Relación entre IGF-1 (Factor de Crecimiento parecido a la Insulina tipo 1), diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular.

Mónica Tatiana Mejía Sandoval: Especialista en Medicina Interna y Cardiología, Profesor Agregado del Dpto. de Ciencias Fisiológicas de la Universidad de Carabobo (UC). Doctorando (a) en Ciencias Medicas, Estado Carabobo-Venezuela.
María Berta Tucci Piñero: Especialista en Medicina Interna, Profesor Titular del Dpto. de Ciencias Fisiológicas de la Universidad de Carabobo (UC). Doctora en Ciencias Médicas, Estado Carabobo-Venezuela.
María Elena Muñoz Gutiérrez: Licenciada en Bioanálisis, Adscrita al Laboratorio del Dpto. de Farmacología Universidad de Carabobo, Estado Carabobo-Venezuela.

Resumen:

Problema: IGF-1 es el segundo péptido hipoglucemiante después de la insulina; la similitud entre ambas sustancias ha promovido el interés por investigar la relación del IGF-1 con pre-diabetes, diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular (ECV) como principal causa de muerte del diabético.

Objetivos: Documentar la relación existente entre IGF-1, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV).

Metodología: Revisión bibliográfica

Análisis: En los diferentes estudios revisados se plantea que la administración de IGF-1 recombinante humana en diabéticos tipo 2 aumenta la sensibilidad a la insulina, reduce la glicemia y disminuye la grasa abdominal, triglicéridos y colesterol total. En diabéticos tipo 2 ha sido demostrado que existe una reducción sérica de los niveles de IGF-1 así como una menor biodisponibilidad de esta proteína y formación de receptores híbridos (IGF-1/Insulina) en músculo esquelético en presencia de hiperinsulinismo; adicionalmente, este último fenómeno muestra correlación estrecha con la hiperglucemia e insulinorresistencia. Igualmente se plantea una relación inversa entre los niveles séricos de IGF-1 y la presión arterial al igual que con eventos pro-inflamatorios.

Conclusiones: El sistema IGF-1 parece intervenir de forma importante en la homeostasis de la glucosa y en la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Las concentraciones adecuadas de IGF-1 parecen mejorar los factores de riesgo y la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular (ECV), sin embargo, los resultados son controversiales por lo cual se hace necesario más investigaciones prospectivas y experimentales para reconocer la verdadera influencia vasculoprotectora de este mediador en el diabético tipo 2.

Palabras clave: IGF-1, sistema IGF-1, diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular (ECV), aterosclerosis.

Relationship between type-1 Insulin like Growth Factor (IGF-1), type 2 diabetes and cardiovascular disease

Problem: IGF-1 is the second most important peptide with hypoglycemic properties after insulin; similarity between both proteins has promoted the interest to investigate the relationship of IGF-1 with pre-diabetes, type 2 diabetes and cardiovascular disease (CVD), main cause of death in Diabetes.

Objective: To document the relationship between IGF-1, type 2 Diabetes and CVD

Methods: Bibliographical review.

Analysis: several clinical studies have demonstrated that the administration of recombinant IGF-1 in type 2 diabetes increases insulin sensitivity reduces blood glucose, abdominal fat, triglycerides and total cholesterol. It has been shown also that in type 2 diabetes exists serum reduction of IGF-1, less bioavailability of this protein and formation of hybrid receptors (IGF-I/Insulin) in skeletal muscle associated with hyperinsulinemia and, that these phenomena have a strong correlation ship with hyperglycemia and insulin resistance. Also an inverse relationship between serums levels of IGF-1 and arterial pressure and pro-inflammatory phenomena have been mentioned.

Conclusions: IGF-1 seems to play an important role in the maintenance of glucose homeostasis and in the physiopathology of type 2 diabetes; it seems to improve CVD risk factors and it´s physiopathology but still exists controversial results in several clinical studies about this. Further prospective and experimental investigations are required to recognize the vasculoprotector effects of IGF-1 in type 2 diabetes.

Key words: IGF-I, system IGF-I, type 2 diabetes, ECV, atherosclerosis.

Introducción:

IGF-1 (Factor de Crecimiento parecido a la Insulina tipo 1) es el mediador tisular de la hormona somatotrofa, participa como coadyuvante del crecimiento óseo hasta que ocurre el cierre del cartílago epifisiario en la pubertad, luego de esa etapa su papel fisiológico es menos entendido (1).

El IGF-1 es el segundo péptido hipoglucemiante después de la insulina (2). En el organismo la insulina y el IGF-1 son péptidos similares en su estructura molecular, mecanismos de acción y efectos biológicos (3-4). La homeostasis de estas dos sustancias afines es regulada bidireccionalmente. La insulina estimula la secreción constitutiva de IGF-1 hepática, mientras que este factor suprime la secreción de insulina en condiciones de euglucemia (2). Por todo ello surge el interés por conocer la relación del IGF-1 con la fisiopatología de la diabetes (6 ,7, 8).

La diabetes tipo 2 es un trastorno crónico del metabolismo de los carbohidratos, cuya triada fisiopatológica se caracteriza por insulinorresistencia, defectos en la secreción de insulina y aumento de la producción de glucosa por el hígado (9,10).

En el diabético las enfermedades cardiovasculares (ECV) son responsables de más del 70% de la mortalidad (5, 11). El Diabético tiene 2 a 4 veces más riesgo de presentar ECV con respecto a la población general. De forma llamativa, con la utilización de los factores de riesgo cardiovascular (CV) tradicionales solo se ha logrado explicar un 50% del exceso del riesgo que presenta el Diabético (5). Es por ello que existe interés por nuevos factores de riesgo CV (6, 7, 8). Se precisan de múltiples investigaciones para determinar si el IGF-1 es un biomarcador de riesgo CV (12).

Se ha reportado que el IGF-1 interviene de forma opuesta en las 3 anomalías fisiopatológicas que dan lugar a la aparición de hiperglucemia del diabético tipo 2 (13, 14). Además experimentalmente al IGF-1 se le han demostrado acciones pleiotrópicas: hipotensoras, antiinflamatorias (4, 12, 15), hipolipemiantes (4, 13, 16), y reductoras del acumulo de grasa en la región abdominal (4,16). Todas estas propiedades sugieren la existencia de un vínculo entre IGF-1, diabetes tipo 2 y riesgo aterogénico (2, 4, 13).

Metodología:

Estudio de revisión bibliográfica (17), se evaluaron aspectos fisiológicos, fisiopatológicos, clínicos y terapéuticos, utilizando libros y artículos con revisión de la temática, estudios prospectivos, de corte trasversal, así como observacionales, experimentales.

Objetivo del Estudio:

Investigar acerca de la relación entre IGF-1, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV).

El Estado del Arte:

1) Diabetes mellitus (DM) 2 y enfermedad cardiovascular (ECV): Las patologías cardiovasculares representan la primera causa de muerte en el Diabético. Una buena parte del alto riesgo aterogénico del diabético se debe a la mayor prevalencia de factores tradicionales de riesgo cardiovascular y al propio efecto de la hiperglucemia (18).

La diabetes se considera como una condición con alto riesgo coronario (riesgo absoluto de eventos coronarios a 10 años mayor del 20%), similar al riesgo de sujetos que han padecido un infarto al miocardio (19).

a) La Diabetes tipo 2 y Los factores de riesgo cardiovascular:

1) Dentro de los factores de riesgo tradicionales más resaltantes para el diabético tipo 2 se encuentran:

1-a) La Dislipidemia de la diabetes esta unida firmemente al fenómeno de insulino-resistencia y se caracteriza por altos niveles de triglicéridos y de partículas pequeñas y densas colesterol LDL, así como con reducción de las cifras de colesterol HDL. Las guías de manejo terapéutico del National Cholesterol Education Program (NECP) establecen que el control del LDL colesterol debe constituirse como la meta fundamental para reducir la aparición de enfermedad cardiovascular (ECV) (18).

1-b) La Hipertensión arterial se presenta en 75% de los diabéticos adultos y es un importante factor predictivo independiente de riesgo CV (18). 2) Dentro de los factores de riesgo no tradicionales se encuentra: El síndrome metabólico, este trastorno múltiple se caracteriza por la presencia de obesidad abdominal, hipertensión arterial, dislipidemia, alteraciones en el metabolismo glucosado y fenómenos inmuno-inflamatorios (19, 20). La obesidad abdominal y la insulinorresistencia son considerados los elementos centrales en la fisiopatología de este síndrome (21). El National Cholesterol Education Program (NECP) establece que el control de este factor de riesgo representa la 2da meta para reducir la prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV) (18).

b) Los Principales mecanismos fisiopatológicos que promueven el desarrollo de enfermedad cardiovascular (ECV) en el Diabético tipo 2 son: La Hiperglucemia; la insulino-resistencia y la hiperinsulinemia; la dislipidemia: LDL pequeñas y densas, HDL bajas; hipertrigliceridemia; los productos de glicosilación avanzada; la sobreproducción de citoquinas inflamatorias; el estrés oxidativo; el estatus procoagulante y antifibrinolítico; y las anormalidades de la función vasodilatadora (5).

IGF-1 (somatomedina C):

Aspectos Fisiológicos. Es un polipéptido de 70 aminoácidos, el 90% del IGF-1 circulante es de origen hepático pero es segregado en múltiples tejidos (22). La concentración sérica de IGF-1 depende de: El estimulo de la hormona de crecimiento, el estado nutricional (3, 13, 23), la insulina, la edad, el género, la secreción de esteroides sexuales (24), la función hepática (22). En sujetos sanos la concentración sérica de IGF-1 tiene su pico máximo en la adolescencia y otro menor a los 20 a 25 años de edad, después disminuye y en la 5ta o 6ta década de la vida los valores se reducen a la mitad de los encontrados en la adolescencia (2, 25).

Transportadores séricos de IGF-1: El 99% del IGF-1 circula en la sangre unida a proteínas transportadoras de alta afinidad (2). Se han identificado al menos 6 de estos transportadores, los cuales se numeran desde el 1 hasta el 6. Su producción es principalmente hepática y su síntesis está bajo control metabólico y hormonal (13, 23). Estas 6 proteínas homologas regulan la biodisponibilidad del IGF-1 al actuar como reservorios séricos de ese mediador y controlar el flujo de IGF-1 desde el espacio vascular hacia los tejidos. Estos transportadores también ejercen acciones biológicas directas e independientes (1).

Las proteínas trasportadoras de IGF-1 (IGFPB) tipo 1 y 3 son las más estudiadas. La IGFPB-1 está emergiendo como la proteína más vinculada a los trastornos glucosados que se presentan en la diabetes tipo 2. Su nivel sérico se relaciona intensa e inversamente con los valores de insulina (23), el IGFPB-1 desciende durante el periodo post-prandial y aumenta con el ayuno. Adicionalmente, se ha demostrado que el nivel sérico en ayuno de IGFPB-1 representa un marcador específico de sensibilidad hepática a la insulina (26). Por otro lado, la IGFPB-3 trasciende por ser la IGFPB más abundante de todas y por transportar entre el 90 al 95% del IGF-1 (13). Su nivel sérico desciende a partir de la pubertad de forma muy similar al IGF-1, mientras que el de IGFPB-1 aumenta con la edad (27).

Liberación tisular de IGF-1: proteasas séricas lo liberan de su reservorio sérico (13).

Receptores de IGF-1: Este factor ejerce efectos paracrinos, autocrinos y endocrinos en casi todos los órganos incluyendo el sistema inmune y puede ejercer su acción biológica tisular al interactuar con varios tipos de receptores tirosino-quinasa: receptor IGF-1 (representa el sitio de unión preferente), receptor de insulina y en pacientes con hiperinsulinemia actúa sobre receptores híbridos (receptor IGF I/receptor de insulina) (13, 28, 29). Las similitudes entre insulina e IGF-1 no son solo bioquímicas, también lo son en sus receptores y en las vías de transducción de señalización a nivel intracelular (23, 26). Los receptores IGF-1 son más abundantes en el musculo esquelético y menos en el tejido adiposo y hepático, estas áreas son menos sensibles a la estimulación por IGF-1; mientras que la insulina ejerce efectos en estos tres tejidos (13).

El IGF-1 es un péptido con una estructura 50% similar a la insulina (13). Sus efectos hipoglucemiantes se deben a estimulación de receptores, retroalimentación negativa sobre la secreción de hormona de crecimiento y glucagón, sensibilización de los receptores a insulina con aumento en la captación periférica de glucosa (28) y disminución de la salida hepática de ese carbohidrato. Se estima que la potencia de los efectos del IGF-1 representa solo un 5% de los evidenciados con insulina, a pesar de que la concentración sanguínea de IGF-1 es 10 veces mayor (13). Entre otros efectos metabólicos se encuentran la reducción del nivel sérico de LDL y triglicéridos. Además, el IGF-1 interviene en el crecimiento y la sobrevida celular (Inhibiendo apoptosis y necrosis) (3, 13, 23).

Sistema IGF-1, diabetes y fenómenos asociados: Aunque la relación entre IGF-1 y diabetes tipo 2 todavía no ha sido ampliamente estudiada, ni entendida (30, 31), su papel en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 resulta obvia. En este mismo sentido, investigaciones en diabéticos han evidenciado asociación entre niveles bajos de IGF-1 con presencia de diabetes (30, 31) y con la severidad del descontrol metabólico de la glicemia (30, 32). Adicionalmente, estudios de corte transversal en Diabéticos tipo 2 recién diagnosticados han encontrado asociación entre reducción de la concentración sérica de IGF-1 con fenómenos de insulino-resistencia (28) y pro-inflamatorios (13). Fundamentándose en evidencias, algunos autores plantean la existencia de dos etapas evolutivas en la historia natural de la diabetes tipo 2, en la primera, predomina la insulino-resistencia y la hiperinsulinemia compensadora con reducción secundaria en los niveles séricos de IGF-1 e IGFPB-1. Mientras, en la segunda predomina la disfunción de las células beta pancreáticas, disminuye la secreción de insulina, aumenta la IGPB-1, se reduce la biodisponibilidad de IGF-1 libre y se agrava la hiperglucemia (13).

Por otro lado, se han descrito 2 isoformas de IGFPB-1 fosforilada y no fosforilada. La fosforilación del complejo (proteína fijadora-IGF-1), incrementa la afinidad de la proteína fijadora por el IGF-1, reduce la biodisponibilidad tisular y los efectos de este mediador. Se ha demostrado que un adecuado control metabólico de la diabetes reduce la proporción de isoformas no fosforiladas de IGFPB-1 (13). Por otro lado, en el paciente Diabético también se ha encontrado que los fenómenos de glicosilación proteica afectan por igual a la proteína transportadora (IGFPB-3) y que este fenómeno empeora con la severidad de la hiperglicemia, se desconoce si esta anormalidad ocasiona disfunción en la actividad de la proteína (33).

También se ha demostrado en Diabéticos tipo 2, así como en portadores de insulinomas que la hiperinsulinemia ocasiona regulación a la baja de los receptores de insulina y formación de “receptores híbridos” (dimerización de receptores insulina a receptores defectuosos para IGF-1). Estos receptores híbridos se acoplan preferencialmente a IGF-1, son especialmente abundantes en el musculo esquelético y están involucrados primordialmente en vías de transducción de señal relacionadas a procesos metabólicos. Al evaluar biopsias humanas de tejido muscular, se ha comprobado que el incremento en número de esos receptores contribuye con la insulino-resistencia presente en el Diabético tipo 2 (29).

Adicionalmente, también se ha demostrado que la delección del receptor de IGF-1 en el musculo esquelético provoca insulinorresistencia severa (34).

Sistema IGF-1 y ECV: A pesar de las escasas y confusas evidencias, el sistema IGF-1 se perfila como un área de investigación interesante y novedosa en el diabético tipo 2 (4, 13, 35). Dentro de las anormalidades del sistema IGF-1 que sugieren una relación con la ECV se encuentran:

1) La reducción sérica de IGF I: Este fenómeno puede comprometer los siguientes efectos vasculoprotectores descritos para IGF-1:

1.a) Vasodilatación local y sistémica (efecto fisiológico).

1.b) Inhibición de la adherencia de monocitos de sangre periférica humana a células endoteliales (efecto in Vitro)

1.c) Disminución de triglicéridos y LDL (efecto fisiológico) (13).

En este mismo sentido, un estudio clínico reciente ha demostrado que existe una correlación inversa entre severidad de la hipertensión y el nivel sérico de ese mediador (22). A favor de una relación la relación causa/efecto entre IGF-1 y riesgo cardio-metabólico, un estudio ha demostrado que el riesgo para desarrollar diabetes tipo 2 o infarto al miocardio es significativamente más bajo en portadores de polimorfismo genético en la región promotora de IGF-1 con expresión sérica aumentada de ese mediador. Este hallazgo revela los efectos protectores de una exposición crónica a niveles elevados de IGF-1 (2, 13, 36). Similarmente, en otra investigación de casos/control demostró que los niveles de IGF-1 eran menores en los sujetos con enfermedad isquémica cardiaca respecto a los sujetos no la padecían (37). Pero contradictoriamente, un estudio en pacientes ancianos no evidenció asociación entre IGF-1 o IGFPB-1 con el riesgo de eventos coronarios o isquemia cerebral, sin embargo, los niveles bajos de IGFPB-3 si mostraron asociación con el riesgo coronario (27).

2) La reducción de biodisponibilidad de IGF-1: Como se menciono previamente fenómenos de fosforilación de la IGFPB-I han sido demostrados en diabéticos y su influencia en el riesgo CV aun no se ha investigado (13).

En relación a este punto, un estudio clínico en sujetos ancianos encontró correlación entre concentraciones séricas elevadas de IGFPB-1 y bajas de IGF-1 libre y presencia de signos o síntomas de enfermedad cardiovascular (ECV) (38). Controversialmente, otro estudio con una muestra heterogénea en edad y en condiciones de salud, encontró que los niveles elevados de IGF-1 se asociaron con el antecedente de enfermedad cardiovascular (ECV) en el sexo masculino, mientras que en el femenino, la asociación mostró un patrón curvilíneo (39). Sin embargo, otro trabajo con mujeres postmenopáusicas no demostró asociación entre el nivel sérico de IGF-1 o de IGFPB-3 con el riesgo de infarto (40).

Adicionalmente, con la administración de IGF-1 recombinante humana a diabéticos tipo 2 se ha podido demostrar su acción hipoglucemiante, el aumento de sensibilidad a la insulina, así como la disminución en el porcentaje de grasa corporal (6, 7) y en los niveles de triglicéridos y colesterol total (8, 16).

Conclusiones:

El sistema IGF-1 parece intervenir de forma importante en la homeostasis de la glucosa y en la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Las concentraciones adecuadas de IGF-1 parecen mejorar los factores de riesgo y la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular (ECV), sin embargo, los resultados son controversiales por lo cual se hace necesario más investigaciones prospectivas y experimentales para reconocer la verdadera influencia vasculoprotectora de este mediador en el diabético tipo 2.

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