Investigaciones recientes han tratado de deslucidar los mecanismos que participan en el desencadenamiento y resolución del proceso inflamatorio, orientando la búsqueda hacia interacciones adhesivas que incluyen las selectinas E, P y L, la molécula de adherencia intercelular I, la molécula de adherencia de células vasculares I y las integrinas leucocitarias, en la adherencia de leucocitos y plaquetas al endotelio en los de inflamación.
Además de las moléculas de adherencia celular, el reclutamiento de las células de inflamación hacia los sitios de inflamación incluye las interacciones de varios mediadores químicos entre los que figuran las prostaglandinas, el factor activador plaquetario, los leucotrienos, algunas citocinas como las interleucinas y el factor de necrosis tumoral (TNF) que son secretados por monocitos, macrófagos adipocitos y otras células.
Antiinflamatorios no esteroideos.
Autores
Dr. Marco J. Albert Cabrera. Máster en Ciencias. Especialista de 2º Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar en Medicina Interna.
Lic. E. Arelys Reyes Expósito. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Instructor del ISCMH.
Dra. Lina Martínez Acosta. Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Instructor del ISCMH.
Dra. Alina Álvarez Crespo. Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Diplomada en Farmacoepidemiología. Profesor Instructor del ISCMH.
El Proceso inflamatorio constituye la reacción a un estimulo nocivo que puede ser desencadenado por un agentes lesivos como infecciones, anticuerpos o lesiones físicas.
La reacción inflamatoria clásica consiste en calor, dolor, rubor y tumefacción.
La respuesta inflamatoria surge en tres fases cronológicas
1- fase aguda que se caracteriza por vasodilatación local transitoria y mayor permeabilidad capilar,
2- fase subaguda tardía caracterizada por infiltración de leucocitos y células fagocíticas,
3- una fase proliferativa crónica en que hay degeneración y fibrosis hística.
Investigaciones recientes han tratado de dilucidar los mecanismos que participan en el desencadenamiento y resolución del proceso inflamatorio, orientando la búsqueda hacia interacciones adhesivas que incluyen las selectinas E, P y L, la molécula de adherencia intercelular I, la molécula de adherencia de células vasculares I y las integrinas leucocitarias, en la adherencia de leucocitos y plaquetas al endotelio en los de inflamación.
Además de las moléculas de adherencia celular, el reclutamiento de las células de inflamación hacia los sitios de inflamación incluye las interacciones de varios mediadores químicos entre los que figuran las prostaglandinas, el factor activador plaquetario, los leucotrienos, algunas citocinas como las interleucinas y el factor de necrosis tumoral (TNF) que son secretados por monocitos, macrófagos adipocitos y otras células.
La histamina, la bradicinina, la serotonina también intervienen como mediadores de la inflamación.
Otras citocinas y factores de crecimiento como las IL-2, IL-6, IL-8 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, contribuyen a las manifestaciones de la reacción inflamatoria.
SALICILATOS
Entre los utilizados en clínica destacan: el ácido acetilsalicílico (AAS), los Derivados del ácido salicílico: salicilato sódico; trisalicilato de colina y magnesio y las Formulaciones galénicas: tamponadas-efervescentes y de liberación controlada.
PARAAMINOFENOLES
De todos ellos, el más utilizado es el paracetamol o acetaminofén.
DERIVADOS PIRAZÓLICOS
Con fines preferentemente analgésico y antitérmico se emplean el metamizol o Dipirona y la propifenazona.
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO
El primero de la serie fue el ibuprofeno, cuyo relativo éxito, promovió el desarrollo de numerosas moléculas: naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno.
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO
Es un conjunto de fármacos que contienen moléculas de ácido acético, ejs. Indometacina, acemetazina, diclofenaco, aceclofenaco, entre otros.
OXICAMS
Los más utilizados son el piroxicam (cabeza del grupo y el primero que fue introducido en terapéutica), el tenoxicam y el meloxicam.
Haremos referencia a los fármacos prototipos de cada familia.
Los Fármacos analgésicos que poseen actividad antitérmica y, en su mayoría, antiinflamatoria con frecuencia se los denomina por su acrónimo (AINE: Antiinflamatorios No Esteroideos) para diferenciarlos de los glucocorticoides con actividad antiinflamatoria. El fármaco prototipo es el ácido acetilsalicílico (AAS), aunque en la actualidad se dispone de numerosos fármacos que, aunque pertenezcan a diferentes familias químicas, se agrupan bajo el término AINE.
Todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los Inhibidores de la COX-2 comparten las tres acciones que lo definen: analgésica, antitérmica y antiinflamatoria (excepto el acetaminofen que es un antipirético y analgésico con actividad antiinflamatoria mínima) su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser diferente, es decir, un fármaco concreto puede mostrar mayor actividad antiinflamatoria o analgésica que otro. Asimismo, su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser más o menos específica, de ahí que su utilización clínica dependa tanto de su eficacia como de su toxicidad relativa.
Los principales efectos terapéuticos y muchas de las reacciones adversas de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) pueden explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas, enzimas que convierten el ácido araquidónico que se encuentra en las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, los cuales se transforman en prostaglandinas (PG) y tromboxanos. Estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los mecanismos patógenos de la inflamación, el dolor y la fiebre, por lo que la inhibición de su síntesis por los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) sería responsable de su actividad terapéutica, aunque, dada su participación en determinados procesos fisiológicos, dicha inhibición sería también responsable de diversas reacciones adversas características de estos fármacos.
La COX-1 tiene características de enzima constitutiva, y su actividad tiene que ver con la participación de las prostaglandinas (PG) y tromboxanos en el control de funciones fisiológicas. En cambio, la COX-2 tiene características de enzima inducible, en determinadas células, bajo circunstancias patológicas (por ejemplo, en macrófagos, monocitos, células endoteliales y sinoviales en el curso de un proceso inflamatorio.
ACCIÓN ANALGÉSICA
La actividad antiálgica de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) es de intensidad moderada o media, alcanzándose un techo analgésico claramente inferior al de los analgésicos opioides. Son útiles en dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas de diversa etiología, incluidas las formas moderadas de migraña. La acción analgésica de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tiene lugar a nivel periférico, mediante la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas (PG) producidas en respuesta a una agresión o lesión tisular.
ACCIÓN ANTITÉRMICA
La fiebre es una respuesta autónoma, neuroendocrina y conductal compleja que se desencadena ante la existencia de una infección, lesión tisular, inflamación, rechazo de tejidos, tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar acerca de una situación anómala y potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de mecanismos fisiológicos para la defensa del organismo. Su acción antitérmica es consecuencia de su efecto inhibidor central de la síntesis de PG.
ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA
La inflamación es una de las respuestas fisiopatológicas fundamentales con las que el organismo se defiende frente a agresiones producidas por gran variedad de estímulos (infecciones, lesiones de diversa índole, procesos isquémicos, interacciones antígeno-anticuerpo, etc.)
Al inhibir la síntesis de PG y tromboxanos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) reducen su actividad sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, así como la actividad vasodilatadora y quimiotáctica, interfiriendo de esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamación.
ACCIÓN ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA
Es una acción que no comparten en la misma medida todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), aunque sea consecuencia de su efecto inhibidor de la COX-1. Reviste especial interés terapéutico en el caso del ácido acetilsalicílico (AAS) debido, probablemente, al hecho de que su efecto inhibidor de la ciclooxigenasa es irreversible.
Esta acción, que es utilizada terapéuticamente en la prevención a largo plazo de accidentes tromboembólicos coronarios y cerebrales puede, asimismo, devenir en reacción adversa facilitando la aparición de hemorragias, especialmente en tratamientos o situaciones concurrentes que afecten la coagulación sanguínea.
ACCIÓN URICOSÚRICA
La acción uricosúrica es consecuencia de la inhibición del transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal hasta el espacio intersticial. Se trata de un proceso de competencia en el transporte de ácidos orgánicos que sólo es apreciable con algunos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (por ejemplo, dosis elevadas de salicilato, fenilbutazona y sulfinpirazona). Esto no limita la utilidad de otros AINE en el tratamiento del ataque agudo de gota, en el cual, a dosis altas, son útiles en virtud de su acción analgésica y antiinflamatoria.
DE LOCALIZACIÓN GASTROINTESTINAL
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se caracterizan por provocar un elevado número de alteraciones y lesiones gastrointestinales (las más frecuentes leves, pero algunas muy graves). Son frecuentes: pirosis, náuseas, anorexias, dispepsia, gastritis, dolor gástrico, diarrea o estreñimiento. Pueden lesionar la mucosa gástrica o duodenal, causando erosiones y úlceras (el 40% en pacientes que consumen antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) durante 3 meses).
DE LOCALIZACIÓN RENAL
1. Reducción de la función renal. En situaciones patológicas en que esté comprometida la perfusión renal, el riñón incrementa la síntesis de prostaglandinas, que desempeñan un papel esencial para asegurar una velocidad de filtración y un flujo sanguíneo renal adecuado. Pueden desencadenar diversas nefropatías de carácter agudo: síndrome nefrótico, nefritis intersticial aguda, necrosis tubular aguda, vasculitis o estados de hipoperfusión renal.
2. Retención de agua, sodio y potasio. Las prostaglandinas influyen en la capacidad renal de regular el equilibrio hidroelectrolítico por varios mecanismos. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales origina una disminución en la capacidad para diluir la orina, lo cual conduce a la retención de agua y en menor proporción a la retención de Na+.
3. Toxicidad renal crónica: nefropatía analgésica. El consumo prolongado y constante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) pueda producir una nefropatía intersticial crónica, que desemboca en una necrosis papilar e insuficiencia renal crónica.
Su administración prolongada puede traer consigo disminución de la eficacia de los antihipertensores, hiperpotasemia.
FENÓMENOS DE HIPERSENSIBILIDAD
Reacciones de hipersensibilidad que adoptan formas variadas (rinitis alérgica, edema angioneurótico, erupciones maculopapulares, urticaria generalizada, asma bronquial, hipotensión o shock anafiláctico) aparecen en el 1-2% de los pacientes bajo tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Estas reacciones son de carácter alérgico (raras, de mecanismo inmunológico con anticuerpos o linfocitos sensibilizados) o seudoalérgico (más frecuentes y relacionadas con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.
REACCIONES HEMATOLÓGICAS
Aunque la frecuencia de aparición de reacciones adversas hematológicas durante el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) es, en su conjunto, baja, el amplio uso de estos fármacos y la gravedad de algunas de ellas obliga a tenerlas en cuenta. A ellas pertenecen la agranulocitosis, la anemia aplásica, la trombocitopenia y la anemia hemolítica.
Todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los COXIB, son fármacos antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios (exceptuando el acetaminofén que posee actividad antiinflamatoria mínima).
Cuando se utilizan como analgésicos, suelen ser eficaces solamente en el dolor leve a moderado. Aunque su eficacia máxima es mucho menor que la de los opioides, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) no generan los efectos adversos de estos últimos en el sistema nervioso central (SNC), como son la depresión respiratoria y la dependencia física.
Para combatir la fiebre parece lógico escoger un AINE de inicio de acción rápida. Por su relación con el síndrome de Reyes la Aspirina y otros salicilatos están contraindicados en niños y adultos menores de 20 años con fiebre propia de enfermedades víricas.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) han tenido una importante aplicación en el ser humano como antiinflamatorios en el tratamiento de trastornos reumáticos como la artritis reumatoide y la osteoartritis.
MASTOCITOSIS GENERALIZADA.
En este trastorno hay un exceso de células cebadas en la médula ósea, el sistema reticuloendotelial, las vías gastrointestinales, los huesos y la piel. En estos pacientes la prostaglandina D2 liberada por las células cebadas constituye el principal mediador de la vasodilatación e hipotensión, dicho efecto es resistente a la acción de los antihistamínicos, luego se ha obtenido alivio con la aspirina.
SÍNDROME DE BARTTER.
Este síndrome incluye diversos trastornos raros que se caracterizan por alcalosis metabólica hipoclorémica hipopotasémica, con presión arterial normal e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. La COX-2 renal es inducida y aumenta la biosíntesis de Prostaglandina E2. La administración de Indometacina en combinación con repleción de potasio y espironolactona, produce reducción de las alteraciones bioquímicas y los síntomas. También se han utilizado inhibidores selectivos de la COX-2.
QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER.
Investigaciones epidemiológicas sugieren que el uso frecuente de ASA conlleva a una reducción de hasta el 50% en el riesgo de cáncer de colon. De igual manera se han utilizado los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en pacientes con poliposis adenomatosa familiar.
El ácido acetilsalicílico (AAS) muestra una marcada actividad antiagregante plaquetaria a dosis inferiores a las analgésicas.
ACCIONES METABÓLICAS
A las dosis utilizadas en la mayoría de sus indicaciones clínicas, los salicilatos no interfieren significativamente con los procesos metabólicos esenciales. Sin embargo, a concentraciones elevadas, en el límite superior de las utilizadas en el tratamiento de la artritis reumatoidea, afectan intensamente el metabolismo intermediario, provocando un cuadro tóxico por sobredosificación.
ACCIONES SOBRE LA RESPIRACIÓN Y EL EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE
A concentraciones elevadas, los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio: aumentan la ventilación, disminuyen la PCO2 y, por consiguiente, favorecen la aparición de alcalosis respiratoria, que se observa en adultos, pero rara vez en niños.
Al progresar el cuadro tóxico, la estimulación del centro respiratorio va seguida de depresión, lo que impide la eliminación del CO2 producido en los tejidos. En consecuencia, aparece un cuadro de acidosis metabólica y respiratoria, que constituye una urgencia médica.
La farmacocinética de los salicilatos es compleja por los siguientes motivos
a) la dosificación y duración del tratamiento es función de su uso clínico específico: como antiagregantes, como analgésicos-antitérmicos o como antiinflamatorios.
b) la existencia de formas galénicas,
c) la diferente cinética del ácido acetilsalicílico (AAS) y del ion salicilato que de él se deriva, y
d) la existencia de un metabolismo saturable, que afecta la semivida en forma dosis-dependiente.
El ácido acetilsalicílico (AAS) se absorbe muy bien en el estómago y el duodeno; a su paso por la mucosa y, especialmente, en el primer paso hepático, parte del ácido acetilsalicílico (AAS) se hidroliza a salicilato.
La semivida de eliminación del ácido acetilsalicílico (AAS) es muy rápida, del orden de 15-20 min aunque, en términos de salicilato, dependiendo de la dosis y pH urinario, varía entre 2-3 horas (dosis única). Un porcentaje del salicilato (10% de promedio) se elimina por la orina sin metabolizar dependiendo del pH de la misma.
El tratamiento prolongado con dosis elevadas produce cierto grado de inducción hepática, que tiende a reducir los niveles plasmáticos.
INTERACCIONES
El uso de salicilatos puede dar lugar a un número elevado de interacciones farmacológicas, tanto de carácter farmacocinético como farmacodinámico.
De carácter farmacocinético: los salicilatos pueden desplazar a otros fármacos de su unión a proteínas plasmáticas por ej. un aumento del efecto hipoglucemiante de los hipoglucemiantes orales.
Las sustancias que alcalinizan la orina (por ejemplo, inhibidores de la anhidrasa carbónica, citratos, bicarbonato sódico o antiácidos que contengan calcio o magnesio) aumentan la excreción urinaria y disminuyen los niveles plasmáticos, mientras aquellas que la acidifican (por ejemplo, cloruro amónico, ácido ascórbico o fosfatos de sodio o potasio) producen el efecto contrario.
De carácter farmacodinámico: Dado su efecto inhibidor de la agregación plaquetaria y, a dosis elevadas, de la síntesis de protrombina, el ácido acetilsalicílico (AAS) puede favorecer la hemorragia en el enfermo tratado con anticoagulantes orales, heparina o fármacos trombolíticos, lo cual obliga a una monitorización muy cuidadosa del régimen antitrombótico.
Dolor
Las más frecuentes son: Neuralgias, cefaleas y dolores de diversos tipos y orígenes (cefaleas tensionales, dolores radiculares, de causa tumoral, dentarios o por infecciones, como otitis, sinusitis, etc.), Dolores postoperatorios o posparto, dismenorrea (aunque los salicilatos son eficaces, es más frecuente la utilización de otros AINE).
Fiebre
La acción antipirética del ácido acetilsalicílico (AAS) es algo superior a la del salicilato. Si la vía oral no es tolerada, se emplea la vía rectal, aunque la absorción es más errática.
Síndromes articulares
Artritis reumatoidea: en el tratamiento de las enfermedades reumáticas, los salicilatos han sido desplazados, en buena parte, por los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) más recientes (por ejemplo, nabumetona o meloxicam), no porque su eficacia terapéutica sea superior sino porque, en general, presentan menor incidencia de reacciones adversas y son mejor aceptados por los pacientes
Inhibición de la agregación plaquetaria
El ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado, como inhibidor irreversible de la agregación plaquetaria, en el tratamiento o la profilaxis de: ataques isquémicos transitorios en varones, tromboembolia cerebrovascular y su recurrencia, infarto de miocardio y su recurrencia, tromboembolia tras cirugía ortopédica, en pacientes con shunts arteriovenosos, tras cirugía coronaria, etc.
De todos ellos, el más utilizado es el paracetamol o acetaminofén.
El paracetamol en sentido estricto no es un AINE, ya que carece, al menos desde un punto de vista clínico, de actividad antiinflamatoria. Sin embargo, posee eficacia antitérmica y analgésica comparable a la del ácido acetilsalicílico (AAS).
Su mecanismo de acción aún no está bien definido. Las ciclooxigenasas de diversas localizaciones al parecer son diferentemente sensibles a la acción del paracetamol. Así, a diferencia de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), puede estimular la síntesis de prostaglandinas (PG) (por ejemplo, en la mucosa gástrica), no modificarla (pulmón y plaquetas) o inhibirla moderadamente (sistema nervioso central (SNC)). Quizás esto explique su casi nula actividad antiinflamatoria, su acción antitérmica y analgésica, su incapacidad para alterar la agregación plaquetaria y su inocuidad para la mucosa gástrica.
Se absorbe de forma rápida y casi completa en el intestino delgado con una biodisponibilidad dosis-dependiente entre el 75 y el 90%. La velocidad de absorción depende fundamentalmente de la velocidad de vaciamiento gástrico: se retrasa con los alimentos y fármacos que demoren el vaciamiento (opioides y anticolinérgicos), y se facilita con aquellos que lo aceleren (metoclopramida). Se absorbe bien por vía rectal, aunque más lentamente que en el tubo digestivo alto.
A concentraciones terapéuticas (5-20 µg/ml) no se fija a proteínas plasmáticas, y a concentraciones tóxicas, la fijación varía entre el 20 y el 50%. Es metabolizado hasta el 95% en el hígado. La semivida de eliminación es de unas 2-2,5 horas, que aumenta en recién nacidos y con insuficiencia hepática intensa.
A dosis terapéuticas, el paracetamol es posiblemente uno de los analgésicos y antitérmicos más seguros, siendo muy baja la incidencia de reacciones adversas.
El paracetamol, como analgésico y/o antipirético, es un buen sustituto del ácido acetilsalicílico (AAS), especialmente cuando éste esté contraindicado o su uso sea desaconsejable: pacientes que reciben terapéutica anticoagulante o uricosúrica, si existe úlcera péptica, gastritis, hernia de hiato, intolerancia o hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico (AAS), y en pacientes con hemofilia u otros problemas de la coagulación.
No debe usarse en lugar del AAS u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en el tratamiento de la artritis reumatoidea.
Con fines preferentemente analgésico y antitérmico se emplean el metamizol o Dipirona y la propifenazona (isopropilantipirina). Con fines antiinflamatorio y analgésico se utiliza la fenilbutazona. La acción analgésica es dosis-dependiente, alcanzándose un máximo con metamizol a la dosis de 2 g.
El metamizol es un analgésico comparable al ácido acetilsalicílico (AAS) y superior al paracetamol, a igualdad de base y vía de administración, en dolores agudos de tipo moderado/medio.
En comparación con el ácido acetilsalicílico (AAS) es menos lesivo para la mucosa gástrica y no provoca complicaciones hemorrágicas (ya que, aunque inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria y la síntesis del TXA2, dicha inhibición es competitiva).
El metamizol ejerce una ligera acción relajante de la musculatura lisa, por lo que resulta especialmente útil en dolores de tipo cólico, solo o asociado a fármacos espasmolíticos o anticolinérgicos.
El metamizol se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 1-1,5 horas.
El riesgo relativo de agranulocitosis por metamizol es más elevado que con otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), mientras que el de anemia aplásica con cualquier pirazolona es bajo. El riesgo de agranulocitosis es superior en la mujer y aumenta con la edad. Puede producir, además, otras leucopenias, trombocitopenias y reacciones cutáneas.
Su acción sobre la mucosa gástrica es escasa, en comparación con otros AINE.
El metamizol se utiliza fundamentalmente como analgésico frente a dolores moderados, no produce tantas molestias gástricas como el ácido acetilsalicílico (AAS). Su empleo habitual es por vía oral (en cápsulas, 575-1.150 mg/6-8 horas), pero en dolores de cierta intensidad (postoperatorios no intensos, cólicos, ciertos dolores neoplásicos, crisis de jaquecas, etc.) se administra por vía IM o IV lenta, a dosis de 2 g/8-12 horas. Se presenta, asimismo, en forma de supositorios (adultos: 1gramo; infantil: 0,5 gramos), siendo la dosis pediátrica habitual de un supositorio infantil (3-11 años) o medio supositorio infantil (1-3 años) cada 6-8 horas.
En ocasiones se emplean estas pirazolonas, especialmente la propifenazona, en asociación con otros AINE (no recomendable), con opioides menores (p. ej., codeína), con anticolinérgicos y espasmolíticos, con estimulantes del sistema nervioso central (SNC) (cafeína), con sedantes (benzodiazepinas), antihistamínicos (productos antigripales) o miorrelajantes centrales.
Son derivados del ácido fenilpropiónico y, aunque sus estructuras químicas sean relativamente diferentes, forman un grupo bastante homogéneo por sus características farmacológicas. El primero de la serie fue el ibuprofeno, cuyo relativo éxito, en consonancia con la escasa incidencia de reacciones adversas, promovió el desarrollo de numerosas moléculas: naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, entre otros.
Las diferencias principales entre los miembros de este grupo son fundamentalmente farmacocinéticas, ya que no difieren significativamente en sus acciones farmacológicas o reacciones adversas. Todos ellos comparten las acciones características de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): analgésica, antitérmica, antiinflamatoria y antiagregante plaquetaria.
Todos se absorben de forma bastante completa por vía oral y, en general, los alimentos reducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad total absorbida. La absorción por vía rectal es más lenta e irregular. Se unen intensamente a la albúmina, alrededor del 99% a las concentraciones plasmáticas habituales, Atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en la leche materna (1% de la concentración plasmática para el naproxeno). Su metabolismo es intenso y variado, de forma que la excreción renal de la forma libre es mínima (en general < 1%).
Pueden originar en grado diverso: dispepsia, erosiones y ulceraciones gastrointestinales; alteraciones neurológicas en forma de sedación, somnolencia, mareo o cefalea; erupciones dérmicas y diversas reacciones de hipersensibilidad, incluyendo la fototoxicidad.
Se prefieren en muchas situaciones clínicas de intensidad leve o moderada, ya que su eficacia clínica no alcanza la de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) más potentes.
Es un conjunto de fármacos que comparten diversos sistemas cíclicos (anillos indólicos, pirrólicos, fenilos o piranoindólicos) que contienen moléculas de ácido acético.
Existen diversas series de derivados
• Indolacético: indometacina, acemetacina, entre otros.
• Pirrolacético: sulindaco, ketorolaco y tolmetina.
• Fenilacético: diclofenaco, aceclofenaco y fentiazaco.
• Piranoindolacético: etodolaco.
La indometacina se introdujo para el tratamiento de la artritis reumatoidea y procesos inflamatorios. Aunque su eficacia es muy notable, su asociación con una incidencia elevada de efectos secundarios intolerables, a veces irreversibles y potencialmente fatales, han limitado su uso. Presenta una poderosa actividad antiinflamatoria, antitérmica y analgésica, aunque, curiosamente, una de sus reacciones adversas más frecuente sea la cefalea. Es uno de los más potentes inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. No es uricosúrica, aunque es muy eficaz como antiinflamatorio en el tratamiento agudo de la gota. Posee actividad antiagregante plaquetaria.
Las reacciones adversas son relativamente abundantes y han restado utilidad a la buena eficacia de este fármaco (indometacina). Destacan las reacciones neurológicas, bastante frecuentes: cefaleas frontales (25-50% en tratamientos prolongados), vértigo, aturdimiento, mareos, desorientación y confusión mental. Estos efectos pueden evitarse, en parte, administrando el producto por vía rectal antes de acostarse. Puede agravar la epilepsia, depresión mental o parkinsonismo. Son también frecuentes las complicaciones digestivas, de intensidad y gravedad diversas. También puede producir agranulocitosis (riesgo inferior al metamizol y superior a la fenilbutazona) o anemia aplásica (superior a otros AINE).
La Indometacina se ha utilizado en el tratamiento de diversos procesos inflamatorios, dolorosos y/o febriles como: artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis juvenil, artritis psoriásica, enfermedad de Reiter, complicaciones reumáticas de la enfermedad de Paget, gota aguda, seudogota, bursitis y tendinitis, fiebre asociada a procesos neoplásicos, dismenorrea, prevención y tratamiento de cefaleas vasculares, síndrome de Bartter y pericarditis. Salvo en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, en el que es fármaco de primera elección, en las otras indicaciones sólo se recomienda su uso en pacientes que no responden a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) menos tóxicos.
A diferencia de otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) que son ácidos carboxílicos, los oxicams son ácidos enólicos que comenzaron a introducirse en terapéutica como AINE de semivida larga que permitían una sola toma diaria, algo especialmente importante en el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos crónicos.
Los más utilizados son el piroxicam (cabeza del grupo y el primero que fue introducido en terapéutica), el tenoxicam y el meloxicam.
El Piroxicam, comparte las propiedades farmacológicas generales de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), con actividades antiinflamatoria, analgésica, antitérmica y antiagregante plaquetaria.
Además de inhibir la ciclooxigenasa, por mecanismos no estrictamente relacionados con dicha acción, inhibe la quimiotaxis, liberación de enzimas lisosómicas y agregación de los neutrófilos (y su capacidad generadora de aniones superóxido) e inhibe la proteoglucanasa y colagenasa en el cartílago, mecanismos que deben contribuir a su eficacia como antiartrítico.
El piroxicam es completamente absorbido tras la administración oral aunque, como otros oxicams, sufre una importante recirculación enterohepática que condiciona una semivida prolongada (alrededor de 50 horas, aunque con una gran variación interindividual). Se une intensamente a proteínas plasmáticas (99%). Se metaboliza principalmente por hidroxilación y glucuronoconjugación, de tal forma que sólo el 5-10% de una dosis se elimina por la orina y heces sin metabolizar.
Las reacciones adversas más frecuentes son las de localización gastrointestinal (hasta el 25%), siendo la incidencia de aparición de úlceras pépticas, perforaciones o hemorragias gastrointestinales del 1,2%.
El piroxicam está indicado para el tratamiento sintomático agudo o crónico de la artritis reumatoidea y osteoartritis. También se ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, ataques agudos de gota o seudogota, trastornos musculoesqueléticos agudos y dismenorreas.
El uso terapéutico de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tradicionales se ha visto limitado por su escasa tolerabilidad. Las personas que lo usaron largo tiempo mostraron irritación gastrointestinal alrededor del 20% de los casos. Luego con la aparición de los inhibidores de la COX-2, se logró alcanzar una eficacia semejante con una mayor tolerabilidad. Poseen actividad antiinflamatoria y analgésica propia de cada miembro del grupo.
Con el uso de los Coxib surgen efectos atribuibles a la inhibición de la producción de prostaglandinas con riesgo de trombosis, hipertensión y aterogénesis acelerada.
El Valdecoxib ha originado un incremento triple en el riesgo cardiovascular, incrementando el riesgo de infarto del miocardio y accidente cerebro vascular.
Es importante no utilizar los Coxib en individuos propensos a presentar enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares ya que ninguno de los productos de esta categoría tiene eficacia clínica establecida.
El Rocecoxib fue retirado del mercado en todo el mundo tras diversos estudios (Bresalier et al, 2005, APPROVe) que avalaron la incidencia de trastornos tromboembólicos graves en sujetos que recibieron dosis de 25 mg de rocecoxib en comparación con placebo.
El celecoxib fue aprobado en los EE.UU. para tratar la osteoartritis (a dosis de 200mg/d en una sola dosis o 100 mg en dos dosis) y la artritis reumatoide (a dosis de 100 a 200 mg dos veces al día).
Las pruebas actuales no aprueban el uso de los Coxib como fármacos de primera línea entre los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tradicionales.
La FDA aprueba el uso del Valdecoxib contra osteoartritis, artritis reumatoide del adulto y dismenorrea primaria. También muestra eficacia en el dolor de moderado a intenso fundamentalmente si se administra de manera preventiva (por ejemplo en procedimientos odontológicos) y se afirma que ha disminuido sustancialmente la necesidad de utilizar opioides en el postoperatorio.
La selección de un AINE depende de las características del paciente o la concurrencia de un determinado proceso fisiológico o patológico: niño, embarazada, anciano, hepatópata, nefrópata, etc. En cualquier caso, pero en éstos especialmente, debe valorarse cuidadosamente la relación eficacia/riesgo. La selección de un AINE para uso pediátrico está considerablemente restringida y sólo deberían utilizarse aquéllos cuya eficacia y seguridad hayan sido establecidas en este segmento de la población.
No se recomienda el uso de AINE en embarazadas, aunque, si es inevitable, las dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) tal vez sean la opción más segura, siempre que se retire el tratamiento al menos 7-10 días antes del parto.
La selección y el uso correcto de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en las otras situaciones mencionadas anteriormente están ligados inevitablemente a un correcto conocimiento de sus acciones farmacológicas y, en muchos casos, de su farmacocinética.
Bibliografía
1- Flores J. Farmacología Humana.2004, Masson.
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