntomas urinarios (AUA Symptom Score) producidos por el crecimiento prostático entre 3 a 6 meses y mejora también los parámetros obstructivos de la uroflujometría (Qmax.).

Roehrborn (2002) presentaba sus investigaciones sobre los efectos del Dutasteride sobre los parámetros endocrinos y ocasiona una total reducción en la dihidrotestosterona (DHT) sérica al mes de estar administrándose. La reducción de la DHT es 70% mayor que la observada con el Finasteride y es también menos variable. La testosterona sérica aumenta precozmente y permanece constante en un periodo de 24 meses. De hecho en los resultados de tres estudios multicéntricos combinados, sobre 4.325 pacientes con HPB (crecimiento prostático benigno sintomático) hubo una rápida y consistente inhibición de la DHT tipo 1 y tipo 2 con un 90% de inhibición después de la segunda semana y un 93% después del segundo año. Hubo una reducción del volumen prostático de un 26.7% a los 24 meses de uso. Mejoró en 3.8 unidades los síntomas del cuestionario AUA SI a los 24 meses. Tuvo un 57% de reducción del riesgo de que el paciente tuviera una retención aguda de orina y un 48% de reducción del riesgo de cirugía en el segundo año de administración.

Fue bien tolerada y los efectos colaterales fueron impotencia en un 4.7%, reducción de la libido en un 3%, trastornos de la eyaculación en un 1.4% y molestias a nivel de la zona de las tetillas (aumento y molestias en un 0.2% y 0.5% respectivamente). Refiere que el Dutasteride producirá un efecto sólido por arriba de los 2 años y aumentará su eficacia en la medida que tanto el volumen global prostático, como el volumen de la zona de transición (zona donde se produce el crecimiento adenomatoso) sean mayores.

Roehrborn-Boyle et al (2002) referían que el Dutasteride disminuía en un 57% el riesgo de retención aguda de orina, en un 48% el riesgo de llegar a cirugía de crecimiento prostático sintomático y 49% sin combinamos ambos factores.

Igualmente Barkin (AUA 2002), sostenía que el Dutasteride modificaba el curso de la enfermedad, referente a la hiperplasia prostática benigna, tardando más que los medicamentos bloqueantes alfa-1 adrenérgicos en lograr efectos de mejoría sintomática urinaria, pero manteniendo durante aproximadamente 4 años los efectos benéficos logrados. Recomendaba dar combinación de Tamsulosin 0.4 mg diarios por 24 semanas más Dutasteride 0.5 mg al dia. Con el Tamsulosin se lograba reducción o alivio inmediato de los síntomas y con el Dutasteride se lograba el mantenimiento de los efectos beneficos logrados.

Schmidt (2007) refería que cuando hay una progresión hacia un cáncer prostático andrógeno independiente, las células cancerosas desarrollarán resistencia a la apoptosis y exhibirán una variedad de cambios en la expresión genética, incluyendo aumento de la expresión del acido graso sintetasa (FASN). Esto estará a su vez correlacionado con un pobre pronóstico y ha sido propuesto el gene FASN como objetivo terapéutico. Debido a que el FASN es un gen regulado por andrógenos en la próstata, Schmidt revisó los efectos del Dutasteride sobre las células cancerosas prostáticas in vitro. El Dutasteride como inhibidor dual de la 5 alfa-reductasa está utilizado actualmente con dos finalidades. la primera como tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y en segundo lugar como terapéutica para reducir los eventos del cáncer de próstata en la investigación de prevención del cáncer prostático (REDUCE-Reduction by Dutasteride of Prostate Cáncer Events). Las conclusiones es que es clínicamente relevante ya que inhibe la FASN, el ARN mensajero, la expresión proteica y la actividad enzimática en las células del cáncer de próstata.

Gleave (2006) estudió los efectos del Dutasteride sobre el cáncer de próstata localizado como tratamiento previo a la cirugía radical prostática. Se estudiaron 81 hombres con cáncer prostático localizado que recibieron 3.5 a 5 mg dia o ninguna terapia por espacio de 4 meses previo a la prostatectomía radical. El tratamiento se asoció con la reducción de los valores séricos e intraprostáticos de la dihidrotestosterona (DHT) en 90% o más y en una disminución en el volumen de la glándula prostática así como del volumen tumoral. no hubo efectos sobre el Score de Gleason. Los efectos histopatológicos sobre el tejido benigno fueron similares pero menos prominentes que aquellos que se vieron con la deprivación androgénica. No hubo diferencias entre los grupos con cáncer de próstata.

Iczkowski (2005) refirió que en epitelio benigno prostático el Dutasteride causó cambios citoarquitecturales distintos de la atrofia y una disminución en la altura epitelial. La zona periférica demostró la más marcada respuesta al tratamiento. En cuanto al tejido canceroso prostático el volumen tumoral fue significativamente disminuido en hombres tratados con Dutasteride que con el grupo placebo. El porcentaje de epitelio atrófico aumentó y el radio estroma: epitelio se duplicó. No se correlacionó con cambios en el Score de Gleason. El epitelio demostró involución y encogimiento y el tejido prostático demostró una disminución del radio epitelio: estroma. El dutasteride concluyendo inducirá alteraciones fenotípicas tanto en tejidos prostáticos benignos como neoplásicos con lo cual podría tener un rol quimiopreventivo y quimioactivo.

Schmidt (2004) refirió que el Dutasteride elimina las células cancerosas prostáticas in vitro. Esto reducirá la viabilidad y la proliferación e interrumpe las vías genéticas y celulares involucradas en el ciclo metabólico y celular y en las respuestas apoptósicas, junto a la interrupción en las vías de señalización androgénica. Los efectos del Dutasteride a nivel molecular y celular en cáncer prostático andrógeno-sensible in vitro son evidentes y puede conducir a una mejora en la terapéutica y en la quimioprevención del cáncer prostático.

Lazier (2004) comparó el Finasteride con el Dutasteride sobre las líneas celulares del cáncer de próstata. El Dutasteride inhibió la conversión (3)H-T a (3)H-DHT, inhibió la secreción del antígeno prostático especifico (PSA), inducida por testosterona y la proliferación. También inhibió la secreción de PSA inducida por dihidrotestosterona (DHT) y la proliferación celular. El Finasteride fue menos potente. Las conclusiones fueron que el Dutasteride tenía no solo acción inhibitoria sobre las líneas celulares del cáncer de próstata pero también efecto antiandrogénico en concentraciones bajas y promovía la muerte celular en altas concentraciones. El Finasteride tenía efecto antiandrogénico pero menor al del Dutasteride.


AGENTES QUIMIOPREVENTIVOS C/ACCIÓN SOBRE LA APOPTOSIS Y SOBRE LA VASCULARIZACIÓN (actividad antiangiogénicos)

II. FÁRMACOS BLOQUEANTES ALFA-1 ADRENÉRGICOS

1. TERAZOSINA

Es un medicamento antihipertensivo, un antagonista no-selectivo de los receptores alfa-1 adrenérgicos, de acción prolongada, con una vida media de 12 horas, el cual se puede tomar 1 vez por dia. En dosis de 2.5 a 5 mg a la hora de acostarse. Al igual que la Doxasozina son fármacos bloqueantes alfa-1 postsinápticos muy selectivos. Modula diversos procesos intracelulares como la activación de la contractilidad del musculo liso, la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares y la modulación de las proteínas citoesqueléticas en las células estromales prostáticas.

Keledjian (2001) estudió el efecto potencial de los antagonistas de los receptores alfa-1 adrenérgicos (derivados quinazolónicos) sobre la vascularidad del tumor en la glándula prostática humana, sobre todo en cuanto a la terazosina, ya que en estudios anteriores el mismo investigador había demostrado que la doxazosina y la terazosina suprimían el crecimiento del cáncer de próstata a través de inducir la apoptosis. Un total de 34 hombres con hiperplasia prostática benigna que fueron tratados con terazosina por sintomatología obstructiva urinaria fueron diagnosticados patológicamente con cáncer de próstata siguiendo a la cirugía. Fueron estratificados de acuerdo a la duración de los tratamientos con terazosina en 2 grupos: 1 semana a 6 meses y 6 a 17 meses. El grupo control consistió en especímenes de prostatectomía de 25 pacientes no tratados de cáncer de próstata y luego de ser tratados quirúrgicamente. Se pudo observar una significativa inducción de la apoptosis en las células epiteliales prostáticas en el grupo tratado con terazosina comparados a los especímenes de los cánceres prostáticos no tratados mientras que no hubo cambios significativos en el índice de proliferación de las mismas poblaciones de células tumorales después del tratamiento. El grupo que tomó terazosina mostró una disminución significativa en el tejido prostático MVD (microvessel density) comparado con el grupo no tratado. La expresión tisular del PSA en el tumor prostático fue significativamente reducida después del tratamiento con terazosina mientras que no hubo cambios significativos en la expresión VEGF. La conclusión fue que ésta fue la primera evidencia que la Terazosina disminuye la vascularidad del tumor prostático. Lo que podría tener implicaciones clínicas en considerar éste antagonista alfa-1 adrenérgico como un agente potencial antitumoral con propiedades apoptósicas y antiangiogénicos en la próstata humana, para desarrollar sobre todo en el tratamiento del cáncer prostático avanzado.

Xu (2003) estudió el efecto de la terazosina sobre la línea celular de cáncer prostático PC-3 y DU145, en poblaciones celulares cancerosas andrógeno-independientes. Inhibe no solamente el crecimiento de las células cancerosas pero también la habilidad de formar colonias, ambos aspectos, objetivos del tratamiento clínico. Además la Terazosina inhibe el crecimiento celular deteniendo el ciclo celular en la fase G1 y sobre-regulando el p27(KIP1). Será entonces potencialmente útil la terazosina en el tratamiento del cáncer de próstata hormono-resistente.

Pan (2003) confirmó que la terazosina tiene un efecto directo en la supresión de la actividad angiogénica. Inducirá citotoxicidad en las células PC-3 del cáncer de próstata y en las células de la glándula prostática benigna. Inhibe el factor de crecimiento vascular-endotelial que inducía la angiogénesis, demostrando más efecto antiangiogénico que citotóxico. También inhibió la proliferación inducida por el VEGF, lo que le da a la terazosina un efecto antitumoral inobjetable.

Fue aprobado por la FDA en 1987 como fármaco bloqueante alfa-1 adrenérgico para la hipertensión arterial y en 1993 para el crecimiento prostático sintomático.

La Terazosina puede inducir apoptosis (muerte celular programada), tanto en las células epiteliales prostáticas, como en las células estromales del musculo liso prostático, lo que se traduce en un efecto “controlador” sobre la historia natural del crecimiento prostático. Este aspecto de la Terazosina está considerándose una característica no sólo útil en casos de crecimiento benigno de la glándula, sino en conceptos de Quimioprevención del cáncer prostático ya que de alguna manera está impidiendo o retardando la posible aparición de un proceso neoproliferativo prostático.

LOS MEDICAMENTOS ALFA-1 BLOQUEANTES ADRENÉRGICOS AFECTARAN EL RADIO “PROLIFERACIÓN-APOPTOSIS”, CON LO CUAL INFLUIRÁN SOBRE EL CRECIMIENTO PROSTÁTICO TANTO BENIGNO COMO MALIGNO (INHIBIÉNDOLO), AL PRODUCIR MAYOR MUERTE CELULAR PROGRAMADA (APOPTOSIS), QUE PROLIFERACIÓN CELULAR, CON LO CUAL SE INHIBIRÁ EL CRECIMIENTO PROSTÁTICO (AFECTANDO EL DESARROLLO NATURAL DE LA ENFERMEDAD), Y CON LA POSIBILIDAD DE UTILIZARSE TANTO PARA ENTIDADES PROSTÁTICAS BENIGNAS COMO MALIGNAS.

Jeong (1998) refirió que tanto con la terazosina como con la doxazosina, las dosis que se deberían utilizar para lograr índices apoptóticos adecuados, son menores que las utilizadas para lograr índices de mejoría sintomática urinaria en casos con crecimiento prostático benigno sintomático (HPB).

Pan (2003) refirió que la terazosina demuestra directa actividad antiangiogénicos lograda por la inhibición de la proliferación en las células endoteliales, lo que explicaría el potencial antitumoral de la Terazosina. Factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento básico fibroblástico bFGF) son aislados de manera regular de varios tipos de células cancerosas.

La terazosina ha demostrado una significativa reducción en la densidad de la microvascularización en el tejido prostático. Pan concluye que el terazosina ejercerá un efecto antitumoral a través de un efecto citotóxico directo sobre las células cancerosas prostáticas humanas así como producirá una inhibición de la angiogénesis.

No debemos olvidar que en la etiología de los síntomas urinarios irritativo-obstructivos o como se denominan en la actualidad de llenamiento y de vaciamiento vesical, los síndromes de prostatitis crónicas deberán ser tomados muy en cuenta por médicos en general ya que aproximadamente un 10% de los hombres podrían tener estos síndromes. Ocasionará no sólo grandes gastos médicos sino que también ocasionará un deterioro significativo en la calidad de vida de los hombres afectados (Nickel 1999).

Cheah (2003) refería que la terazosina deberá ser administrado comenzando con 1 mg por 4 días, luego 2 mg por 10 días, posteriormente se eleva a 5 mg por 4 a 8 semanas, con un efecto excelente sobre los síntomas y por ende sobre la calidad de vida de los pacientes estudiados. El mecanismo exacto no se puede todavía especificar pero pareciera que es por disminución de la posible hipertonía estromal que existen en estos casos y que originarían la sintomatología no solo irritativa sino también obstructiva.

Anglin (2002) revisó la acción que tenía la doxazosina y la terazosina en inducir apoptosis y reducir además la vascularidad tumoral prostática en células prostáticas malignas y benignas, suprimiendo el crecimiento prostático sin afectar la proliferación celular, revelando que podría ser considerado como un argumento beneficioso, seguro y bien tolerado para el manejo efectivo de las enfermedades prostáticas.

2. DOXAZOSINA

Es un antagonista no-selectivo de los receptores alfa-1 adrenérgicos de acción prolongada. Se da una vez por dia, en horas de la noche (al acostarse), disminuyendo los síntomas de llenamiento vesical (irritativos) en más del 80% y disminuyendo los síntomas urinarios de vaciamiento (obstructivos), en más del 60%.

Kyprianou (1999) demostró que la Doxazosina ejerce un efecto de inhibición sobre el crecimiento de las células epiteliales del tumor prostático, como de las células del músculo liso prostático al inducir apoptosis manteniéndose dicho efecto por 1 año aproximadamente. Regula el crecimiento de las células prostáticas al inducir apoptosis en las células epiteliales y estromales con poco efecto sobre la proliferación celular.

Esto abría las perspectivas para la utilización de la Doxazosina en casos de cáncer prostático localmente o distalmente avanzado y no solamente para casos de crecimiento prostático benigno sintomático. Kyprianou en el año 2000 publicó su trabajo del efecto en los antagonistas alfa-1 adrenérgicos en la proliferación y apoptosis de la glándula prostática y sus implicaciones terapéuticas en la prestigiosa revista Prostate. Demostrando que el terazosin y la doxazosin pero no el tamsulozin, suprimen el crecimiento prostático induciendo apoptosis entre las células epiteliales en glándulas prostáticas malignas y benignas.

Garrison-Kyprianou (2006) refirieron que la doxazosina y la terazosina habían demostrado en estudios de investigación inducir apoptosis en las células del cáncer prostático a través de una vía independiente de los receptores alfa-1 adrenérgicos, en la cual estaba involucrada la activación de la señalización del factor beta-1 de transformación de crecimiento (TGF-beta1). Estos investigadores estudiaron el efecto apoptósico in vitro utilizando células cancerosas prostáticas PC-3 andrógeno-independientes y células epiteliales prostáticas humanas BPH-1. Se identificaron cambios transitorios en la expresión de numerosos reguladores de apoptosis incluyendo Bax y Fas/CD95 e infrarregulación de Bcl-xL y TRAMP/Apo3. La doxazosina indujo apoptosis bloqueando inhibidores caspasa-8 específicos. La doxazosina aumentó el reclutamiento de la FADD (Fas-associated death domain) y subsecuentemente la activación de la caspasa-8 implicando una apoptosis mediada por FAS como el mecanismo subyacente en el efecto de la doxazosina sobre las células prostáticas. La doxazosina concluyendo ejerce sus efecto apoptósico tanto en células malignas como benignas a través de mecanismos mediado por receptores.

Keledjian-Kyprianou (2005) examinaron la habilidad de la doxazosina en afectar (suprimir) el crecimiento de las células vasculares endoteliales humanas y modular la angiogénesis a través del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Por lo tanto concluye que la doxazosina tiene la habilidad de suprimir el crecimiento y la respuesta angiogénica de las células endoteliales humanas al interferir con la VEGF y la acción de la FGF-2. Será potencialmente un argumento terapéutico útil en el tratamiento del cáncer prostático avanzado.

Walden (2004) refería que la familia de las quinazolonas de los bloqueantes alfa-1 adrenérgicos como la prazosina, la doxazosina y la terazosina inducían apoptosis de las células prostáticas a través de un mecanismo independiente de los receptores alfa-1 adrenérgicos. La doxazosina induce apoptosis y anoikis (forma de apoptosis la cual es inducida por células ‘anchorage-dependent’ separado de la matriz extracelular circundante), de las células cancerosas prostáticas por un mecanismo de acción independiente de los receptores adrenérgicos alfa-1.

Su dosificación es a partir de 1 mg en las noches al acostarse y se debe ir progresivamente aumentando la dosis hasta llegar a 4 mg por toma. Se deberá advertir a los pacientes que esté alerta con los síntomas colaterales que pudiera presentar y de lo cual deben estar informados no sólo el urólogo sino también el cardiólogo si lo tuvieran.

La Doxazosina tiene otros efectos o acciones farmacológicas, ya que además de mejorar los síntomas urinarios actúa sobre el metabolismo de los glúcidos, regulando sus niveles séricos y también sobre el metabolismo de los lípidos, en hiperlipidemias, produciendo una sostenida reducción en los niveles de LDL colesterol y triglicéridos, aumentando los niveles de HDL y el ratio HDL-colesterol total, tiene también una acción mejoradora de la función ventricular izquierda, en casos de afectación del mismo por hipertensión arterial.

Sabemos en la actualidad, que las catecolaminas están implicadas como factores de crecimiento, provocando mitogénesis en varios tipos de células entre las que destacan las células del estroma prostático y la Doxazosina puede inducir apoptosis (muerte celular), en las células de la glándula prostática (tanto epiteliales como estromales).

Kyprianou (2005), refirió que la superfamilia TGF-beta es la más versátil de los miembros que regulan la proliferación, detienen el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis en las células estromales y epiteliales también como la regulación de la formación de metástasis osteoblásticas.

Kyprianou (2004) refería que tanto la doxazosina como la terazosina podían inducir apoptosis, inhibir la invasión y migración del cáncer prostático y células endoteliales y reduce la potencial adhesión a componentes de matrices extracelulares facilitando su susceptibilidad a la anoikis (forma de apoptosis la cual es inducida por células ‘anchorage-dependent’ separado de la matriz extracelular circundante).

Kyprianou-Zeng 2005 refieren que la presencia de neoplasia intraepitelial de alto grado (HGPIN) en las biopsias prostáticas es indicativo de cambios premalignos que llevarán al desarrollo de cáncer prostático. La pérdida del control apoptósico provee la base molecular para la contribución de los pasos específicos en la ruta hacia el desarrollo y progresión del cáncer de próstata. Recientes evidencias sobre los cambios moleculares en los reguladores de la apoptosis contribuyen al desarrollo del PIN de alto grado (HGPIN) y su rol como marcador molecular de la enfermedad lo convierten en candidatos para quimioprevención del cáncer de próstata en sus etapas tempranas.

Cal (2000) publicaba en el British Journal de Urología Internacional un excelente trabajo donde postulaba la hipótesis del Doxazosin como nuevo agente citotóxico para el cáncer de próstata y confirmaba la citotoxicidad mediada por el Doxazosin en las líneas celulares del carcinoma de próstata humano resistente a medicamentos como los antiandrógenos, es decir en cáncer prostático refractario a tratamiento antiandrogénico. Este trabajo junto al de Kyprianou (1999) se han convertido en la base de la indicación del Doxazosin como argumento terapéutico en poblaciones de alto riesgo para cáncer prostático así como en pacientes que teniendo cáncer de próstata refractario o no a tratamiento antiandrogénico, deciden por terapias no convencionales (suplementación nutricional prostática, quimioprevención cáncer prostático).

El Doxazosin no tiene ningún efecto sobre la proliferación celular, pero si ocasiona un 6% de aumento en el índice apoptósico en las células glandulares (epitelio) y un 15% de aumento del índice apoptósico en la célula muscular lisa es decir del compartimiento estromal. Esto a su vez ocasiona la hipótesis de que los receptores alfa-1 adrenérgicos, podrían tener un rol importante en la génesis del crecimiento prostático benigno.

Sun (2002) publicó un trabajo de investigación que dio muchos aportes a la fisiopatología de los síntomas urinarios en el hombre. Sun investigó la función sensorial del urotelio vesical urotelio vesical durante la fase de almacenamiento en pacientes con crecimiento prostático sintomático donde se produce el estiramiento de la célula muscular lisa y se ha comprobado que secreta más ATP (adenosintrifosfato) que los hombres sin crecimiento volumétrico de su glándula, lo que hace que actué como neurotransmisor sensorial. Como todos sabemos el crecimiento prostático sintomático se puede acompañar de síntomas irritativos hoy en dia llamados síntomas de llenamiento vesical, además de los usuales síntomas de vaciamiento u obstructivos y es aquí donde Sun lanzaba las siguientes hipótesis. ¿Será que los hombres con crecimiento prostático sintomático secretan más ATP que los hombres sin crecimiento prostático?, ¿Podrá el Doxazosin impedir éste mecanismo purinérgico?

Pues bien el mecanismo de secreción del ATP por la célula muscular lisa del urotelio vesical, la bloquea el doxazosin, sin saber todavía como lo hace. Por otro lado sabemos que la respuesta contráctil del musculo detrusor depende de mecanismo colinérgicos y de mecanismos no adrenérgicos y no colinérgicos. El ATP es un neurotransmisor excitatorio no adrenérgico no colinérgico en las vías eferentes. Sun (2002) proponía las siguientes explicaciones: en primer lugar la relajación del musculo liso estromal prostático por bloqueo adrenérgico de los receptores alfa-1. El segundo mecanismo propuesto es la inducción de apoptosis o muerte celular programada en el musculo liso estromal prostático y células epiteliales en pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) hoy llamado crecimiento prostático a través de procesos mediados por receptores diferentes a los alfa-1. Ambas situaciones o mecanismos explicativos reducirían la resistencia a la salida vesical que ha sido obstruida por el aumento volumétrico de la glándula.

Dicha obstrucción del embudo de salida llevaría a una alteración por neuroplasticidad de la inervación vesical (Steers 1998) y esto conduciría a una disfunción hipersensorial de la vejiga secundaria por supuesto al crecimiento de la glándula.

Steers (2006) refería el rol del factor de crecimiento en la fisiopatología de los desordenes vesicales. Clínicamente los niveles de NGF están elevados en vejigas de hombres con hiperplasia prostática benigna, en mujeres con cistitis intersticial y en pacientes con vejiga hiperactiva idiopática. El bloqueo del NGF previene la plasticidad neural y la hiperactividad vesical en modelos experimentales.

Walden (1999) refirió que el Doxazosin reduce tanto en células prostáticas benignas como en células prostáticas malignas la expresión de muchas proteínas codificadoras del ARN mensajero involucradas no sólo en la regulación del ciclo celular, sino en el ultraestructura celular nuclear, la adhesividad celular y el metabolismo celular con lo cual el doxazosin podría influenciar la progresión, apoptosis de la línea celular tanto maligna como benigna. Esto no sólo toca la parte de la terapéutica en casos sintomaticos de pacientes con salida vesical obstruida sino que su campo de acción se amplía a pacientes de alto riesgo en cáncer de próstata, con lo cual se confirmaría su capacidad Quimiopreventiva del cáncer prostático. Los subtipos alfa1A, alfa 1B y alfa1D de receptores adrenérgicos están localizados en sitios diferentes en la próstata humana y los niveles de expresión de los tres subtipos estarán alterados por la hiperplasia prostática benigna. Las alteraciones en la expresión del subtipo alfa-1 particularmente el alfa-1B en la hiperplasia prostática no podrán ser atribuidos solamente a los cambios en la morfometría tisular resultante de la hiperplasia y puede ser significativo en la patogénesis de la hiperplasia prostática benigna.

Walden (2004) refirió que los bloqueantes adrenérgicos alfa-1(prazosina, doxazosina, terazosina) inducen apoptosis de las células prostáticas. El efecto de la doxazosina sobre la morfología celular, la actividad de la caspasa-3 y los niveles de expresión de la adhesión focal a la kianasa (FAK)( focal adhesión kinase) y la kinasa unida a la integrina (ILK) fueron investigados. La doxazosina produjo cambios en la morfología consistente con anoikis (forma de apoptosis la cual es inducida por células ‘anchorage-dependent’ separado de la matrix extracelular circundante), tanto en células prostáticas benignas o cancerosas y aumentó la actividad caspasa-3.El efecto fue similar comparando células benignas y células cancerosas, pero fue más intensa en células benignas. La apoptosis de las células cancerosas prostáticas inducidas por la Doxazosina afecta la proliferación celular y puede tener el potencial de retardar o revertir el crecimiento de la célula cancerosa prostática.

Wilson (2003) demostró el efecto del Doxazosin reduciendo el crecimiento de tejido prostático in vivo e in vitro, induciendo además apoptosis significativa.

Chon (1999) confirmó que hubo una significativa inducción de apoptosis en las células estromales y epiteliales prostáticas dentro del primer mes de terapia con terazosina y doxazosina comparado con grupos no tratados. La inducción de apoptosis en el estroma prostático fue paralela a la disminución significativa en la expresión del musculo liso alfa-actina. Esta pérdida de células musculares lisas prostática se correlaciona con regresión estromal morfológica y con la mejoría de los síntomas prostáticos. Chon refería para ésa fecha, que ni la terazosina ni la doxazosina lograban un cambio significativo en la proliferación celular prostática. Los alfa-bloqueantes regulan el crecimiento prostático induciendo apoptosis tanto en células estromales como epiteliales, con poco efecto sobre la proliferación celular.

Cuellar (2002) evaluó el potencial efecto apoptósico aditivo/sinérgico de los antagonistas alfa-1 adrenérgicos con radiación ionizante contra células prostáticas cancerosas in vitro. Las células cancerosas prostáticas andrógeno-independientes PC-3 fueron tratados con 2 antagonistas alfa-1 adrenérgicos como la doxazosina y la terazosina, antes y después de radiación ionizante. No hubo diferencias significativas en muerte celular de células PC-3 cuando la doxazosina o terazosina era combinada con la radiación ionizante. Hubo un incremento significativo en la inducción de apoptosis cuando las células fueron pre-tratadas con terazosina (15%) comparada con el tratamiento radiante solo (6%). Este fue el primer estudio en documentar la habilidad de los fármacos antagonistas alfa-1 adrenérgicos para facilitar el efecto apoptósico de la radiación ionizante contra las células cancerosas prostáticas.

3. TAMSULOSINA

Takao (2004) presentó en el Meeting de la AUA en San Francisco, USA 2004, un trabajo sobre las propiedades de la Tamsulosina en inhibir el crecimiento celular induciendo apoptosis sobre el PrEC (línea de células epiteliales de la próstata humana) y el PrSC (línea de células estromales de la próstata humana). Esta inhibición no sigue los caminos de la Doxazosina y de la Terazosina a través del TGF-beta1, por lo cual se está investigando el camino que sigue ésta inhibición.

Sin embargo estudios muy importantes reflejan que la Tamsulosina no tiene efectos sobre la línea celular prostática, como el de Benning (2002), que refiere que la tamsulosina fue ineficaz en inducir un efecto apoptósico similar a los producidos por la terazosina y la doxazosina.