Se ha estudiado la influencia de los antieméticos metoclopramida y ondansetrón sobre la farmacocinética del busulfán administrado por vía oral en ratas. Los resultados obtenidos hacen pensar que el mecanismo de acción de la primera (facilitación del vaciado gástrico), ejerce un papel importante en los perfiles de absorción orales, disminuyendo así el tiempo en el que se alcanza la concentración máxima del antineoplásico (tmax) y aumentando la concentración máxima alcanzada (Cmax).
Terapia antiemética en la farmacocinética del Busulfán. Metoclopramida y Ondansetron
Navarro Moreno MA. Dpto. de Ciencias Experimentales y Matemáticas, Facultad de Ciencias Experimentales, Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir, Valencia (Spain)
Moreno Gálvez A. Dpto. de Ciencias Experimentales y Matemáticas, Facultad de Ciencias Experimentales, Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir, Valencia (Spain)
Moreno Gálvez L. Dpto de Farmacología, Facultad de Farmacia, Universidad de Valencia, Valencia (Spain)
RESUMEN
Se ha estudiado la influencia de los antieméticos metoclopramida y ondansetrón sobre la farmacocinética del busulfán administrado por vía oral en ratas. Los resultados obtenidos hacen pensar que el mecanismo de acción de la primera (facilitación del vaciado gástrico), ejerce un papel importante en los perfiles de absorción orales, disminuyendo así el tiempo en el que se alcanza la concentración máxima del antineoplásico (tmax) y aumentando la concentración máxima alcanzada (Cmax).
PALABRAS CLAVE
Terapia antiemética, Metoclopramida, Ondansetrón, Busulfán, Ratas.
1. INTRODUCCIÓN
La quimioterapia anticancerosa posee, en general, efectos secundarios emetizantes, por lo que los antieméticos constituyen una parte fundamental de la misma. El tratamiento con busulfán requiere de una terapia complementaria antiemética, teniendo en cuenta la posible interacción del antiemético utilizado en la farmacocinética del antineoplásico. En nuestro caso se ha abordado el estudio de dos antieméticos habitualmente utilizados: la metoclopramida y el ondansetrón. Si bien el ondansetrón está restringido al uso hospitalario, la utilización de la metoclopramida está más extendida
Por otra parte, aunque el uso de los antieméticos está muy extendido, no existen estudios acerca de la posible interacción entre estos fármacos y el busulfán. Únicamente cabe destacar un estudio en el que se administra metoclopramida (2 mg/Kg) inmediatamente antes de la 5ª dosis de busulfán 1. Los parámetros farmacocinéticos correspondientes al busulfán se indican en el cuadro 1.1. Como puede observarse, los valores de Cmax y AUC0-6 horas son más elevados después del tratamiento con metoclopramida.
CUADRO 1.1. Parámetros farmacocinéticos correspondientes al busulfán tras la administración oral del mismo 1. La dosis 1 y 13 se administraron después de mantener a los individuos en ayunas durante 12 horas. Las dosis 2 y 14 se administraron conjuntamente con comida. La dosis 5 se administró inmediatamente después de la administración de una dosis de metoclopramida (2 mg/Kg). La letra N indica el nº de individuos.
Debido a la escasez de este tipo de trabajos, se requieren estudios que evalúen la influencia de los antieméticos en los parámetros cinéticos y quizás en la eficacia del busulfán.
2. MATERIAL Y MÉTODOS
2.1. Suspensiones.
Las administraciones de busulfán por vía oral se realizaron a partir de suspensiones del mismo en metilcelulosa al 0,25%, utilizándose dos dosis diferentes: 0,5 y 5 mg. Las suspensiones correspondientes a cada una de las dosis se prepararon de la siguiente forma:
- Suspensión 1 (2,5 mg/ml): 25 mg de busulfán y 10 ml de metilcelulosa al 0,25%.
- Suspensión 2 (0,25 mg/ml): 1 ml de la suspensión 1 (2,5 mg/ml) y 9 ml de metilcelulosa al 0,25%.
2.2. Grupos de ensayo.
Para el estudio de la influencia de la terapia antiemética los animales, de peso medio 300 g, se distribuyeron del siguiente modo:
- Grupo 1. Constituido por 12 animales, a los que se les administró un bolo intravenoso ( 0,4 ml = 2 mg) del antiemético Metoclopramida (Primperan®) y seguidamente una dosis oral de 5 mg (2 ml de la suspensión 1) de busulfán. La toma de muestras se realizó a los 10, 30, 60, 120, 180, 300 y 420 minutos.
- Grupo 2. Formado por 12 animales, a los que se les administró un bolo intravenoso (0,25 ml = 0,5 mg) del antiemético Ondansetrón (Zofran®) y a continuación una dosis oral de 5 mg (2 ml de la suspensión 1) de busulfán. En las ratas 1 4 se tomaron muestras sanguíneas a los 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 300, 420 y 540 minutos. En la rata 5 las muestras se tomaron a los 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 y 300 minutos. Por último, en las ratas 6 12 los tiempos de muestreo fueron 10, 30, 60, 120, 180, 300 y 420 minutos.
- Grupo 3. Constituido por 7 animales, a los que se les administró un bolo intravenoso (0,25 ml) de suero fisiológico y seguidamente una dosis oral de 5 mg (2 ml de la suspensión 1) de busulfán. La toma de muestras se realizó a los 10, 30, 60, 120, 180, 300 y 420 minutos.
2.3. Técnica analítica.
Se ha utilizado un cromatógrafo líquido-líquido de alta eficacia “Perkin Elmer” formado por los siguientes módulos:
- Bomba Perkin-Elmer, Serie 10.
- Inyector automático Perkin-Elmer, Advanced LC Sample Processor ISS200.
- Detector de fluorescencia Waters, modelo 420 AC. Se ha utilizado un filtro de excitación de 360 nm y un filtro de emisión de 425 nm.
- Registrador-integrador, Perkin-Elmer Nelson, modelo “1020”.
Como fase estacionaria se ha utilizado una columna comercial de fase inversa C 18 “Nova-Pak®”, de 15 cm de longitud y 3,9 mm de diámetro interno.
La fase móvil consistió en una mezcla de tampón acetatos de pH=5 y acetonitrilo, en las proporciones volumétricas 45:55. El flujo se mantuvo a 1 ml/min.
Para la cuantificación del busulfán en las muestras, se utilizaron patrones de concentración conocida que se trataron de igual modo que el descrito para las muestras.
2.3. Métodos estadísticos
Para el análisis estadístico de los resultados se utilizó en primer lugar la prueba de Bartlett para contrastar la homogeneidad de las varianzas.
En los casos en los que las varianzas fueron homogéneas, se aplicó el análisis de la varianza (ANOVA) correspondiente a un diseño experimental completamente aleatorizado de un factor. Cuando el ANOVA detectó diferencias significativas se utilizaron las pruebas de comparación múltiple de Tukey y de Dunnett, según el ensayo considerado.
En los casos en que las varianzas no fueron homogéneas según la prueba de Bartlett, se utilizó la prueba no paramétrica de comparación de K grupos independientes de Kruskal Wallis. Cuando esta prueba dió diferencias significativas se recurrió a la prueba no paramétrica de comparación de dos grupos con datos independientes U de Mann Whitney.
3. RESULTADOS
3.1. Niveles plasmáticos
En los cuadros 1, 2 y 3 se muestran los niveles plasmáticos de busulfán de los animales a los que se administró un bolo intravenoso de un antiemético (Metoclopramida u Ondansetrón, en los grupos 1 y 2, respectivamente) o de suero fisiológico (grupo 3), seguido de una dosis de 5 mg de busulfán por vía oral, en una solución de metilcelulosa al 0,25%.
CUADRO 1. Niveles plasmáticos de busulfán, individuales y promedios, obtenidos tras la administración de un bolo intravenoso de 2 mg de Metoclopramida y una dosis oral de 5 mg de busulfán en solución de metilcelulosa al 0,25%, (grupo 1). Valores de concentración expresados en ng/ml.
T: tiempo
CUADRO 2. Niveles plasmáticos de busulfán, individuales y promedios, obtenidos tras la administración de un bolo intravenoso de 0,5 mg de Ondansetrón y una dosis oral de 5 mg de busulfán en solución de metilcelulosa al 0,25%, (grupo 2). Valores de concentración expresados en ng/ml.
CUADRO 3. Niveles plasmáticos de busulfán, individuales y promedios, obtenidos tras la administración de un bolo intravenoso de 0,3 ml de suero fisiológico y una dosis oral de 5 mg de busulfán en solución de metilcelulosa al 0,25%, (grupo 3). Valores de concentración expresados en ng/ml.
3.2. Parámetros farmacocinéticos
En el cuadro 4 se resumen los valores de los principales parámetros farmacocinéticos del antineoplásico resultantes de la administración conjunta con un antiemético (Metoclopramida u Ondansetrón), así como los resultados del estudio estadístico realizado
CUADRO 4. Valores promedio y desviación estándar de los principales parámetros farmacocinéticos calculados para los tres grupos de ensayo, tras la administración del antiemético por vía intravenosa y el busulfán por vía oral. El parámetro Clap/Kg es el aclaramiento total aparente normalizado para el peso del animal. En las últimas columnas se indica el resultado de la comparación estadística. Las letras NS indican que no hay diferencias significativas. Las letras M, O y C simbolizan los grupos de animales que recibieron Metoclopramida, Ondansetrón y suero fisiológico (grupo control), respectivamente. Las unidades de los parámetros farmacocinéticos son: Kel Ka (min-1), AUC (ng•min/ml), tmax,, t1/2 (min), Clap, (ml/min) y Clap/Kg (ml/min/Kg) del busulfán.
4. DISCUSIÓN
4.1. Elección de los antieméticos utilizados y de las dosis administradas
Se seleccionaron dos antieméticos, uno de ellos utilizado habitualmente y perteneciente al grupo de las benzamidas (metoclopramida) y otro restringido al uso hospitalario, utilizado en el tratamiento de la náusea y vómito inducido por la citotoxicidad quimioterápica y radioterápica (ondansetrón).
En el caso de la metoclopramida, la dosis máxima recomendada es de 2 mg/Kg, mientras que para el ondansetrón es de 32 mg (0,5 mg/Kg) para pacientes adultos. Por tanto, con el fin de estudiar el efecto de estos antieméticos en la farmacocinética del busulfán se decidió incrementar 3 veces la dosis administrada habitualmente en humanos, lo que corresponde a dosis de 6,6 mg/Kg y 1,6 mg/Kg para la metoclopramida y el ondansetrón, respectivamente.
4.2. Parámetros orales
Como se puede apreciar en el cuadro 4, no aparecieron diferencias estadísticamente significativas en Kel, Ka, t1/2, AUC y Clap/Kg. Por el contrario, los parámetros tmax y Cmax sí presentaron diferencias significativas. Los valores de Cmax fueron de 14575 ± 3494, 17630 ± 2616 y 13952 ± 2561 ng/ml para los grupos control, metoclopramida y ondansetrón, respectivamente. El análisis estadístico mostró diferencias significativas entre la metoclopramida y el ondansetrón, no detectándose diferencias entre cada uno de ellos y el grupo control.
El valor de tmax también se vio afectado por el antiemético utilizado, disminuyendo en el grupo tratado con metoclopramida y aumentando en el grupo tratado con ondansetrón respecto al grupo control. Su valor fue 33,6 ± 15,8, 29,1 ± 5,7 y 49,7 ± 21,8 minutos para el grupo control y para los grupos tratados con metoclopramida y ondansetrón, respectivamente. La prueba no paramétrica de Kruskal Wallis mostró diferencias estadísticamente significativas, que la prueba no paramétrica de comparación de dos grupos con datos independientes (prueba U de Mann Whitney) atribuyó a las diferencias entre cada uno de los grupos tratados con antieméticos, pero no entre cada uno de ellos y el grupo control.
La explicación de estas diferencias no puede más que referirse al mecanismo de acción de estos dos antieméticos. Una propiedad común de los fármacos antieméticos es la capacidad de bloquear los receptores dopaminérgicos D2 y de inhibir el vómito inducido por apomorfina. En el caso de la metoclopramida hay que considerar también la capacidad de modificar por acción directa, a nivel de la pared gastrointestinal, los mecanismos de despolarización y actividad motora propios de las arcadas y vómitos, potenciando el vaciado gástrico y aumentando también la velocidad de tránsito en el intestino delgado. Esto lleva consigo una disminución del tiempo en el que se alcanza la concentración máxima (tmax), no ocurriendo así para el ondansetrón.
Este mismo razonamiento se puede aplicar a las diferencias observadas en el Cmax, ya que los valores obtenidos en el caso de la Metoclopramida son mayores que en el caso del Ondansetrón. La explicación de este hecho podría atribuirse a que la Metoclopramida además de facilitar el vaciado, podría facilitar la absorción a través de la pared intestinal.
REFERENCIAS
1. Schuler U, Schroer S, Kühnle A, Blanz J, Mewes K, Kumbier I et al. Busulfan pharmacokinetics in bone marrow transplant patients: is drug monitoring warranted? Bone Marrow Transplantation; 1994; 14: 759-765.