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Farmacologia autonomica. Farmacos agonistas colinergicos
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Autor: Mgtra. Yamilka Lineth Sanchez Alvarado
Publicado: 22/10/2010
 

Los fármacos agonistas colinérgicos van a simular las acciones y efectos de la acetilcolina al estimular los receptores colinérgicos, por lo que éstas drogas se conocen con el nombre de parasimpaticomiméticos. Éstos fármacos se clasifican en agonistas directos si estimulan directamente a los receptores; o agonistas indirectos si inhiben a las colinesterasas y con ello, se aumentan las concentraciones de acetilcolina en el espacio sináptico, estimulándose consecuentemente los receptores colinérgicos. Estos fármacos tienen utilidad clínica en situaciones que requieren aumentar la actividad parasimpática como por ejemplo atonía vesical, atonía intestinal, etc. En este trabajo se aborda la farmacocinética, el mecanismo de acción, los efectos adversos, las contraindicaciones, los usos terapéuticos de los parasimpaticomiméticos, así como las manifestaciones clínicas y el tratamiento de intoxicación con anticolinesterásicos.


Farmacologia autonomica. Farmacos agonistas colinergicos .1

Farmacología autonómica. Fármacos agonistas colinérgicos.

Mgtra. Yamilka L. Sánchez A. Profesora Especial I. Universidad de Panamá

RESUMEN

Los fármacos agonistas colinérgicos van a simular las acciones y efectos de la acetilcolina al estimular los receptores colinérgicos, por lo que éstas drogas se conocen con el nombre de parasimpaticomiméticos. Éstos fármacos se clasifican en agonistas directos si estimulan directamente a los receptores; o agonistas indirectos si inhiben a las colinesterasas y con ello, se aumentan las concentraciones de acetilcolina en el espacio sináptico, estimulándose consecuentemente los receptores colinérgicos. Estos fármacos tienen utilidad clínica en situaciones que requieren aumentar la actividad parasimpática como por ejemplo atonía vesical, atonía intestinal, etc. En este trabajo se aborda la farmacocinética, el mecanismo de acción, los efectos adversos, las contraindicaciones, los usos terapéuticos de los parasimpaticomiméticos, así como las manifestaciones clínicas y el tratamiento de intoxicación con anticolinesterásicos.

PALABRAS CLAVE

• Agonistas colinérgicos

ABSTRACT

The cholinergic agonist drugs will simulate the actions and effects of acetylcholine by stimulating cholinergic receptors, so these drugs are known by the name of parasympathomimetic. These drugs are classified as direct if agonists directly stimulate the receptors, or indirect agonists if they inhibit cholinesterase and thereby increases the concentration of acetylcholine in the synaptic cleft, stimulating cholinergic receptors accordingly. These drugs are clinically useful in situations requiring increased parasympathetic activity such as bladder atony, intestinal atony, etc. This paper discusses the pharmacokinetics, mechanism of action, adverse effects, contraindications, therapeutic uses of parasympathomimetic and the clinical manifestations and treatment of anticholinesterase poisoning.

KEY WORDS

• Cholinergic agonist

farmacos_agonistas_colinergicos/sistema_nervioso_autonomo

farmacos_agonistas_colinergicos/el_sistema_parasimpatico

Parasimpaticomiméticos. Generalidades

• División: craneosacra
• Neurotransmisor: Acetilcolina
• Todas las fibras preganglionares (simpáticas y parasimpáticas) y las postganglionares parasimpáticas
• Síntesis: colina + acetilcoenzima A
• Degradación enzimática: colinesterasas (butirilcolinesterasa) hígado, plasma (pseudocolinesterasa) y acetilcolinesterasa-ó colinesterasa verdadera, -hendidura sináptica.

farmacos_agonistas_colinergicos/parasimpatico_motor_somatico

farmacos_agonistas_colinergicos/sintesis_de_acetilcolina


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farmacos_agonistas_colinergicos/sintesis_de_acetilcolina2

RECEPTORES DE LA ACELTILCOLINA.

Muscarínicos (receptores de membranas)

• M1: ganglionar, músculo liso, glándulas de secreción.
• M2: presináptico-músculo cardiaco.
• M3: postsináptico-músculo liso, glándulas de secreción.

farmacos_agonistas_colinergicos/los_receptores_muscarinicos

farmacos_agonistas_colinergicos/mecanismo_activarse_muscarinicos

farmacos_agonistas_colinergicos/mecanismo_activarse_muscarinicos2

Nicotínicos (son canales iónicos)

• Ng o Nn: ganglios autonómicos.
• Nm: placa neuromuscular.
• Mecanismo molecular: apertura del canal y el aumento de la permeabilidad iónica para cationes monovalentes (sodio, potasio - Na+, K+) y divalentes (calcio, magnesio - Ca++, Mg++), generando una respuesta excitatoria.

farmacos_agonistas_colinergicos/los_receptores_nicotinicos

farmacos_agonistas_colinergicos/sintesis_de_acetilcolina3


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AGONISTAS COLINERGICOS

• Directos:

 Esteres de colina: Acetilcolina, Metacolina, Carbacol, Betanecol.
 Alcaloides: Pilocarpina, Muscarina, Arecolina.

• Indirectos:

 Reversibles: Edrofonio, Neostigmina, Fisostigmina, Piridostigmina, Tacrina (ya no se usa), Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina.
 Irreversibles: órganos fosforados, Melation (Maloxón), Paratión (Paraoxón), Ecotiofano.

PARASIMPATICOMIMETICOS

Efectos

• Disminuye frecuencia cardiaca (NSA)
• Disminuye fuerza de contracción (músculo cardiaco)
• Disminuye de la conducción NSA y A-V
• Activación de los receptores M2 (Inhibición de la adenilciclasa, disminución del AMPc, aumento de conductancia al K+, hiperpolarización
• Al activarse el receptor M3 en vasos sanguíneos se produce liberación del factor relajante del endotelio (óxido nítrico), produce vasodilatación, disminuye resistencia vascular periférica, disminuye presión arterial

 OJO:

– Miosis (contracción del músculo circular del iris)
–Aumento de secreciones lagrimales
– Contracción del músculo ciliar se facilita el drenaje del humor acuso hacia el canal de Schlemn
– Hiperemia conjuntival

 GLANDULAS:

– Aumenta secreción glandular salivar (sialorrea)
– Orotraqueobronquial, sudoríparas (diaforesis)

 VEJIGA URINARIA:

– Favorecen la micción (contracción del músculo detrusor y relajación del trígono y esfínter vesical.

 BRONQUIOS:

– Broncoconstricción
– Aumenta secreciones traqueobronquiales
– Disnea, respiración ruidosa

 GASTROINTESTINAL:

- Aumentan todas secreciones (gástricas, pancreáticas, intestinales)
- Aumenta peristaltismo y motilidad, relajación de esfínteres
- Favorece la defecación.

 SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

- Espasticidad
- Temblor
- Ataxia

Efectos adversos

• Salivación
• Lagrimeo
• Enuresis
• Defecación
• Confusión
• Espasmos intestinales
• Dolor epigástrico
• Náuseas
• Vómitos
• Disnea
• Bloqueo de conducción intracardiaca
• Diaforesis
• Cefalea
• Dificultad de acomodación ocular

farmacos_agonistas_colinergicos/efectos_adversos_parasimpaticomimeticos

Contraindicaciones.

• Obstrucción intestinal
• Obstrucción urinaria
• Broncoespasmo
• Insuficiencia coronaria
• Úlcera Péptica
• Hipertiroidismo

PARASIMPATICOMIMETICOS INDIRECTOS

• Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario: edrofonio (2-4 min.)
• Derivados carbámicos: ésteres del ácido carbámico: fisostigmina o eserina, Neostigmina, Piridostigmina, Rivastigmina, carbaril, propoxur
• Otros: galantamina, tacrina, donepezilo
• Inactivan de forma reversible la acetilcolinesterasa (de 30 minutos a 6 horas)
• Compuestos órganos fosforados: Ecotiopato, isoflurofato, Paratión, Inactivan a la acetilcolinesterasa, de forma irreversible por fosforilación (por cientos de horas)

Farmacocinética

• Edrofonio, carbamatos cuaternarios neostigmina y piridostigmina son poco liposolubles, biodisponibilidad baja e irregular.
• Fisostigmina carbamato terciario, posee elevada liposolubilidad.
• La tacrina, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina se absorbe bien V.O., atraviesan BHE. Alimentos reducen la F de tacrina y galantamina. Tacrina sufre intenso metabolismo de primer paso. Donepezilo, rivastigmina, galantamina tienen vida media larga.
• Órganos fosforados son muy liposolubles se absorben bien por todas las vías.


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Efectos adversos

• Efectos: son extensiones de sus acciones a nivel de los receptores muscarínicos
• A nivel de los receptores nicotínicos de la placa neuromuscular se puede producir, fasciculaciones, parálisis muscular despolarizantes.
• Sistema Nervioso Central: fisostigmina, galantamina, órganos fosforados: activación generalizada, aumento de vigilia, dosis tóxicas parálisis de los centros bulbares

Órganos fosforados y Carbamatos

• Agonistas colinérgicos Indirectos
• Reversible (Carbamatos)
• Irreversible (Órganos fosforados, u órganos fosfatos)
• Anticolinesterásicos, inhibidores de la esterasa de colina
• Inhibidores de Enzimas Colinesterasas
• Colinesterasas:

– Acetilcolinesterasa (Colinesterasa Verdadera): sinapsis, eritrocitos, sistema nervioso central (SNC), placa neuromuscular, ganglios autonómicos
– Butirilcolinesterasa (Colinesterasa Falsa, Pseudocolinesterasa plasmática): plasma, hígado, intestinos, sistema nervioso central (SNC), páncreas.

Prueba Diagnóstica de Laboratorio: Descenso de la actividad de la colinesterasas
Los inhibidores de colinesterasas órganos fosforados han sido utilizados como plaguicidas. (YA NO SE RECOMIENDA SU USO).

Órganos fosforados

• Derivados de ácido fosfórico
• Son muy liposolubles
• Poca volatilidad (tienen baja presión de vapor)
• Estables en solución acuosa
• Algunos se transforman a metabolitos tóxicos (parathion, malathion)
• Forman enlace covalente en el sitio activo de la enzima por cientos de horas “irreversible”
• Biotransformación hepática por oxidasas, hidrolasas y glutation S-transferasa, excreción renal, heces y aire espirado.

Ejemplos: isoflurofato, gas nervioso (Tabún Sarín, Somán) Contienen flúor en su estructura y son volátiles.

Uso: insecticidas en el hogar, en el jardín, agricultura, industria,
– Se usaron para guerra química

Ejemplos de compuestos

• PARAOXÓN
• MALAOXÓN
• DIAZINÓN
• CLORPIRIFOS
• PHORATE
• DISULFOTÓN
• COUMAPHOS
• MONOCROTOPHOS

farmacos_agonistas_colinergicos/grupo_formula_estructural

CARBAMATOS

• Ésteres del ácido carbámico
• Baja presión de vapor
• Biotransformación: reacciones de hidrólisis, oxidación y conjugación. Excreción: renal, heces, aire espirado
• Forman enlace covalente estable pero reversible en el sitio activo de las enzimas colinesterasa (15-30 min). Duración del efecto hasta 6 horas

Ejemplos de compuestos

• ALDICARB
• PROPOXUR (baygon)
• BENOMYL
• CARBARYL (sevin)
• CARBOFURÁN
• METHOMYL (lannate)

INTOXICACIÓN POR ORGANOS FOSFORADOS Y CARBAMATOS

Síndrome Colinérgico

– SINDROME MUSCARÍNICO: Por estimulación de receptores muscarínicos
– SINDROME NICOTÍNICO: Por estimulación de la unión neuromuscular y ganglionar
– SINDROME NEUROLÓGICO CENTRAL: Fase inicial de estimulación y fase secundaria de depresión

Efectos muscarínicos

• Miosis
• Visión borrosa
• Hiperemia conjuntival
• Rinorrea
• Broncoconstricción
• Cianosis
• Disnea

Efectos Nicotínicos

• Diarrea
• Vómito
• Sialorrea
• Incontinencia
• Cólicos abdominales
• Bradicardia
• Bloqueo cardiaco
• Hipotensión arterial
• Micción involuntaria
• Diaforesis


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Sinapsis ganglionar

• Cefalea
• Hipertensión transitoria
• Mareo
• Palidez
• Taquicardia

Unión neuromuscular

• Calambres
• Debilidad generalizada
• Fasciculaciones
• Mialgias
• Parálisis flácida

Efectos en el sistema nervioso central

• Ansiedad
• Cefalea
• Confusión
• Babinski
• Irritabilidad
• Hiperreflexia
• Ataxia
• Somnolencia
• Depresión de los centros respiratorios y circulatorios
• Convulsiones
• Coma

farmacos_agonistas_colinergicos/intoxicacion_con_anticolinesterasicos

INTOXICACIÓN POR ÓRGANOFOSFORADOS

Intoxicación aguda

– Síndrome colinérgico

Síndrome intermedio

– Cuadro clínico desarrollado por el efecto neurotóxico resultante de exposición a órganos fosforados, que aparece posterior a los efectos agudos (más de 24 horas) pero mucho antes que la neuropatía retardada. Caracterizado por debilidad y parálisis de nervios craneales.

Neuropatía retardada:

– Inhibición estearasa neuropática del sistema nervioso central (SNC) (solo por órganos fosforados)

– Se instaura días después de la exposición a algunos organofosforados (latencia 8 a 21 días). Calambres, debilidad de músculos, atrofia muscular, parálisis, disminución en las extremidades de las sensibilidades al tacto, dolor, temperatura.

Intoxicación crónica

– Cambios en el comportamiento, miopatías, alteraciones de neutrófilos.

TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES POR ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS

• Medidas de soporte de las funciones respiratorias y cardiovasculares
• Descontaminación

 Eliminar la ropa contaminada
 Lavar la piel con abundante agua y jabón
 Lavar la mucosa con solución salina

• En caso de ingestión: administrar carbón activado
• Inducir la emesis
• Lavado gástrico
• Antidotterapia

– En intoxicaciones por organofosforados

 ATROPINA + REACTIVADOR DE LA COLINESTERASA (Pralidoxima o 2-PAM, Obidoxima)

– En intoxicaciones por Carbamatos

 SOLO ATROPINA

Hasta obtener los signos de atropinización: rubor, sequedad de las mucosas, midriasis, taquicardia, fiebre, agitación psicomotora, delirio.

Vía de administración de la atropina: intravenosa, intramuscular, subcutánea.

Efectos adversos de la pralidoxima: taquicardia moderada, hipertensión, parestesia transitoria, rubor facial, hepatotoxicidad.

TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION POR ANTICOLINESTERASICOS:

1) MEDIDAS DE APOYO, disminuye absorción del tóxico
2) ANTAGONIZAR LAS ACCIONES MUSCARINICAS (ATROPINA)
3) REACTIVACIÓN DE LA ACHE CON LAS OXIMAS (PRALIDOXIMA, OBIDOXINA, DIACETIL MONOXIMA) EN LAS PRIMERAS 12 HORAS DE LA INTOXICACIÓN POR ÓRGANOS FOSFORADOS (antes del envejecimiento de la enzima)

• Mantener una correcta hidratación por vía oral o parenteral
• Corregir la acidosis con bicarbonato de sodio
• Tratar las convulsiones con diazepam
• Tratar la neumonitis química producida por hidrocarburos asociados a la formulación.


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farmacos_agonistas_colinergicos/accion_regenerador_colinesterasa

farmacos_agonistas_colinergicos/anticolinesterasico_reversible_irreversible

farmacos_agonistas_colinergicos/fosforilacion_de_enzima


PARASIMPATICOMIMETICOS. USOS CLINICOS

Pilocarpina

 Glaucoma de ángulo abierto
 Miótico
 Xeroftalmia
 Xerostomía
 Síndrome de Sjögren

Neostigmina

 Atonía vesical
 Atonía y retención gástrica
 Íleo paralítico post- quirúrgico
 Distensión abdominal post-operatoria
 Miastenia gravis
 Reversión del bloqueo no despolarizante.

Carbacol, Betanecol

• Glaucoma (carbacol)
• Aumenta actividad peristáltica y secreciones
• Distensión abdominal postoperatoria
• Retención urinaria (betanecol)

Fisostigmina

• Parálisis motora
• Intoxicación por antimuscarínicos
• Glaucoma

Edrofonio: Diagnóstico de Miastenia gravis.

Piridostigmina, Ambenomio: miastenia gravis.

Ecotiopato y Diflos: glaucoma.

Malathión, Propoxur: Insecticida

Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina, Enfermedad de Alzheimer

Cevimelina: xerostomía

farmacos_agonistas_colinergicos/drenaje_humor_acuoso


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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, Joel Hardman, Lee Limbird, 10 edición, Mc Graw Hill, 2003.
2. Farmacología Básica y Clínica, Beltram G. Katzung, octava edición, Manual Moderno, 2002
3. Farmacología, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, segunda edición, Mc Graw Hill, 2004.
4. Farmacología Fundamental, Alfonso Velazco Martín, primera edición, McGraw Hill. Interamericana, 2003.
5. Farmacología, H. P. Rang, quinta edición, Elsevier, 2004.
6. Farmacología y Terapéutica Veterinaria, L. M. Botana, F. Landoni, T. Martín-Jiménez, primera edición, McGraw Hill. Interamericana, 2002.