Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) fueron introducidos en la práctica clínica en la década del ´60 y actualmente están dentro del grupo de medicamentos que más se utilizan en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Estos fármacos han probado su efectividad en pacientes con hipertensión arterial (HTA), angina de pecho y arritmias cardíacas y se ha demostrado beneficio en aquellos con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, fenómeno de Raynaud, migraña, espasmo esofágico, hemorragia subaracnoidea y en el infato agudo de miocardio no transmural (conocido como ST-T o no Q).
Los bloqueadores de los canales de calcio fueron introducidos en la práctica clínica en la década del ´60 y actualmente están dentro del grupo de medicamentos que más se utilizan en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares 1. Estos fármacos han probado su efectividad en pacientes con hipertensión arterial (HTA), angina de pecho y arritmias cardíacas 2 y se ha demostrado beneficio en aquellos con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, fenómeno de Raynaud, migraña, espasmo esofágico, hemorragia subaracnoidea y en el infato agudo de miocardio no transmural (conocido como ST-T o no Q) 1, 2.
Los fármacos bloqueadores de los canales de calcio, a pesar de ser varios y tener aspectos distintivos, tienen una propiedad común: bloquean el flujo transmembranal de los iones de calcio 1. Todos, excepto algunos novedosos que se encuentran en fase investigativa 3-5, se unen a la unidad α1c de los canales tipo L 1, 2, 6. Este canal fue primeramente aislado en el músculo cardíaco y posteriormente ha sido encontrado en el músculo liso vascular (arteriolar y venoso), músculo liso no vascular (bronquial, gastrointestinal, genitourinario, uterino) y en tejidos no contráctiles como el páncreas, las glándulas pituitaria, adrenales y salivales, la mucosa gástrica, leucocitos, plaquetas y tejido lagrimal 1.
Los canales tipo L son activados por el efecto de las catecolaminas, la adenilciclasa, adenosin-monofosfatasa, angiotensina II y endotelina 1 1. Su bloqueo en el tejido vascular produce relajación del músculo liso y en el tejido cardíaco, tiene un efecto inotrópico negativo 7.
Después de la administración oral la biodisponibilidad de estos medicamentos varía en dependencia del efecto del primer paso. Todos son transformados en metabolitos menos activos a nivel hepático mediante reacciones oxidativas, fundamentalmente por la isoenzima CYP3A del citocromo P-450 1, 2.
Todos los bloqueadores de los canales de calcio producen vasodilatación y, por ende, disminuyen la tensión arterial. La nifedipina ha sido considerada como la de mayor efecto vasodilatador y todos deprimen la actividad del nodo sinusal y enlentecen la conducción aurículo-ventricular in vitro; clínicamente, solo el verapamilo y el diltiazem 7. Situación similar se presenta sobre la contractilidad miocárdica y su efecto es dependiente de la dosis utilizada (Tabla 1) 6-9.
A continuación discutiremos, de forma general, las características particulares de los bloqueadores de los canales de calcio más conocidos y mencionaremos algunos fármacos de reciente incorporación a nuestro arsenal terapéutico.
CLASIFICACIÓN
· Derivados de las dihidropiridinas: Azelnidipina, Amlodipina, Felodipina, Isradipina, Lacidipina, Lercanidipina, Nicardipina, Nifedipina, Nilvadipina, Nimodipina, Nisoldipina, Nitrendipina, Manidipina, Mebudipina, Pranidipina, Clevidipina.
· Derivados de la papaverina o fenilalkilamina: Verapamilo
· Derivados de las benzodiazepinas: Diltiazem.
· Otros: Bepridil, Mibefradil.
Amlodipina
Su uso está aprobado en pacientes con angina de pecho y HTA. La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. La concentración máxima (CM) en plasma se logra entre 6-12 horas y la vida media de eliminación (VME) es de 30-50 horas 7, 10. Este medicamento mejora la función endotelial en pacientes con HTA, limita significativamente la progresión de la aterosclerosis carotídea y tiene función antioxidante 10, 11.
Bepridil
Según Abernathy y Schwartz 1 está indicado solamente para pacientes con angina refractaria al tratamiento con otros medicamentos, la dosis recomendada es de 200-400 mg una vez al día, el pico de su concentración se alcanza a las 2-3 horas y la VME entre 26-64 horas. Este medicamento disminuye la eliminación de la digoxina por lo que aumenta sus concentraciones y puede estimular la aparición de intoxicación digitálica.
Diltiazem
Es uno de los medicamentos de más amplio espectro en el arsenal terapéutico del cardiólogo. Está aprobado para la angina, la HTA y la fibrilación y el flutter auriculares 1, pero se usa también en otras arritmias supraventriculares y hasta hace pocos años era el único bloqueadores de los canales de calcio que había mostrado utilidad en el infarto sin elevación del ST. Existen preparados de liberación inmediata con las que se alcanza la CM entre 0.5-1.5 horas, los preparados de liberación prolongada (PLP) alcanzan la CM entre las 6-11 horas y la VME es de 15-20 horas 1. Su dosis varía con relación a la enfermedad, el tipo de paciente y los demás medicamentos que utiliza: se recomienda entre 60-360 mg al día, pudiendo llegar a 480 mg principalmente en las arritmias. Si es de liberación prolongada se debe administrar una vez al día; si no, 3-4 veces. Cuando los PLP son de 90 y 120 mg, pueden utilizarse cada 12 horas 7.
Se presenta en viales o bulbos de 5 ml para la administración endovenosa con una concentración de 5 mg/ml y debe utilizarse a razón de 0.25 mg/kg en 2 minutos para las arritmias, la cual se puede repetir a los 5-10 min. En el postoperatorio de cirugía cardiovascular se utiliza, frecuentemente, en infusión continua y para su administración oral existen preparados con múltiples dosificaciones que varían entre 30 y 300 mg 9.
Felodipina
Está aprobada para la HTA, se administra habitualmente de 2.5-10 mg/día, su CM se alcanza entre 2.5-5 horas y su VME es de 11-16 horas 1.
Para administración oral, se presenta en PLP de felodipina solamente o combinada con enalapril debido a los beneficiosos efectos encontrados con la combinación de ambos fármacos.
Se recomienda que se ingiera junto con los alimentos debido a que aquellos ricos en grasa o carbohidratos aumentan sus concentraciones en 60% y no alteran su biodisponibilidad. El jugo de naranja no altera su farmacoquinética, pero el de toronja si (aumenta la biodisponibilidad del fármaco al doble cuando se compara con el jugo de naranja o el agua) y puede aumentar el efecto del medicamento 12. Cuando se utilizan preparados con enalapril no debe ingerirse junto con los alimentos 12.
La felodipina comparte las mismas interacciones medicamentosas de la nifedipina 1, las cuales serán comentadas en el apartado correspondiente.
La dosis inicial recomendada es de 5 mg al día. Los ajustes de la dosis no deben ser en intervalos menores de dos semanas y se puede llegar hasta 20 mg al día.
Isradipina
Su eficacia en pacientes hipertensos es similar a la de otros bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos tiazídicos, betabloquedores, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y bloquedores α1 1, 13.
Se considera uno de los fármacos antihipertensivos preferidos para el tratamiento inicial de pacientes con cardiopatía isquémica y diabetes mellitus 1.
Su administración es oral. Se comercializa en tabletas convencionales y de liberación prolongada.
La ingestión del fármaco junto con las comidas retarda el pico de sus concentraciones en plasma, pero no disminuye su absorción.
Para el tratamiento de la HTA la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg dos veces al día para las tabletas convencionales. Para los PLP la dosis inicial debe ser de 5 mg una vez al día. En dependencia de la respuesta, se puede aumentar la dosis hasta un máximo de 20 mg/día. Se recomienda esperar 2-4 semanas para lograr el efecto total del fármaco 1, 9.
La isradipina, así como otros derivados de las dihidropiridinas, puede producir hipertrofia gingival 14, 15 porque mejora significativamente la proliferación celular, aumenta los niveles del factor de crecimiento básico de los fibroblastos y mejora la producción de colágeno a este nivel 13.
Nicardipina
Está aprobada para la angina de pecho y la HTA y se utiliza de 20-40 mg tres veces al día; si es de liberación prolongada, se utiliza la misma dosis una vez al día 1. La VME es de 8 horas para ambos preparados y la CM se alcanza entre las 0.5-2.0 horas con las tabletas de liberación inmediata 1, 9.
Nifedipina
Está indicada para la angina de pecho y la HTA 9, 16, 17. Las tabletas de liberación rápida alcanzan la CM a los 30 minutos y la VME aproximadamente a las 2 horas 1, 17, 18. En los últimos años estos preparados han recibido muchas críticas, algunas infundadas, lo cierto es que en los pacientes en quienes “está indicado” surten un efecto beneficioso. Se aconseja no usar en pacientes con cardiopatía isquémica avanzada porque su acción vasodilatadora es tan rápida que puede producir robo coronario, además es taquifiláctica y puede aumentar el consumo miocárdico de oxígeno; no obstante, en la vida cotidiana – si no contamos con otro fármaco de este grupo, como puede ocurrir, por razones económicas, en los países del tercer mundo – es preferible utilizar este medicamento aunque sea a bajas dosis, en este tipo de pacientes, antes que dejarlos descubiertos de anticálcicos. En los pacientes que acuden a consultas de emergencia con HTA y dolor precordial no debe utilizarse y en aquellos con crisis hipertensiva y cardiopatía isquémica conocida se prefiere no utilizar (a pesar del uso y abuso al cual hemos estado acostumbrados).
Los PLP son más aceptados y surten buen efecto en pacientes con cardiopatía isquémica crónica 17, 18. Alcanzan la CM a las 6 horas y su VME es de aproximadamente 20 horas. La dosis varía entre 30-120 mg/día para ambas presentaciones. Se puede utilizar cada 6-8 horas o una vez al día, en dependencia del tipo de preparado 18-20.
Cuando se utiliza conjuntamente con quinidina o algunos betabloqueadores, puede aumentar los efectos adversos de ambas drogas 21; con cimetidina, aumenta los efectos de la nifedipina; los suplementos de calcio disminuyen su efecto; algunos antimicóticos (azoles) aumentan las reacciones adversas de la nifedipina y con rapamicina y digoxina se aumentan los efectos de estas últimas 19, 20, 22.
Nimodipina
Está aprobada para la hemorragia subaracnoidea 1, 20. Se presenta en tabletas o cápsulas que se administran cada 4-6 horas durante 21 días y en bulbos para uso endovenoso donde se administra a razón de 2 mg/h en infusión continua 20. La CM se alcanza a los 60 minutos y la VME oscila entre 1-2 horas 1, 23.
Nisoldipina
Aprobada para la HTA, es muy similar a la isradipina en cuanto a su acción terapéutica y su biodisponibilidad; no obstante se sugiere que no se ingiera junto con ningún tipo de alimentos. Su administración es oral.
Se debe evitar la utilización conjunta de nisoldipina con fenitoína o cualquier otro activador del citocromo P-450, pues se reducen significativamente los niveles plasmáticos del bloqueadores de los canales de calcio 24-26.
La nisoldipina tiene las mismas interacciones medicamentosas que la nifedipina 1.
La dosis inicial recomendada para la HTA con los PLP es de 20 mg una vez al día (en pacientes geriátricos 10 mg). Se ajusta, entonces, la dosis aumentando 10 mg semanalmente hasta un máximo de 60 mg. La dosis usual de mantenimiento es de 20-40 mg/día. Se prefiere asociar otro medicamento a continuar aumentando la dosis.
Verapamilo
Está indicado en la angina de pecho, la HTA y la fibrilación y el flutter auriculares 27. Para los 2 primeros se prefiere usar preparados de liberación rápida que alcanzan su CM a los 30-60 min y la VME entre 4.5-12 horas. Para las arritmias auriculares se utilizan PLP que alcanzan su CM a las 4-6 horas y la VME a las 4.5-12 horas. Su dosis es de 120-480 mg 20. En el tratamiento crónico de la angina y la HTA se ha demostrado beneficio con los PLP.
Se presenta en tabletas de 80 mg y en PLP de 120 y 240 mg; además, en ámpulas de 5mg/2ml 20.
EFECTOS COMUNES
Como todos los BCC se metabolizan en el hígado, los pacientes con enfermedad hepática experimentarán un aumento en la biodisponibilidad y una disminución de su eliminación, por lo que aumenta la actividad de estas drogas y se favorece la aparición de efectos colaterales.
Los pacientes con edad avanzada tienen disminuida la capacidad de eliminación, por lo que también sufrirán aumento del efecto de los BCC, pudiendo padecer hipotensión clínica y otros efectos indeseados.
Un aspecto importante a señalar es que los BCC inhiben el daño vascular oxidativo y la consecuente aterosclerosis 28, 29, por lo que actualmente se continúa investigando y se tratan de sintetizar nuevos compuestos mediante modificaciones químicas de los BCC ya establecidos 3, 5, 30.
Todos los BCC pueden producir edema, más visible en miembros inferiores (perimaleolar fundamentalmente) y puede aparecer hiperplasia gingival en los pacientes que usan dihidropiridinas, pero es raro que ocurra con el verapamilo o el diltiazem 13. La lercanidipina 31, 32, es un derivado de las dihidropiridinas que tiene menor incidencia de edema en miembros inferiores, flushing, rash, cefalea y mareos al compararla con otros BCC, además es mejor tolerada que los otros medicamentos de este grupo.
La constipación que pueden provocar estos fármacos aparece por la relajación del músculo liso gastrointestinal y es más frecuente con el verapamilo 1, 20. La cefalea aparece frecuentemente en quienes utilizan preparados de acción rápida, pues es inusual en las formulaciones de liberación prolongada 6.
Para los diabéticos el uso de BCC en la HTA es una buena opción de tratamiento porque estos medicamentos no afectan el metabolismo de la glucosa, ni de los lípidos, ni alteran la función renal 1. Además el verapamilo y el diltiazem disminuyen la proteinuria y enlentecen la aparición de insuficiencia renal. No obstante, dada la superioridad de los IECA, los BCC no deben ser considerados de primera línea en pacientes hipertensos con diabetes mellitus. Esta aseveración está sujeta a controversias 29.
Los BCC no derivados de la dihidropiridinas producen mayor reducción de la proteinuria tanto en diabéticos como en no diabéticos por lo que se prefieren solos o asociados a IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II para disminuir la tensión arterial en pacientes hipertensos con nefropatías que presenten proteinuria 33.
Los BCC han asumido un importantísimo papel en el tratamiento de pacientes con HTA y cardiopatía isquémica 2, 34. Además son útiles en el tratamiento de aquellos con arritmias supraventriculares que no tienen vías accesorias aurículo-ventriculares.
Otros BCC, además de sus clásicas acciones farmacológicas, pueden aumentar el flujo sanguíneo durante la isquemia a través de mecanismos dependientes de las bradiquininas y el óxido nítrico y protegen al miocardio isquémico de la injuria por reperfusión al favorecer la biodisponibilidad del óxido nítrico 5, 35.
De froma general, los efectos adversos más frecuentes son mareos, enrojecimiento, cefalea, fatiga y edemas periféricos. Menos frecuentes: constipación, taquicardia, edema pulmonar e insuficiencia cardíaca franca y raramente pudieran aparecer reacciones alérgicas, precordialgia, hiperplasia gingival (con dihidropiridinas) hipotensión severa y amaurosis transitoria 19.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
En la Tabla 2 se resumen los fármacos que, con mayor frecuencia, pueden experimentar disminución de su eliminación al ser administrados simultáneamente con diltiazem o verapamilo 1, 7, 25, 26.
El metabolismo de la felodipina es también mediado por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450; por ello, los fármacos que la inhiben (ej. ketoconazol, eritromicina, cimetidina) y el jugo de toronja, pueden aumentar peligrosamente las concentraciones plasmáticas de este medicamento 9, 12, 26; el cual, también, disminuye la eliminación de digoxina y aumenta sus concentraciones plasmáticas, por lo que es lógico pensar que dicho efecto farmacodinámico favorece la aparición de intoxicación digitálica 20, 27. Como la digoxina también altera la conducción aurículo-ventricular hay que utilizar estos medicamentos con extrema precaución pues, en la clínica, su asociación ha producido, en muchas ocasiones, bloqueos aurículo-ventriculares de diferentes grados. La terapia conjunta con el litio puede provocar neurotoxicidad por este elemento alcalino 1, 6, 36, 37.
El efecto del verapamilo sobre otras drogas se expuso anteriormente junto con el diltiazen. La cimetidina disminuye su eliminación por lo que aumenta la exposición a la droga activa y puede retardar aun más la conducción aurículo-ventricular, por esta razón se observa prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma 12, 37.
La rifampicina, fenitoína y el fenobarbital, que son activadores de la isoenzima CYP3A4, aumentan la eliminación de todos los BCC, por lo que disminuyen su efecto 24. Los inhibidores de esta isoenzima como los antimicóticos del tipo de los azoles (ketoconazol, itraconazol, fluconazol); macrólidos (eritromicina, claritromicina, troleandomicina); antidepresivos (nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina); inhibidores de las proteasas del VIH (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); y otros como la amiodarona y la cimetidina, disminuyen su eliminación y, por tanto, aumentan el efecto de los BCC 15, 22, 24, 26.
El verapamilo y el diltiazem pueden producir bradicardia severa y bloqueo aurículo-ventricular, mucho más cuando se utilizan simultáneamente 7, 38.
Algunos BCC han demostrado tener actividad anticonvulsivante, así como se conoce que potencian el efecto de otros fármacos antiepilépticos como la carbamazepina, la fenitoína y el valproato 30. Pero pueden aumentar considerablemente los niveles de carbamazepina por lo que deben utilizarse con precaución cuando se administran conjuntamente para evitar los efectos adversos de la carbamazepina 30.
Una gran cantidad de interacciones medicamentosas aparecieron con el uso del mibefradil, lo cual motivó que se retirara dicho preparado del mercado, pues producía potente inhibición irreversible de la isoenzima CYP3A del citocromo P-450 12.
Amlodipina, felodipina, nicardipina, nifedipina, diltiazem y verapamilo son inhibidores reversibles de las isoenzimas CYP2D6 y CYP2C9, pero este efecto inhibitorio aumenta significativamente pasando de reversible a casi irreversible o irreversible para la isoenzima CYP3A 12. En este sentido la nifedipina muestra el menor efecto inhibitorio sobre las tres isoenzimas 12. Estos fármacos se consideran entonces como inhibidores reversibles con una débil acción sobre las isoenzimas CYP2D6 y CYP2C9, por tanto no deben esperarse grados significativos de inhibición de estas isoenzimas después de la administración de dosis terapéuticas habituales de estos fármacos; sin embargo, nicardipina, verapamilo y diltiazem son inhibidores relativamente potentes de la isoenzima CYP3A en los humanos 12.
El jugo de toronja (200-300 ml) o la fruta ingerida en su forma natural, producen inhibición irreversible de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450. Este efecto disminuye el metabolismo de los BCC y aumenta su biodisponibilidad 12. Algo similar ocurre con el etanol 39.
La combinación de diltiazem o verapamilo con cisapride puede tener serias implicaciones y hasta provocar la muerte por arritmias debido al aumento de las concentraciones de cisapride al inhibirse, por la acción de estos BCC, la isoenzima CYP3A4 que es la principal forma de eliminación del cisapride 26, 40.
Se han encontrado efectos aditivos durante la utilización de BCC conjuntamente con corticoesteroides 25, también se reconoce un sinergismo significativo con BCC y tacrolimus o sirolimus aunque no se ha demostrado que esta última asociación presente importancia clínica 25.
USOS TERAPÉUTICOS
Hipertensión arterial
Los BCC son fármacos que producen dilatación arterial y disminución de la resistencia vascular periférica (RVP), la caída de esta resistencia es mayor en los pacientes más hipertensos con RVP más elevada, lo cual justifica considerar a estas drogas como “antihipertensivas” más que como “hipotensoras” 29.
Los BCC aprobados para el tratamiento de la HTA están actualmente recomendados, en los EEUU, como tratamiento de primera línea, únicamente si existieran razones suficientes para no administrar un diurético tiazídico o un betabloqueador 1. Muchos autores han encontrado beneficio a largo plazo con el uso de estos fármacos en pacientes hipertensos, incluida la disminución de accidentes vasculares encefálicos; otros han postulado que aumentan el riesgo de eventos cardíacos como infarto miocárdico, insuficiencia cardíaca y muerte súbita, principalmente cuando se utilizan preparados de acción rápida 1. Pudiera ser controvertida esta aclaración pero, según Abernathy 1, no existe recomendación que avale el uso de BCC como drogas de primera línea para el tratamiento de la HTA; sin embargo, en contraposición a esta aseveración, Bendersky 29 plantea que debido a los resultados de varios ensayos clínicos controlados, los BCC son considerados como fármacos de primera elección en pacientes hipertensos, en todas las recomendaciones de expertos.
Existe, además, un grupo de pacientes con color de la piel negra, que tienen una HTA renino-dependiente, que responden muy bien a este grupo de fármacos; no obstante, de forma general podemos decir que el advenimiento y desarrollo de los IECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II han desplazado a los BCC a un segundo plano 4, 34, 35.
En los pacientes de la tercera edad con hipertensión sistólica los BCC tienen especial importancia y son de primera elección 41-43. En tratamientos crónicos se deben usar BCC de acción prolongada, porque los de vida media corta se encuentran contraindicados 14, 44.
Angina de pecho
Los BCC son efectivos para el tratamiento de la angina de pecho y tienen una gran importancia en pacientes con angina vasoespástica o de Prinzmetal 1. A excepción de las formulaciones de acción rápida, que pueden empeorar la angina, estos medicamentos prolongan de manera significativa el tiempo de aparición de los síntomas durante el ejercicio y disminuyen la necesidad de utilizar nitroglicerina sublingual 1. Aunque los BCC pueden ser efectivos como monoterapia, cuando se combinan con nitratos y betabloqueantes logran un efecto sinérgico 7, 9, 27, 28.
La combinación de una dihidropiridina con un betabloqueador, así como verapamilo o diltiazen con nitratos, es muy útil en pacientes con angina estable 6, 7, 27. Para el tratamiento de la angina inestable son de gran utilidad combinados con otros antiisquémicos 1. Algunos estudios sugieren que el riesgo de muerte puede ser ligeramente mayor en pacientes que reciben dihidropiridinas de acción rápida 1, 2, 14.
Arritmias supraventriculares
El verapamilo y el diltiazem son los únicos que han demostrado su efectividad en el tratamiento a corto y largo plazo de la fibrilación auricular, el flutter auricular y la reentrada intranodal, en pacientes sin otro tipo de vías accesorias 7, 20. Estos medicamentos enlentecen la conducción a través del nodo aurículo-ventricular y aumentan el período refractario a ese nivel lo que produce disminución de la respuesta ventricular a la fibrilación o el flutter y favorecen la restauración al ritmo sinusal de taquicardias reentrantes del nodo aurículo-ventricular al variar el ciclo del circuito de reentrada 7.
La capacidad de estas drogas de bloquear el nodo aurículo-ventricular es pronunciada. El verapamilo y el diltiazen también producen depresión del nodo sinusal 7, 20, 27.
La administración prolongada disminuye la respuesta ventricular y aumenta la tolerancia al ejercicio en pacientes con fibrilación auricular crónica, pero no revierten a ritmo sinusal, en cambio, durante el episodio agudo es más frecuente que se logre la restitución de este ritmo 1.
El verapamilo ha demostrado efectividad en ciertos tipos de taquicardias ventriculares 45-49.
Hemorragia subaracnoidea.
La nimodipina se usa con el objetivo de contrarrestar el vasoespasmo propio de la rotura vascular, en la mayoría de los casos por un aneurisma, pero su utilidad clínica no ha tenido el impacto que se desea 1, 20. En modelos animales con isquemia encefálica regional la nimodipina aumenta el flujo sanguíneo a ese nivel 1. En pacientes con hemorragia subaracnoidea se ha observado que la administración de nimodipina produce una recuperación ligeramente superior con respecto a los que recibieron placebo 23. Ningún BCC ha mostrado beneficio en pacientes con accidentes vasculares encefálicos de tipo isquémico; sin embargo, la nilvadipina 11, un derivado de las dihidropiridinas, es efectiva y segura para pacientes con HTA y enfermedad cerebrovascular oclusiva importante 50, 51.
Enfermedad coronaria en general
En pacientes que utilizan nifedipina se ha encontrado mayor número de infartos agudos de miocardio, aunque la diferencia no ha sido significativa 1; sin embargo en otros ensayos clínicos donde se ha utilizado nifedipina de liberación prolongada aparecen menos eventos cardiovasculares que en el grupo placebo 6, 7.
Según Boizant et al 9, Yusuf y colaboradores evaluaron la mortalidad e incidencia de reinfarto en hipertensos tomadores de nifedipina y nicardipina comparados con placebo, mientras Furgherg et al analizaron 19 ensayos clínicos controlados realizados con hipertensos de mediana edad, quienes recibieron nifedipina a diferentes dosis, y de todo ello se ha podido concluir que en los hipertensos tratados con nifedipina de vida media corta, el riesgo de sufrir un infarto agudo del miocardio aumenta en relación con la dosis del medicamento utilizada.
Las dihidropiridinas de vida media larga no parecen condicionar el mismo riesgo de eventos cardiovasculares que las de acción corta. En un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de hipertensos se comprobó que el riesgo se eleva en las de acción corta: [OR de 8,56, IC (1,88-38,97), p = 0,01] 9.
En la década de los ‘80 se realizaron diversos ensayos clínicos, donde no se demostró la eficacia de los BCC para disminuir la morbilidad y mortalidad por cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular; sin embargo, los resultados de otros dos ensayos clínicos controlados de mediano tamaño parecen sugerir que, en efecto, los BCC pueden ser inferiores a los IECA en la prevención de la mortalidad, a pesar de una similar reducción de la tensión arterial 9.
El metaanálisis DAVIT-II reveló que el verapamil y el diltiazem disminuyen la mortalidad y los eventos cardiovasculares, comparados con placebo, en pacientes con enfermedad coronaria 9.
El estudio VALUE 43 demostró que la amlodipina, al igual que el valsartán, redujo los eventos cardiovasculares en un 35%. Este fármaco mostró también un valor preventivo de infarto miocárdico, angor, fibrilación auricular, síncope y accidente cerebrovascular 9, 43.
Los estudios ACTION (nifedipina contra placebo) y CAMELOT (amlodipina contra enalapril contra placebo) han sugerido fuertemente que los BCC de acción prolongada son útiles y seguros en pacientes con enfermedad coronaria 52. Además, en el CAMELOT se utilizó ultrasonido intracoronario y se demostró la progresión de las placas ateroscleróticas en los pacientes con placebo y no con amlodipina. Estos hallazgos sugieren un enlentecimiento del proceso aterogénico con el uso de amlodipina 28, 29, 52.
Riesgo de cáncer
Un estudio retrospectivo en pacientes con cáncer sugirió que aquellos que utilizaban BCC tenían un riesgo mayor de padecerlo con relación a los que tomaban betabloqueadores o IECA; sin embargo, estudios aleatorizados realizados en Dinamarca, Escocia y Estados Unidos concluyeron que los BCC utilizados en pacientes con HTA no aumentan el riesgo de ningún tipo de cáncer 1, 29.
Insuficiencia Cardiaca Congestiva
Todos los BCC tienen efecto inotropo negativo dependiente de la dosis (in vitro y en modelos animales); sin embargo, su acción in vivo está modulada por la respuesta de los barorreceptores y la reducción resultante de la postcarga.
La nifedipina tiene menos efecto inotropo/cronotropo negativo que el verapamilo y el diltiazem (Tabla 1), no obstante, en estudios a largo plazo el deterioro hemodinámico ocurre en pacientes tratados con dihidropiridinas, además estas drogas no han mostrado beneficio, en este sentido, al compararlas con IECA 9, 20, 27. Debido a estos efectos deletéreos los BCC no deben ser administrados en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva 9.
Los BCC son drogas vasodilatadoras arteriales que producen disminución de la RVP y ello explica su efecto antihipertensivo 29. En íntima relación con este hallazgo, se observa un leve efecto potenciador de los parámetros de función sistólica sin cardiodepresión, y la función diastólica mejora ostensiblemente. La vasodilatación no sólo afecta a las arteriolas sino también a los vasos medianos, pues aumenta el flujo sanguíneo sin que se observen cambios en la capacitancia venosa 53, 54.
La sobrecarga de calcio en las pequeñas arterias induce cambios estructurales y funcionales similares a los producidos por la aterosclerosis 29. En modelos experimentales se han logrado prevenir estas alteraciones cuando se utilizan BCC debido a que, además de reducir la TA, tienen efecto antioxidante; disminuyen la esterificación del colesterol y la captación de lipoproteínas de baja densidad a nivel de la íntima arterial y disminuyen la formación de células espumosas 6, 28, 29. Todo esto evita que se incorpore colesterol a la arteria o a la propia placa que ya esté formada 29.
Los potentes efectos antioxidantes de las dihidropiridinas protegen al músculo liso vascular de la sobrecarga cálcica y reducen la formación intracelular endotelial de radicales libres de oxígeno 28.
Además, se ha demostrado que los BCC reducen la proliferación y migración de células musculares lisas y la agregación plaquetaria, y en investigaciones con modelos animales de aterosclerosis redujeron los niveles plasmáticos de endotelina 29.
Varios BCC han mostrado aumento en la biodisponibilidad de óxido nítrico 5, 35, 55 y la inhibición de la proteincinasa C, evitando así la disfunción endotelial, que es el primer evento fisiopatogénico de la aterosclerosis 16.
Diversos estudios (INSIGHT/Nifedipina, PREVENT/Amlodipina, ELSA/Lacidipina) han demostrado enlentecimiento del proceso aterogénico utilizando la medición del complejo íntima media a nivel carotídeo 29, 56-58.
Por estas razones, basándonos en numerosos estudios en animales y en humanos, es que podemos plantear que los BCC reducen la lesión vascular y tienen efectos vásculoprotectores 29, 35, 59.
Los BCC son más eficaces que otros grupos de fármacos en la prevención de accidente cerebrovascular y, en muchas ocasiones, en la prevención de eventos cardiovasculares y coronarios 18. Su efectividad en la prevención de accidente cerebrovascular fue demostrada en un reciente metaanálisis europeo, que reunió más de 100.000 pacientes y ratificó, en forma significativa, el mayor valor preventivo de accidente cerebrovascular con BCC contra otros antihipertensivos, siendo mejores los resultados con dihidropiridinas. Se sugiere que este efecto es independiente al efecto antihipertensivo 9, 50, 51, 60.
SOBREDOSIS
La sobredosis con BCC puede producir confusión, letargia, hipotensión arterial, bloqueos aurículo-ventriculares de diferentes grados y depresión del nodo sinusal 7. Secundariamente pueden aparecer depresión hemodinámica importante y necesidad de tratamiento con calcio endovenoso, marcapasos transitorio, soporte inotrópico y ventilación mecánica 6, 36, 38.
Sin dudas, la sobredosis con BCC puede ser letal 6, 38. Estos fármacos actúan sobre el músculo cardíaco y vascular evitando la entrada de calcio a las células produciendo una disminución del tono vascular y del inotropismo y cronotropismo cardíacos. En la sobredosis puede aparecer vasodilatación importante y bradicardia que lleven al shock, también puede haber hiperglucemia y acidosis debido al bloqueo de los canales de calcio tipo L a nivel de los islotes pancreáticos, lo que afecta la secreción de insulina 38.
Esta hipoinsulinemia, disminuye la entrada de glucosa (principal fuente energética) a las células y se produce disminución de la contractilidad y de la RVP favoreciendo aun más la aparición de hipotensión y shock 38.
Se recomienda descontaminación intestinal, uso de anticuerpos específicos, sales cálcicas, glucagón e insulina 6, 7, 37. Se debe evitar el uso de calcio si hay intoxicación digitálica concomitante 6, 36. La administración de insulina aumenta el inotropismo cardíaco y la supervivencia 38. La dextrosa es útil para mantener el estado euglicémico 37, 38 y se pueden utilizar inhibidores de la fosfodiesterasa, apoyo adrenérgico, marcapasos, balón de contrapulsación aórtico o circulación extracorpórea, en caso de ser necesario (cuando el resto del tratamiento no es efectivo) 6, 7, 36.
Existe un esquema de tratamiento conocido como hiperinsulinemia-euglucemia que ha dado buenos resultados. Su mecanismo de acción no está aun bien definido 61; pero es evidente que si mejora el inotropismo, la RVP y revierte la acidosis – posiblemente debido al aumento del consumo de glucosa por los miocardiocitos y las células musculares lisas – entonces su uso está plenamente justificado 38, 61.
La dosis de insulina recomendada, para estos fines, es de 0.5-1.0 ui/kg/hora 61, pero puede llegar hasta 10 38. Parece una dosis alta, pero es así como se logra su efectividad. Si apareciera disminución de la glucemia por debajo de los valores normales, se debe utilizar dextrosa al 10% a razón de 100 ml/hora, no se prefiere en bolo porque alcanza picos muy elevados rápidamente y decrece a una velocidad similar 38, 61.
El tratamiento con hiperinsulinemia-euglucemia es seguro y eficaz en pacientes con sobredosis de BCC que amenacen la vida, para ello es necesario mantener un monitoreo estricto de la glucemia 38, 61.
FÁRMACOS DE RECIENTE INCORPORACIÓN
La clevidipina es un BCC vasoselectivo y de acción ultrarrápida que se está desarrollando para el control endovenoso inmediato de la tensión arterial 62. Estudios en animales, en voluntarios sanos y en enfermos, han demostrado la selectividad vascular, así como las rapidísimas CM y VME de este medicamento, que es un derivado de las dihidropiridinas e inhibe los canales de calcio tipo L 35, 62. Es rápidamente hidrolizado a metabolitos inactivos en la sangre arterial y en pacientes que se han sometido a cirugía cardíaca su vida media es menor de un minuto. En este tipo de pacientes, la clevidipina, a diferencia del nitroprusiato de sodio, no aumenta la frecuencia cardíaca y no dilata por igual las arteriolas y las venas, sino que disminuye la tensión arterial mediante un efecto selectivo sobre las arteriolas 35, 62; además, reduce la RVP sin producir fectos indeseables en las presiones de llenado ventricular y aumenta el volumen sistólico y el gasto cardíaco 62.
Además de tener estos efectos hemodinámicas favorables y de ser muy útil en el control rápido de la TA, protege contra la injuria producida por el proceso isquemia/reperfusión 35. No existe un compuesto con similares propiedades farmacodinámicas o farmacoquinéticas en la práctica clínica, por lo que está llamado a convertirse en un fármaco de incalculables potencialidades terapéuticas 35, 62.
Pranidipina es un nuevo BCC que, en estudios preclínicos, ha demostrado efectos cardioprotectores en la insuficiencia cardíaca, lo que puede atribuirse a la regresión de la hipertrofia de los miocitos y a la atenuación de la respuesta fibrótica mediante la supresión del TGF-beta1 y la expresión de ARN mensajero para la formación de colágeno 63.
S-312-d (cuya fórmula química es methyl-4,7-dihydro-3-isobutyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-thieno-[2,3-b]pyridine-5-carboxylate), es un fármaco que se está investigando y ha demostrado efectividad en el tratamiento de las convulsiones en ensayos preclínicos, por lo que pudiera ser útil para el tratamiento de la epilepsia 30.
Azelnidipina es también derivado de las dihidropiridinas 59, 64. Tiene una acción antihipertensiva prolongada y se reporta una baja incidencia de taquicardia. Tiene un efecto antioxidante potente que, unido a su acción prolongada y a la baja incidencia de taquicardia, puede traer enormes beneficios en la práctica clínica 59. Además se plantea que puede tener un efecto protector en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis debido a sus propiedades antioxidantes 64.
Existe la hipótesis de que el mibefradil 65 inhibe las señales intermediarias de la adhesión celular. Este fármaco induce apoptosis en las células epiteliales del cristalino humano por lo que evita la adhesión celular, previniendo así la adhesión, migración y proliferación de células epiteliales residuales en el cristalino, después de la cirugía de catarata; por tanto, evita la opacificación de la cápsula posterior, que es la mayor complicación en este tipo de cirugía 65. El mibefradil pudiera ser útil en la prevención de la adhesión excesiva de leucocitos 56. Sin embargo, este fármaco fue retirado del mercado recientemente debido a reportes de severas interacciones medicamentosas, pues es un reconocido inhibidor de varias isoenzimas del citocromo P-450, particulrarmente la CYP3A. La severidad de estas interacciones en los humanos no es solo debida a este efecto, sino también a la potente inhibición que produce sobre el sistema transportador de droga glicoproteina-P 66, por eso podemos asegurar que la severidad de las interacciones del mibefradil es debida a la potente inhibición que produce sobre la glicoproteina-P y la isoenzima CYP3A 66.
La lecardipina disminuye los niveles de lipoperóxidos, isoprostanos y malondialdehído, aumenta la capacidad antioxidante del plasma y produce menos efectos colaterales que otros BCC.
Lacidipina ha demostrado acción antiaterosclerótica, independientemente a su acción antihipertensiva 29, 51.
Rilmenidina 4, lercanidipina 31, 32, lomerizine 33, manidipina 34 y mebudipina 67, son fármacos en desarrollo y actualmente se continúan desarrollando otros BCC 4, 5.
Sin dudas los BCC son útiles en la práctica clínica, pero la diversidad de fármacos en este grupo nos reta a conocer con exactitud las propiedades y potencialidades de todos y cada uno de ellos. Por eso tenemos que ser cautos con los nuevos fármacos que vienen desarrollándose, pues necesitamos asegurarnos totalmente de su eficacia e inocuidad para poder incorporarlos a nuestro arsenal terapéutico.
Tabla1. Algunas características farmacológicas de los BCC más utilizados.
+ Con efecto
0 Sin efecto
? No se conoce el efecto o no es importante
Tabla 2. Principales fármacos que experimentan disminución de su eliminación al ser administrados de forma concomitante con diltiazem o verapamilo.
BIBLIOGRAFÍA
1. Abernethy DR, Schwartz JB. Calcium-antagonist drugs. N Engl J Med 1999; 341(19): 1447-57.
2. Kim-Mitsuyama S. Perspective of calcium antagonist. Clin Calcium 2005; 15(1): 81-6.
3. Mojarrad JS, Miri R, Knaus EE. Design and synthesis of methyl 2-methyl-7,7-dihalo-5-phenyl-2-azabicyclo[4.1.0]hept-3-ene-4-carboxylates with calcium channel antagonist activity. Bioorg Med Chem 2004; 12(12): 3215-20.
4. Koldas L, Ayan F, Ikitimur B. Short-term effects of rilmenidine on left ventricular hypertrophy and systolic and diastolic function in patients with essential hypertension: comparison with an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium antagonist. Jpn Heart J 2003; 44(5): 693-704 [Resumen].
5. Shan R, Velazquez C, Knaus EE. Syntheses, calcium channel agonist-antagonist modulation activities, and nitric oxide release studies of nitrooxyalkyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)pyridine-5-carboxylate racemates, enantiomers, and diastereomers. J Med Chem 2004; 47(1): 254-61.
6. Newton CRH, Delgado JH, Gómez HF. Calcium and beta receptor antagonist overdose: A review and update of pharmacological principles and management. Semin Respir Crit Care Med 2002; 23(1): 19-25.
7. Mills TA, Kawji MM, Cataldo VD, Pappas ND, O'Meallie LP, Breaux DM, et al. Profound sinus bradycardia due to diltiazem, verapamil, and/or beta-adrenergic blocking drugs. J La State Med Soc 2004; 156(6): 327-31.
8. Bakris GL, Weir MR, Secic M, Campbell B, Weis-McNulty A. Differential effects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathy progression. Kidney Int 2004; 65(6): 1991-2002.
9. Boizant LM, Casas S, Gross MC, Martínez Y. Papel de los bloqueadores de los canales de calcio en la prevención de eventos cardiovasculares. MEDISAN 2000; 4(4): 42-8.
10. Keck M, Sauerbrey-Wullkopf N, Regourd E, Clemens A. Safety and antihypertensive efficacy of the dihydropyridine calcium antagonist Amlodipine besylate – results from an observational study in 9,672 patients. MMW Fortschr Med 2004; 146: 115-21.
11. Niwa T, Shiraga T, Hashimoto T, Kagayama A. Effect of nilvadipine, a dihydropyridine calcium antagonist, on cytochrome P450 activities in human hepatic microsomes. Biol Pharm Bull 2004; 27(3): 415-7.
12. Ma B, Prueksaritanont T, Lin JH. Drug Interactions with Calcium Channel Blockers: Possible Involvement of Metabolite-Intermediate Complexation with CYP3A. Drug Metab Dispos 2000; 28(2): 125-30.
13. Hattori T, Hirai K, Wang P, Fujimura S. Proliferation of cultured human gingival fibroblasts caused by isradipine, a dihydropyridine-derivative calcium antagonist. Eur J Med Res 2004; 9(6): 313-5.
14. Hansson L. Morbidity and mortality with dihydropyridines. Blood Press Suppl 1998; 1: 30-32.
15. Kato T, Amano A, Kamisaki Y, Morisaki I. Enhancement of nifedipine-induced gingival overgrowth by concomitant ketoconazole in rats. Pharmacology 2005; 74(1): 45-50.
16. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W, Hecker H, Jost S, Deckers JW. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). INTACT Group Investigators. Lancet 1990; 335(8698): 1109-13.
17. Moser M, Cheitlin MD, Gifford R. Treatment of high blood pressure in the elderly. A position paper from the Society of Geriatric Cardiology. [Artículo en internet]. [Consultado 22/09/2005]. Disponible en: http://www.sgcard.org/pp treatment.html
18. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356(9227): 366-372.
19. Nifedipine oral. Medscape Drug Refernce. [Artículo en internet]. [Consultado 24/11/2005]. Disponible en: http://www.medscape.com/druginfo/dosage?cid=med&drugid=8681&drugname=Nifedipine+Oral&monotype=default
20. Calvo DM, Cires M, Cruz MA, Delgado I, Freijoso E, Pérez J, et al. Formulario nacional de medicamentos. Ciudad de La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2003; p. 293, 302, 325.
21. Galetin A, Clarke SE, Houston JB. Quinidine and haloperidol as modifiers of CYP3A4 activity: multisite kinetic model approach. Drug Metab Dispos 2002; 30(12): 1512-22.
22. Klotz U. Interaction potential of lercanidipine, a new vasoselective dihydropyridine calcium antagonist. Arzneimittelforschung 2002; 52(3): 155-61 [Resumen].
23. Gupta MC, Garg SK, Das BP, Bhargava VK. Effect of nimodipine, a dihydropyridine calcium channel antagonist on the pharmacokinetics of carbamazepine in rhesus monkeys. Indian J Physiol Pharmacol 2003; 47(3): 347-51.
24. Galetin A, Ito K, Hallifax D, Houston JB. CYP3A4 substrate selection and substitution in the prediction of potential drug-drug interactions. J Pharmacol Exp Ther 2005; 314(1): 180-90.
25. Chow FS, Jusko WJ. Immunosuppressive interactions among calcium channel antagonists and selected corticosteroids and macrolides using human whole blood lymphocytes. Drug Metab Pharmacokinet 2004; 19(6): 413-21.
26. Walsky RL, Gaman EA, Obach RS. Examination of 209 drugs for inhibition of cytochrome P450 2C8. J Clin Pharmacol 2005; 45(1): 68-78.
27. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290(21): 2805-16.
28. Fujino T, Sumitomo K, Hasebe N, Kikuchi K. Effects of calcium channel blockers in atherosclerosis and cardiovascular event and oxidative vascular damage. Clin Calcium 2004; 14(1): 119-27.
29. Bendersky M. Los antagonistas cálcicos y la prevención cardiovascular. Rev Fed Arg Cardiol 2005; 34: 55-60.
30. Amano T, Aihua Z, Matsubayashi H, Seki T, Serikawa T, Sasa M, et al. Antiepileptic effects of single and repeated oral administrations of S-312-d, a novel calcium channel antagonist, on tonic convulsions in spontaneously epileptic rats. J Pharmacol Sci 2004; 95(3): 355-62.
31. Borghi C, Prandin MG, Dormi A, Ambrosioni E; Study Group of the Regional Unit of the Italian Society of Hypertension. Improved tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine: the lercanidipine challenge trial. Blood Press Suppl 2003; 1: 14-21.
32. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Versari D, Salvetti G, Magagna A, et al. Calcium antagonist treatment by lercanidipine prevents hyperpolarization in essential hypertension. Hypertension 2003; 41(4): 950-5.
33. Tamaki Y, Araie M, Fukaya Y, Nagahara M, Imamura A, Honda M, et al. Effects of lomerizine, a calcium channel antagonist, on retinal and optic nerve head circulation in rabbits and humans. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44(11): 4864-71.
34. Mugellini A, Dobovisek J, Planinc D, Cremonesi G, Fogari R. Efficacy and safety of delapril plus manidipine compared with enalapril plus hydrochlorothiazide in mild to moderate essential hypertension: results of a randomized trial. Clin Ther 2004; 26(9): 1419-26.
35. Gourine AV, Pernow J, Poputnikov DM, Sjoquist PO. Calcium antagonist clevidipine reduces myocardial reperfusion injury by a mechanism related to bradykinin and nitric oxide. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 40(4): 564-70.
36. Punukollu G, Gowda RM, Khan IA, Dogan OM. Delayed presentation of calcium channel antagonist overdose. Am J Ther 2003; 10(2): 132-4.
37. Salhanick SD, Shannon MW. Management of calcium channel antagonist overdose. Drug Saf 2003; 26(2): 65-79.
38. Moreno FL, López OJ, Hernández L. Hiperinsulinemia-euglicemia para el tratamiento de la intoxicación con bloqueadores de los canales de Calcio. Revista MediCiego 2004; 10(Supl 1). [Consultado 22/08/2005]. Disponible en: http://www.cav.sld.cu/centro/Revista/Vol10.Suple1/ T38.htm
39. Patki KC, Greenblatt DJ, von Moltke LL. Ethanol inhibits in-vitro metabolism of nifedipine, triazolam and testosterone in human liver microsomes. J Pharm Pharmacol 2004; 56(8): 963-6.
40. Michalets EL, Williams CR. Drug interactions with cisapride: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39(1): 49-75.
41. Kuschnir E, Acuna E, Sevilla D, Vasquez J, Bendersky M, Resk J, et al. Treatment of patients with essential hypertension. amlodipine 5 mg/benazepril 20 mg compared with amlodipine 5 mg, benazepril 20 mg and placebo. Clin Ther 1996; 18(6): 1213-24.
42. Bendersky M, Negri AL, Nolly H, Arnolt M, Re A, Wasserman A. Comparison of amlodipine and enalapril in the treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: an open label, randomized, parallel-group study. Curr Therap Res 2002; 63(2): 153-164.
43. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial. Lancet 2004; 363(9426): 2049-51.
44. Wang JG, Staessen JA. Antihypertensive drug therapy in older patients. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10: 263-9.
45. Milberg P, Reinsch N, Osada N, Wasmer K, Monnig G, Stypmann J, et al. Verapamil prevents torsade de pointes by reduction of transmural dispersion of repolarization and suppression of early afterdepolarizations in an intact heart model of LQT3. Basic Res Cardiol 2005; 100(4): 365-71.
46. Aiba T, Shimizu W, Inagaki M, Noda T, Miyoshi S, Ding WG, et al. Cellular and ionic mechanism for drug-induced long QT syndrome and effectiveness of verapamil. J Am Coll Cardiol 2005; 45(2): 300-7.
47. Arya A, Haghjoo M, Emkanjoo Z, Fazelifar AF, Dehghani MR, Heydari A, et al. Comparison of presystolic purkinje and late diastolic potentials for selection of ablation site in idiopathic verapamil sensitive left ventricular tachycardia. J Interv Card Electrophysiol 2004; 11(2): 135-41.
48. Kannankeril PJ, Roden DM, Fish FA. Suppression of bidirectional ventricular tachycardia and unmasking of prolonged QT interval with verapamil in Andersen's syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15(1): 119.
49. Cleary-Goldman J, Salva CR, Infeld JI, Robinson JN. Verapamil-sensitive idiopathic left ventricular tachycardia in pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med 2003; 14(2): 132-5.
50. Ogasawara K, Noda A, Yasuda S, Kobayashi M, Yukawa H, Ogawa A. Effect of calcium antagonist on cerebral blood flow and oxygen metabolism in patients with hypertension and chronic major cerebral artery occlusion: a positron emission tomography study. Nucl Med Commun 2003; 24(1): 71-6.
51. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu C, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106(19): 2422-7.
52. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, et al for the CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(18): 2217-25.
53. Kuschnir E, Castro R, Bendersky M, Sgammini H, Guzman L, Sgarlatta H, et al. Hemodynamic effects of Nitrendipine on systolic ventricular function, diastolic ventricular function and peripheral circulation on essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 4): 36-44.
54. Kuschnir E, Bendersky M, Resk J, Panart MS, Guzman L, Plotquin Y, et al. Effects of the combination of low-dose nifedipine GITS 20 mg and losartan 50 mg in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43(2): 300-5.
55. Franzoni F, Santoro G, Regoli F, Plantinga Y, Femia FR, Carpi A, et al. An in vitro study of the peroxyl and hydroxyl radical scavenging capacity of the calcium antagonist amlodipine. Biomed Pharmacother 2004; 58(8): 423-6.
56. Nebe B, Holzhausen C, Rychly J, Urbaszek W. Impaired mechanisms of leukocyte adhesion in vitro by the calcium channel antagonist mibefradil. Cardiovasc Drugs Ther 2002; 16(3): 183-93.
57. Cantú-Brito C, Rodríguez-Saldaña J, Reynoso-Marenco MT, Marmolejo-Henderson R, Barinagarrementeria-Aldatz F. Factores de riesgo cardiovascular y aterosclerosis carotídea detectada por ultrasonografía. Salud Pública Mex 1999; 41: 452-9.
58. Pobrete R. Marcadores precoces de ateroesclerosis. Rev Chilena de Cirugía 2005; 57(2): 101-8.
59. Shinomiya K, Mizushige K, Fukunaga M, Masugata H, Ohmori K, Kohno M, et al. Antioxidant effect of a new calcium antagonist, azelnidipine, in cultured human arterial endothelial cells. J Int Med Res 2004; 32(2): 170-5.
60. Angeli F, Verdecchia P, Reboldi GP, Gattobigio R, Bentivoglio M, Staessen JA, et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects. Am J Hypertens 2004; 17(9): 817-22.
61. Boyer EW, Shannon M. Treatment of calcium-channel-blocker intoxication with insulin infusion. N Engl J Med 2001; 344(22): 1721-2.
62. Nordlander M, Sjoquist PO, Ericsson H, Ryden L. Pharmacodynamic, pharmacokinetic and clinical effects of clevidipine, an ultrashort-acting calcium antagonist for rapid blood pressure control. Cardiovasc Drug Rev 2004; 22(3): 227-50.
63. Wahed MI, Watanabe K, Ma M, Nakazawa M, Takahashi T, Hasegawa G, et al. Effects of pranidipine, a novel calcium channel antagonist, on the progression of left ventricular dysfunction and remodeling in rats with heart failure. Pharmacology 2004; 72(1): 26-32.
64. Yamagishi S, Inagaki Y, Nakamura K, Imaizumi T. Azelnidipine, a newly developed long-acting calcium antagonist, inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-8 expression in endothelial cells through its anti-oxidative properties. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43(5): 724-30.
65. Nebe B, Kunz F, Peters A, Rychly J, Noack T, Beck R. Induction of apoptosis by the calcium antagonist mibefradil correlates with depolarization of the membrane potential and decreased integrin expression in human lens epithelial cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004; 242(7): 597-604.
66. Wandel C, Kim RB, Guengerich FP, Wood AJ. Mibefradil is a P-glycoprotein substrate and a potent inhibitor of both P-glycoprotein and CYP3A in vitro. Drug Metab Dispos 2000; 28(8): 895-8.
67. Bohlooli S, Keyhanfar F, Mahmoudian M. Pharmacokinetics of mebudipine, a new calcium antagonist, following single intravenous and oral administrations in rats. Biopharm Drug Dispos 2004; 25(4): 187-91.
Autores:
Dr. Francisco L. Moreno-Martínez (1),
Dr. Silvio Cepero Franco (2),
Dra. Omaida J. López Bernal (3),
Dra. Marilyn Ramírez Méndez (4),
Luis Monteagudo Lima (5).
1.- Especialista de I y II Grados en Cardiología. Diplomado en Terapia Intensiva de Adultos. Profesor Colaborador de la Universidad Virtual de Salud de Cuba. Cardiocentro “Ernesto Che Guevara”, Santa Clara, Cuba.
2.- Especialista de I y II Grados en Farmacología. Máster en Toxicología Clínica. Profesor Asistente. Facultad de Ciencias Médicas Ciego de Ávila, Unidad Docente Morón, Cuba.
3.- Especialista de I Grado en Anatomía Patológica. Profesora Instructora. Hospital Pediátrico “José Luis Miranda”, Santa Clara, Cuba.
4.- Especialista de I Grado en Anestesiología y Reanimación. Diplomada en Terapia Intensiva de
Adultos. Profesora Instructora. Hospital Universitario Celestino Hernández Robau, Santa Clara,
Cuba.
5.- Especialista de I Grado en Medicina Interna. Diplomado en Terapia Intensiva de Adultos.
Cardiocentro “Ernesto Che Guevara”, Santa Clara, Cuba.