Los fármacos agonistas colinérgicos van a simular las acciones y efectos de la acetilcolina al estimular los receptores colinérgicos, por lo que éstas drogas se conocen con el nombre de parasimpaticomiméticos. Éstos fármacos se clasifican en agonistas directos si estimulan directamente a los receptores; o agonistas indirectos si inhiben a las colinesterasas y con ello, se aumentan las concentraciones de acetilcolina en el espacio sináptico, estimulándose consecuentemente los receptores colinérgicos. Estos fármacos tienen utilidad clínica en situaciones que requieren aumentar la actividad parasimpática como por ejemplo atonía vesical, atonía intestinal, etc. En este trabajo se aborda la farmacocinética, el mecanismo de acción, los efectos adversos, las contraindicaciones, los usos terapéuticos de los parasimpaticomiméticos, así como las manifestaciones clínicas y el tratamiento de intoxicación con anticolinesterásicos.
Farmacología autonómica. Fármacos agonistas colinérgicos.
Mgtra. Yamilka L. Sánchez A. Profesora Especial I. Universidad de Panamá
RESUMEN
Los fármacos agonistas colinérgicos van a simular las acciones y efectos de la acetilcolina al estimular los receptores colinérgicos, por lo que éstas drogas se conocen con el nombre de parasimpaticomiméticos. Éstos fármacos se clasifican en agonistas directos si estimulan directamente a los receptores; o agonistas indirectos si inhiben a las colinesterasas y con ello, se aumentan las concentraciones de acetilcolina en el espacio sináptico, estimulándose consecuentemente los receptores colinérgicos. Estos fármacos tienen utilidad clínica en situaciones que requieren aumentar la actividad parasimpática como por ejemplo atonía vesical, atonía intestinal, etc. En este trabajo se aborda la farmacocinética, el mecanismo de acción, los efectos adversos, las contraindicaciones, los usos terapéuticos de los parasimpaticomiméticos, así como las manifestaciones clínicas y el tratamiento de intoxicación con anticolinesterásicos.
PALABRAS CLAVE
• Agonistas colinérgicos
ABSTRACT
The cholinergic agonist drugs will simulate the actions and effects of acetylcholine by stimulating cholinergic receptors, so these drugs are known by the name of parasympathomimetic. These drugs are classified as direct if agonists directly stimulate the receptors, or indirect agonists if they inhibit cholinesterase and thereby increases the concentration of acetylcholine in the synaptic cleft, stimulating cholinergic receptors accordingly. These drugs are clinically useful in situations requiring increased parasympathetic activity such as bladder atony, intestinal atony, etc. This paper discusses the pharmacokinetics, mechanism of action, adverse effects, contraindications, therapeutic uses of parasympathomimetic and the clinical manifestations and treatment of anticholinesterase poisoning.
KEY WORDS
• Cholinergic agonist
Parasimpaticomiméticos. Generalidades
• División: craneosacra
• Neurotransmisor: Acetilcolina
• Todas las fibras preganglionares (simpáticas y parasimpáticas) y las postganglionares parasimpáticas
• Síntesis: colina + acetilcoenzima A
• Degradación enzimática: colinesterasas (butirilcolinesterasa) hígado, plasma (pseudocolinesterasa) y acetilcolinesterasa-ó colinesterasa verdadera, -hendidura sináptica.
RECEPTORES DE LA ACELTILCOLINA.
Muscarínicos (receptores de membranas)
• M1: ganglionar, músculo liso, glándulas de secreción.
• M2: presináptico-músculo cardiaco.
• M3: postsináptico-músculo liso, glándulas de secreción.
Nicotínicos (son canales iónicos)
• Ng o Nn: ganglios autonómicos.
• Nm: placa neuromuscular.
• Mecanismo molecular: apertura del canal y el aumento de la permeabilidad iónica para cationes monovalentes (sodio, potasio - Na+, K+) y divalentes (calcio, magnesio - Ca++, Mg++), generando una respuesta excitatoria.
AGONISTAS COLINERGICOS
• Directos:
Esteres de colina: Acetilcolina, Metacolina, Carbacol, Betanecol.
Alcaloides: Pilocarpina, Muscarina, Arecolina.
• Indirectos:
Reversibles: Edrofonio, Neostigmina, Fisostigmina, Piridostigmina, Tacrina (ya no se usa), Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina.
Irreversibles: órganos fosforados, Melation (Maloxón), Paratión (Paraoxón), Ecotiofano.
PARASIMPATICOMIMETICOS
Efectos
• Disminuye frecuencia cardiaca (NSA)
• Disminuye fuerza de contracción (músculo cardiaco)
• Disminuye de la conducción NSA y A-V
• Activación de los receptores M2 (Inhibición de la adenilciclasa, disminución del AMPc, aumento de conductancia al K+, hiperpolarización
• Al activarse el receptor M3 en vasos sanguíneos se produce liberación del factor relajante del endotelio (óxido nítrico), produce vasodilatación, disminuye resistencia vascular periférica, disminuye presión arterial
OJO:
– Miosis (contracción del músculo circular del iris)
– Aumento de secreciones lagrimales
– Contracción del músculo ciliar se facilita el drenaje del humor acuso hacia el canal de Schlemn
– Hiperemia conjuntival
GLANDULAS:
– Aumenta secreción glandular salivar (sialorrea)
– Orotraqueobronquial, sudoríparas (diaforesis)
VEJIGA URINARIA:
– Favorecen la micción (contracción del músculo detrusor y relajación del trígono y esfínter vesical.
BRONQUIOS:
– Broncoconstricción
– Aumenta secreciones traqueobronquiales
– Disnea, respiración ruidosa
GASTROINTESTINAL:
- Aumentan todas secreciones (gástricas, pancreáticas, intestinales)
- Aumenta peristaltismo y motilidad, relajación de esfínteres
- Favorece la defecación.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
- Espasticidad
- Temblor
- Ataxia
Efectos adversos
• Salivación
• Lagrimeo
• Enuresis
• Defecación
• Confusión
• Espasmos intestinales
• Dolor epigástrico
• Náuseas
• Vómitos
• Disnea
• Bloqueo de conducción intracardiaca
• Diaforesis
• Cefalea
• Dificultad de acomodación ocular
Contraindicaciones.
• Obstrucción intestinal
• Obstrucción urinaria
• Broncoespasmo
• Insuficiencia coronaria
• Úlcera Péptica
• Hipertiroidismo
PARASIMPATICOMIMETICOS INDIRECTOS
• Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario: edrofonio (2-4 min.)
• Derivados carbámicos: ésteres del ácido carbámico: fisostigmina o eserina, Neostigmina, Piridostigmina, Rivastigmina, carbaril, propoxur
• Otros: galantamina, tacrina, donepezilo
• Inactivan de forma reversible la acetilcolinesterasa (de 30 minutos a 6 horas)
• Compuestos órganos fosforados: Ecotiopato, isoflurofato, Paratión, Inactivan a la acetilcolinesterasa, de forma irreversible por fosforilación (por cientos de horas)
Farmacocinética
• Edrofonio, carbamatos cuaternarios neostigmina y piridostigmina son poco liposolubles, biodisponibilidad baja e irregular.
• Fisostigmina carbamato terciario, posee elevada liposolubilidad.
• La tacrina, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina se absorbe bien V.O., atraviesan BHE. Alimentos reducen la F de tacrina y galantamina. Tacrina sufre intenso metabolismo de primer paso. Donepezilo, rivastigmina, galantamina tienen vida media larga.
• Órganos fosforados son muy liposolubles se absorben bien por todas las vías.
Efectos adversos
• Efectos: son extensiones de sus acciones a nivel de los receptores muscarínicos
• A nivel de los receptores nicotínicos de la placa neuromuscular se puede producir, fasciculaciones, parálisis muscular despolarizantes.
• Sistema Nervioso Central: fisostigmina, galantamina, órganos fosforados: activación generalizada, aumento de vigilia, dosis tóxicas parálisis de los centros bulbares
Órganos fosforados y Carbamatos
• Agonistas colinérgicos Indirectos
• Reversible (Carbamatos)
• Irreversible (Órganos fosforados, u órganos fosfatos)
• Anticolinesterásicos, inhibidores de la esterasa de colina
• Inhibidores de Enzimas Colinesterasas
• Colinesterasas:
– Acetilcolinesterasa (Colinesterasa Verdadera): sinapsis, eritrocitos, sistema nervioso central (SNC), placa neuromuscular, ganglios autonómicos
– Butirilcolinesterasa (Colinesterasa Falsa, Pseudocolinesterasa plasmática): plasma, hígado, intestinos, sistema nervioso central (SNC), páncreas.
Prueba Diagnóstica de Laboratorio: Descenso de la actividad de la colinesterasas
Los inhibidores de colinesterasas órganos fosforados han sido utilizados como plaguicidas. (YA NO SE RECOMIENDA SU USO).
Órganos fosforados
• Derivados de ácido fosfórico
• Son muy liposolubles
• Poca volatilidad (tienen baja presión de vapor)
• Estables en solución acuosa
• Algunos se transforman a metabolitos tóxicos (parathion, malathion)
• Forman enlace covalente en el sitio activo de la enzima por cientos de horas “irreversible”
• Biotransformación hepática por oxidasas, hidrolasas y glutation S-transferasa, excreción renal, heces y aire espirado.
Ejemplos: isoflurofato, gas nervioso (Tabún Sarín, Somán) Contienen flúor en su estructura y son volátiles.
Uso: insecticidas en el hogar, en el jardín, agricultura, industria,
– Se usaron para guerra química
Ejemplos de compuestos
• PARAOXÓN
• MALAOXÓN
• DIAZINÓN
• CLORPIRIFOS
• PHORATE
• DISULFOTÓN
• COUMAPHOS
• MONOCROTOPHOS
CARBAMATOS
• Ésteres del ácido carbámico
• Baja presión de vapor
• Biotransformación: reacciones de hidrólisis, oxidación y conjugación. Excreción: renal, heces, aire espirado
• Forman enlace covalente estable pero reversible en el sitio activo de las enzimas colinesterasa (15-30 min). Duración del efecto hasta 6 horas
Ejemplos de compuestos
• ALDICARB
• PROPOXUR (baygon)
• BENOMYL
• CARBARYL (sevin)
• CARBOFURÁN
• METHOMYL (lannate)
INTOXICACIÓN POR ORGANOS FOSFORADOS Y CARBAMATOS
Síndrome Colinérgico
– SINDROME MUSCARÍNICO: Por estimulación de receptores muscarínicos
– SINDROME NICOTÍNICO: Por estimulación de la unión neuromuscular y ganglionar
– SINDROME NEUROLÓGICO CENTRAL: Fase inicial de estimulación y fase secundaria de depresión
Efectos muscarínicos
• Miosis
• Visión borrosa
• Hiperemia conjuntival
• Rinorrea
• Broncoconstricción
• Cianosis
• Disnea
Efectos Nicotínicos
• Diarrea
• Vómito
• Sialorrea
• Incontinencia
• Cólicos abdominales
• Bradicardia
• Bloqueo cardiaco
• Hipotensión arterial
• Micción involuntaria
• Diaforesis
Sinapsis ganglionar
• Cefalea
• Hipertensión transitoria
• Mareo
• Palidez
• Taquicardia
Unión neuromuscular
• Calambres
• Debilidad generalizada
• Fasciculaciones
• Mialgias
• Parálisis flácida
Efectos en el sistema nervioso central
• Ansiedad
• Cefalea
• Confusión
• Babinski
• Irritabilidad
• Hiperreflexia
• Ataxia
• Somnolencia
• Depresión de los centros respiratorios y circulatorios
• Convulsiones
• Coma
INTOXICACIÓN POR ÓRGANOFOSFORADOS
Intoxicación aguda
– Síndrome colinérgico
Síndrome intermedio
– Cuadro clínico desarrollado por el efecto neurotóxico resultante de exposición a órganos fosforados, que aparece posterior a los efectos agudos (más de 24 horas) pero mucho antes que la neuropatía retardada. Caracterizado por debilidad y parálisis de nervios craneales.
Neuropatía retardada:
– Inhibición estearasa neuropática del sistema nervioso central (SNC) (solo por órganos fosforados)
– Se instaura días después de la exposición a algunos organofosforados (latencia 8 a 21 días). Calambres, debilidad de músculos, atrofia muscular, parálisis, disminución en las extremidades de las sensibilidades al tacto, dolor, temperatura.
Intoxicación crónica
– Cambios en el comportamiento, miopatías, alteraciones de neutrófilos.
TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES POR ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS
• Medidas de soporte de las funciones respiratorias y cardiovasculares
• Descontaminación
Eliminar la ropa contaminada
Lavar la piel con abundante agua y jabón
Lavar la mucosa con solución salina
• En caso de ingestión: administrar carbón activado
• Inducir la emesis
• Lavado gástrico
• Antidotterapia
– En intoxicaciones por organofosforados
ATROPINA + REACTIVADOR DE LA COLINESTERASA (Pralidoxima o 2-PAM, Obidoxima)
– En intoxicaciones por Carbamatos
SOLO ATROPINA
Hasta obtener los signos de atropinización: rubor, sequedad de las mucosas, midriasis, taquicardia, fiebre, agitación psicomotora, delirio.
Vía de administración de la atropina: intravenosa, intramuscular, subcutánea.
Efectos adversos de la pralidoxima: taquicardia moderada, hipertensión, parestesia transitoria, rubor facial, hepatotoxicidad.
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION POR ANTICOLINESTERASICOS:
1) MEDIDAS DE APOYO, disminuye absorción del tóxico
2) ANTAGONIZAR LAS ACCIONES MUSCARINICAS (ATROPINA)
3) REACTIVACIÓN DE LA ACHE CON LAS OXIMAS (PRALIDOXIMA, OBIDOXINA, DIACETIL MONOXIMA) EN LAS PRIMERAS 12 HORAS DE LA INTOXICACIÓN POR ÓRGANOS FOSFORADOS (antes del envejecimiento de la enzima)
• Mantener una correcta hidratación por vía oral o parenteral
• Corregir la acidosis con bicarbonato de sodio
• Tratar las convulsiones con diazepam
• Tratar la neumonitis química producida por hidrocarburos asociados a la formulación.
PARASIMPATICOMIMETICOS. USOS CLINICOS
Pilocarpina
Glaucoma de ángulo abierto
Miótico
Xeroftalmia
Xerostomía
Síndrome de Sjögren
Neostigmina
Atonía vesical
Atonía y retención gástrica
Íleo paralítico post- quirúrgico
Distensión abdominal post-operatoria
Miastenia gravis
Reversión del bloqueo no despolarizante.
Carbacol, Betanecol
• Glaucoma (carbacol)
• Aumenta actividad peristáltica y secreciones
• Distensión abdominal postoperatoria
• Retención urinaria (betanecol)
Fisostigmina
• Parálisis motora
• Intoxicación por antimuscarínicos
• Glaucoma
Edrofonio: Diagnóstico de Miastenia gravis.
Piridostigmina, Ambenomio: miastenia gravis.
Ecotiopato y Diflos: glaucoma.
Malathión, Propoxur: Insecticida
Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina, Enfermedad de Alzheimer
Cevimelina: xerostomía
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, Joel Hardman, Lee Limbird, 10ª edición, Mc Graw Hill, 2003.
2. Farmacología Básica y Clínica, Beltram G. Katzung, octava edición, Manual Moderno, 2002
3. Farmacología, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, segunda edición, Mc Graw Hill, 2004.
4. Farmacología Fundamental, Alfonso Velazco Martín, primera edición, McGraw Hill. Interamericana, 2003.
5. Farmacología, H. P. Rang, quinta edición, Elsevier, 2004.
6. Farmacología y Terapéutica Veterinaria, L. M. Botana, F. Landoni, T. Martín-Jiménez, primera edición, McGraw Hill. Interamericana, 2002.