Manifestaciones cardiacas de la cirrosis hepática.

Dr. Alfredo Arredondo Bruce. Especialista de 2º grado en Medicina Interna, Master en Ciencias, Profesor Auxiliar. Hospital Regional Lobito. Republica de Angola.
Dra. Jacqueline Amores Carraté. Especialista de 2º grado en Anatomía Patológica. Profesor Asistente, Hospital Provincial “Manuel Ascunce Doménech”. Camagüey. Cuba.
Dr. Gustavo Guerreo Mejías. Especialista de 1er grado en Medicina Interna. Profesor Asistente. Hospital Provincial “Amalia Simoni” Camagüey. Cuba.

Resumen.

Introducción. La cardiomiopatía cirrótica es un síndrome clínico observado en pacientes con cirrosis hepática, caracterizada por una respuesta cardiaca anormal a las tensiones fisiológicas, patológicas o farmacológicas, pero normal para mantener la eyección cardíaca y su contractibilidad al reposo.

Desarrollo. En esta evaluación, revisamos la literatura existente en torno a la pato fisiología y las implicaciones clínicas de la cardiomiopatía cirrótica.

Conclusiones. No menos que 50% de pacientes portadores de cirrosis hepática que son trasplantados muestran señales de disfunción cardíaca, y entre el 7% y el 21% de las muertes post trasplante hepático ortotópico son debido a insuficiencia cardíaca manifiesta.

Palabras clave; Cardiomiopatía, cirrosis hepática, trasplante hepático, eyección cardíaca.

Abstract

Introduction. Cirrhotic cardiomyopathy is a clinical syndrome in patients with liver cirrhosis characterized by an abnormal and blunted response to physiologic, pathologic, or pharmacologic stress but normal to increased cardiac output and contractility at rest. Development. In this review, we critically evaluate the existing literature on the pathophysiology and clinical implications of cirrhotic cardiomyopathy. Conclusions. As many as 50% of cirrhotic patients undergoing liver transplantation show signs of cardiac dysfunction, and 7% to 21% of deaths after orthotopic liver transplantation result from overt heart failure.

Key word. Cardiomyopathy, liver cirrhosis, liver transplantation, cardiac output.

Introducción

Hace más de 50 años, se ha notado que personas con cirrosis alcohólica presentaron una disminución de la eyección cardiaca, que fue atribuido a la mala utilización de la tiamina por estos pacientes o a la presencia de un vasodilatador endógeno. (1) Posteriormente se describieron en autopsias de enfermos cirróticos hipertrofia del músculo cardíaco y edema en el músculo cardiaco sin la presencia de enfermedad coronaria, hipertensión o enfermedad valvular. (2) En estudios posteriores se describió una respuesta hemodinámica reducida al ejercicio y el stress farmacológico a pesar de un producto cardíaco normal o elevado al reposo. (3)

Estas conclusiones fueron obtenidas en modelos animales, con cirrosis alcohólica, relacionadas con una disminución de la función contráctil del miocardio, (4) las que posteriormente fueron corroboradas definitivamente en estudios realizados en humanos. (5,6)

Este síndrome descrito como cardiomiopatía cirrótica, se define como una disfunción crónica del músculo cardiaco en pacientes con cirrosis hepática, caracterizada por una disminución de la capacidad de respuesta contráctil del corazón, al stress y/o una alteración de la relajación diastólica con anormalidades electrofisiológicas, en ausencia de enfermedad cardiaca conocida, y no relacionada con la causa de la cirrosis, aunque algunas etiologías pudieran tener impacto sobre el arquitectura miocárdica y su funcionamiento ( ejemplo, sobrecarga de hierro y consumo de alcohol).

Este síndrome se considera relacionado tanto con la hipertensión portal como la cirrosis (6) y es caracterizado por las alteraciones intrínsecas en la función miocárdica.

Desarrollo.

Patofisiología.

Disfunción vascular.

Resistencia vascular sistémica y disfunción cardíaca. La enfermedad hepática en estados avanzados está relacionada con notables cambios en la resistencia vascular sistémica. En modelos de ratas con hipertensión portal pre sinusoidal, se observa una vaso dilatación arterial esplácnica acompañada de una respuesta contráctil al nitroprusiato, o isoproterenol y una alteración de la entrada de calcio al miocito produciendo cambios vasculares en el sistema portal y aumento de la circulación porto sistémica causada, al menos en parte, por la cardiomiopatía, e independiente de la enfermedad hepática. (7)

La hipertensión portal sinusoidal, está caracterizada por un aumento en la resistencia sinusoidal al flujo sanguíneo. Esto tiene un componente atribuible en parte a la interrupción fibrótica de la arquitectura hepática, y un componente dinámico debido a los cambios en la contractibilidad de las células estrelladas y los miofibroblastos de los sinusoides hepáticos. (1,2,7) Estas células son sensibles a varios mediadores vaso activos por ejemplo las endotelinas, prostaglandinas, y óxido nítrico (ON). La producción sinusoidal de óxido nítrico está reducida en pacientes con cirrosis hepática debido al aumento del caveolin. (3,4) En contraste hay un incremento del óxido nítrico, en la circulación arterial periférica, especialmente en el lecho esplácnico el cual produce vaso dilatación periférica. Otros mediadores implicados en la vaso dilación arterial esplácnica incluyen el monóxido de carbono (CO) y los cannabinoides endógenos. (3)

El estado hiperdinámico en pacientes cirróticos al reposo refleja una reacción apropiada a la vaso dilatación arterial esplácnica. (6,7)

Expansión de volumen. En pacientes cirróticos ocurre una expansión del volumen sanguíneo antes de aparecer la ascitis. Con la progresiva descompensación hepática aparece una redistribución de este volumen con una reducción relativa en la circulación central y un incremento en el lecho esplácnico. [7,8] A pesar del aumento total del volumen sanguíneo se observa una marcada activación del intercambio de sodio (Na+) y agua, con retención liquida que empeora la cirrosis. Esto se produce fundamentalmente por un disbalance entre la vasodilatación arterial y el volumen sanguíneo.

Adaptabilidad arterial. La vasodilatación arterial periférica y la adaptabilidad arterial se encuentran muy imbricados. Con la evolución de la cirrosis, hay un decrecimiento en el grosor de las paredes del vaso, así como un decrecimiento en área de pared vascular total, (9) se reduce el tono vascular, posiblemente debido a la reducción de la masa de músculo liso debido a una superproducción de óxido nítrico, alteraciones de la función endotelial y alteraciones de la matriz extracelular, (3) la alteración de las sub unidades α del canal de voltaje calcio- potasio, causa remodelación de la musculatura vascular y alteraciones de la adaptabilidad vascular. (4)

Epidemiología, historia natural y cuadro clínico.

La información sobre la epidemiología de la cardiomiopatía cirrótica es muy limitada, debido a lo difícil de su diagnóstico (por una función cardiaca normal al reposo). La mayoría de los pacientes son diagnosticados durante la fase de descompensación clínica de la cirrosis en la que se presentan las características de insuficiencia cardíaca diastólica o de gasto elevado. (5,6) La prevalencia de esta condición es desconocida en la actualidad. Por lo tanto, no se conoce mucho acerca de su evolución natural, la condición es indudablemente bien tolerada y asintomática por meses o años y en muchos casos los síntomas no son distinguidos fácilmente de los de la enfermedad subyacente.

De forma semejante, la historia natural relacionada con su repuesta al tratamiento y el pronóstico esta poco claro. La adaptabilidad arterial en el curso de la cirrosis hepática conlleva a una hipo volemia funcional (disminución de la pre carga) a pesar de la sobre carga de volumen general del organismo. La reacción del corazón es inefectiva debido a presentar un volumen reducido gracias a la vaso dilatación arterial, contrariamente a esta vaso dilatación esplácnica disminuye la carga de trabajo del ventrículo y enmascara los signos de la falla cardiaca. La disfunción autonómica, la reducción del volumen funcional y los reflejos anormales del baro receptor son la esencia fisiopatológica de esta insuficiencia cardiaca. En modelos experimentales de cirrosis por tetracloruro de calcio, una corrección rápida de esta hipovolemia lleva a una caída del producto cardíaco, (9) el corolario humano de este experimento, es el desarrollo de insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar después del aumento rápido del retorno venoso posterior a la desviación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) o el trasplante cardiaco.

Por lo tanto, la reducción del producto cardiaco debido a la vasodilatación arterial esplácnica, por la descompensación hepática progresiva, puede ocultar el fallo cardíaco. No obstante que la ecocardiografía en estos enfermos muestra patrones de funcionamiento cardíaco normal, en los momentos de tensión fisiológica o farmacológica (Infecciones), desviación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) o trasplante cardiaco se puede desarrollar una falla cardíaca, revelando la presencia de una cardiomiopatía cirrótica. (11)

La cardiomiopatía cirrótica está caracterizada por un amplio espectro de manifestaciones del estado hiperdinámico, como son desde palpitaciones y taquicardia en el estado compensado, a hipotensión, signos de insuficiencia cardiaca y edema pulmonar en el estado de fallo cardiaco, eléctricamente se caracteriza por prolongación del QT, arritmias, bloqueos de rama, disinergia cardiaca, alteraciones del ST con prolongación del tiempo de relajación isovolumétrica, disminución de la contractilidad cardiaca, y finalmente signos ecocardiográficos de disfunción sistólica. (9,10)

Cambios electrofisiológicos.

En la cirrosis han sido reconocidas múltiples alteraciones eléctricas como las anormalidades del QT; disincronía eléctrica y mecánica, e incompetencia cronotrópica, cuyo desarrollo parece estar vinculado con la disfunción autonómica, hipertensión portal severa, y falla hepática con la formación de citokinas y endotoxinas. (1,13) Todas estas anormalidades son independientes de la causa de la cirrosis.

La prolongación del intervalo QT, es un riesgo conocido de taquiarritmias ventriculares, la prolongación de más de 40ms, se puede observar incluso en aumentos moderados de la presión portal, y en pacientes no cirróticos con hipertensión portal se ha descrito un aumento adicional después de la inserción de la desviación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS), (14) debido a un retraso de la repolarización del miocito por anormalidades del canal del potasio (K), e hiperactividad simpático adrenérgica. (15, 16)

El intervalo de dispersión del QT ha sido asociado a la severidad de la disfunción hepática (15), ello puede variar del día con respecto a la noche debido a variaciones diurnas del tono autonómico, el estado circulatorio, y la demanda de oxigeno por la respiración. (16) Esta anomalía se corrige por ella misma después del trasplante hepático en un 50% de los casos. Acorde a algunos autores esta prolongación es un signo importante de cardiomiopatía en cirróticos. (9,10)

Disincronía electromecánica.

Se han reportado casos de muerte súbita por arritmias ventriculares en pacientes tratados con vasopresina durante un episodio de sangramiento digestivo alto por varices esofágicas o durante plasmaféresis. En modelos animales se ha demostrado que la ligadura de la vena porta reduce los episodios de excitación/ contracción gracias a la disminución de la densidad de los canales tipo L del calcio (Ca). El papel de los cambios intracelulares de Ca y K, particularmente después del sangrado por varices aun no está totalmente aclarado. (10)

Incompetencia inotrópica y cronotrópica.

En un estudio de pacientes cirróticos sin ascitis, la carga de sodio causó un aumento del volumen sistólico final aunque los parámetros hemodinámicos al reposo se mantuvieron relativamente normales. (6) Después del desarrollo de ascitis, se observa más claramente las manifestaciones de disfunción contráctil a pesar de una disminución de la post carga (vaso dilatación arterial) como de la pre carga (retorno venoso). (6) Los pacientes normo tensos e hipertensos con cirrosis compensada muestran una reducción en el producto cardíaco y un aumento en la resistencia vascular sistémica, (5) lo que demuestra la disfunción del bombeo cardíaco. Los corazones de pacientes cirróticos muestran un trastorno en la habilidad para incrementar la frecuencia cardíaca o fracción de eyección del ventrículo izquierdo después del ejercicio, la infusión de drogas, o los cambios posturales. (17) En estudios donde se administró una infusión de factor natriurético auricular en pacientes cirróticos se produjo una disminución en el volumen de eyección y el índice cardíaco a pesar de un aumento de la frecuencia cardíaca. (18)

Disfunción diastólica.

La disfunción diastólica en la cirrosis hepática fue publicada por primera vez en 1997. (5) Aunque algunas alteraciones diastólicas pudieran preceder a los cambios sistólicos, ambas formas podrían desarrollarse simultáneamente en pacientes cirróticos. La hipertrofia excéntrica del ventrículo izquierdo aparece en ratas con ligadura de las vías biliares, junto al desarrollo de un síndrome hiperdinámico, relacionado con el incremento del colágeno y aumento de la rigidez ventricular. (19)La disfunción diastólica también se ha reportado en casos sin cirrosis pero con hipertensión portal y ascitis, pero sin hipertrofia cardíaca. (16)

La disfunción diastólica puede ser secundaria a una relajación anormal del músculo cardíaco, relacionado con la frecuencia de entrada y salida del Ca+ de las troponinas, (13) y su retorno al retículo endoplásmico a través de la bomba de trifosfato de adenosina (ATP). Curiosamente, después de la paracentesis, los pacientes con cirrosis muestran una mejoría de la función diastólica debido a un incremento en el radio del llenado diastólico temprano y tardío. (20) Clínicamente los sujetos con un ventrículo más grueso desarrollan una disfunción más severa, manteniéndose la misma después del trasplante. Sin embargo esta regresa a la normalidad entre seis a 12 meses después del trasplante hepático (21)

Disfunción sistólica.

Numerosos estudios tanto en modelos animales como en seres humanos han mostrado que la función sistólica es aparentemente normal al reposo, y se altera después del stress, el ejercicio, u otros estímulos como el farmacológico en pacientes con cirrosis alcohólica. (4 – 6,8) Existen otros estudios de pacientes cirróticos que indicaban una reacción cardíaca reducida por incompetencia inotrópica y cronotrópica, después del incremento de la post carga o la frecuencia cardíaca. (22,23)

Aunque la disfunción sistólica ha sido atribuida a los efectos de alcohol sobre el miocardio en pacientes con cirrosis, está también presente en aquellos con causas no alcohólicas de la cirrosis, (5,6) lo cual ha sido estudiado al medir el rendimiento contráctil del ventrículo al reposo, y después del ejercicio, mediante la medición del tiempo de sístole. (24) En los pacientes cirróticos la sístole electromecánica total esta prolongada debido al aumento de los intervalos de tiempo sistólicos posiblemente por la reducción de la respuesta adrenérgica. (19)

La disfunción sistólica empeora al desarrollo del fallo hepático, pero no ante la presencia de ascitis, o la paracentesis terapéutica. (5) Pero es influida por la pre, la post carga y la disfunción diastólica secundaria a le disbalance en la producción de óxido nítrico. (23)

Recientemente, han sido implicados los endocannabinoides como causa potencial de la reducción de la contractilidad miocárdica en modelos de ratones con cirrosis por tetracloruro de carbono. (24,25)

Mecanismos patogénicos

La serie de las manifestaciones cardíacas que caracterizan la cardiomiopatía cirrótica dependen de varios mecanismos patogénicos como son;

La función reducida del receptor. Han sido identificadas algunas causas moleculares que actúan en la reducción de la función miocárdica en la cirrosis. Ellas incluyen los cambios en la membrana plasmática, la densidad de los betaadrenorreceptores y la función de los canales de K, Ca del tipo L, e intercambio entre Na/Ca. (22)

Papel de los Cannabinoides y sus receptores.

Los endocannabinoides (por ejemplo, Anandamida) son lípidos que están ligados endógenamente a los receptores cannabinoides. (24) Algunos tejidos de mamíferos presentan receptores cannabinoides de tipo CB 1 o 2: el CB1 está presente en el cerebro y en algunos tejidos periféricos incluyendo el corazón, células endoteliales del sinusoide hepático, células de músculo liso, y células nerviosas peri vasculares; y el CB2, está presente en células de sistema inmunológico. Los cannabinoides producen vasodilatación esplácnica y tienen efectos inotrópicos negativos en la contractibilidad cardíaca en pacientes cirróticos. En modelos animales la cirrosis hepática incrementa la señalización del endocannabinoide bloqueando la respuesta ventricular al estímulo beta – adrenérgico por el receptor CB 1. (25) Otros estudios en modelos de ratas con cirrosis producida por tetracloruro de carbono, mostraban un incremento en la actividad del sistema de receptor endocannabinoide / CB1 lo que afectó la contractilidad cardíaca, mientras que el bloqueo de receptor de endocannabinoide / CB1 restauró la función de contráctil normal, el efecto inotrópico en contra de receptor de CB1 podría ser el resultado de la inhibición de canal de calcio de tipo L y la reducción del adenosin monofosfato cíclico (AMPc). (25)

Papel de los cambios en la membrana plasmática de los cardiomiocitos. En modelos de ratas cirróticas por ligadura de las vías biliares se observaron aumentos importantes en el contenido de colesterol en la membrana plasmática y el radio colestrol/fosfolípidos, lo que produjo una disminución en la fluidez de la membrana, en comparación al grupo control. (26) En este estudio se observo también una disminución de la respuesta a la estimulación adrenérgica por el AMPc, que se normalizaba al corregir la fluidez de la membrana. En otro estudio con ratas cirróticas por colestasis los ácidos biliares redujeron por si mismos la fluidez de la membrana plasmática en el ventrículo. (27)

Papel de los betaadrenorreceptores del ventrículo. El decrecimiento observado en las respuesta cronotrópica e inotrópica a la estimulación beta – adrenérgica, es debido posiblemente a la reducción de la densidad o función de los beta – receptores, observado en los cambios de fluidez de la membrana plasmática. (28) La disminución de la fluidez de la membrana debido al incremento del colesterol puede favorecer la disfunción de los receptores remanentes mediante la unión a la proteína G. (19)

Papel de los receptores muscarínicos del ventrículo. Se conocen cinco sub tipos de receptores muscarínicos, los receptores M1, M3, y M5, se unen para estimular la fosfolipasa C, mientras que le M2, y M4 inhiben la adenil ciclasa. Sin embargo, solamente la M2 y M3 aparecen en el tejido cardíaco, y los M1, M2, y M3 se observan en las células endoteliales vasculares. (17) Ellos se encuentran en las aurículas y ventrículos, pero con mayor densidad en los últimos, prevaleciendo en el endocardio. Los receptores muscarínicos también aparecen en los túbulos T de los cardiomiocitos, en las arterias coronarias (incluyendo las más pequeñas), y membranas celulares del endotelio vascular, son abundantes en el seno auricular, y nodo aurículo-ventricular. Los efectos antagonistas de los receptores muscarínicos en relación a los beta – adrenérgicos han sido bien descritos en los ventrículos. En modelos de ratas cirróticas, donde se han descrito disminución de la capacidad de respuesta de los receptores muscarínicos (M2) y señalización defectuosa del AMP cíclico. (18)

El papel de los canales ventriculares de potasio (K+). Los canales ventriculares de potasio (K+) son activados por la caída citoplasmática de las concentraciones de ATP, modulando la despolarización cardíaca. Siendo esenciales para la repolarización temprana y tardía. Los activadores del canal de potasio (péptido relacionado con la calcitonina, la adenosina, etcétera) promueven hiperpolarización y relajamiento, mientras que inhibidores (noradrenalina, 5- hidroxitriptamina, neuropéptido Y, angiotensina II, endotelina -1, etcétera) causan despolarización y contracción. En modelos de ratas con cirrosis por ligadura de las vías biliares se observó una disminución en la densidad de los tres tipos de canales de potasio en miocitos ventriculares aislados. (19) Como consecuencia de esto muestran una mayor duración del potencial de acción, lo que podría contribuir a la prolongación de intervalo QT.

Un cambio del potencial de acción de rápida a prolongada, podría causar un decrecimiento inmediato del Calcio, causando una notable disminución del mismo. Por lo tanto, una prolongación notable del potencial de acción lo que podría mantener al cardiocito contraído y afectar la relajación. (29)

Papel de los canales del calcio en el retículo extracelular y sarcoplásmico. En los miocitos la despolarización del plasmalema abre los canales de voltaje tipo L del Calcio, lo que causa estimulación y secreción de Calcio por el retículo sarcoplásmico, a través de los receptores ianodine R y R2. La fosforilación del R y R2, y la disminución del Calcio del retículo sarcoplásmico puede reducir el Calcio disponible, (22) esto junto a la consecuente relajación del miocardio lleva a una reutilización del Calcio por el retículo sarcoplásmico y expulsión del mismo a través del citosol al espacio extracelular por la bomba de Calcio, gracias al ATP, y al gradiente de Na+/Ca2+. Un decrecimiento inicial de la entrada del Calcio (calcio estimulado) se ha observado en modelos animales de cirrosis post necrótica, por decrecimiento en la densidad de los canales de Calcio tipo L, y el contenido de calcio en el sarcolema. (16) El intercambio entre los canales de Calcio tipo L del sarcolema y el retículo sarcoplásmico aseguran un uso adecuado del Calcio para la regulación de la excitación –contracción. (29)

Función de los mediadores moleculares del corazón enfermo en la cirrosis.

Papel de monóxido de carbono. El monóxido de carbono es un gas de vida corta producido endógenamente que favorece la vaso dilatación arterial esplácnica. La cirrosis puede estimular la producción de monóxido de carbono a través de la activación del sistema nervioso simpático, incrementar los niveles de noradrenalina, citokinas y endotoxinas producidas por la bacteriemia del sistema portal dilatado. El monóxido de carbono puede disminuir la contractilidad ventricular a través del guanosin monofosfato cíclico (cGMP) y la disminución del flujo de calcio. En modelos de ratas cirróticas por ligadura del conducto biliar, la transcripción del acido ribonucleico mensajero del heme oxigenasa, la expresión proteica, y la actividad total del heme oxigenasa estaban significativamente mal reguladas en el corazón de estas ratas, pero no en el las de control. [30]

Papel de óxido nítrico.

Óxido nítrico es producido en células de endoteliales de la micro circulación cardíaca y los miocitos a través de la sintetasa del óxido nítrico (ONS) que cataliza la conversión de L - arginine para L - citrulina. Los miocitos presentan principalmente el ONS cerca de las invaginaciones del endotelio, las llamadas caveolas, y el ONS neuronal en el retículo sarcoplásmico. (31) Una tercera isoforma de la sintetasa inducible de óxido nítrico (iNOS) se puede expresar mediante la estimulación con mediadores de la inflamación. Mientras el óxido nítrico (ON) sintetizado por el ONS neuronal y endotelial tiene efectos cardioprotectores a través de la mejoría de la perfusión e inhibición de la apoptosis, el óxido nítrico derivado del iNOS tiene un efecto cardiotóxico a través de la supresión de la contractilidad de la pared muscular y la inducción de apoptosis. (32) El óxido nítrico es segregado de una forma pulsátil por el movimiento del músculo cardíaco. Los cambios en el llenado ventricular producen aumento o decrecimiento en la síntesis de óxido nítrico cardíaco, que modulan los canales iónicos y transportadores involucrados en la función de excitación – contracción cardíaca. (32)

Observaciones preliminares indican que la sobre producción de óxido nítrico induce una circulación hiperdinámica en pacientes cirróticos, y la consecuente vaso dilatación esplácnica que oculta el daño cardíaco. (27,28) Sin embargo los estudios experimentales sobre modelos animales cirróticos revelaron el enlace entre sintetasa del óxido nítrico (ONS), óxido nítrico, y la reducción de la reacción cardíaca. Van Obbergh et al (33) aclaró el papel de la sintetasa del óxido nítrico (ONS) en la cardiomiopatía del cirrótico, primero demostrando que el tratamiento con inhibidores no específicos del ONS, L - NMMA (la omega de N - L de monometil - arginina), incrementó la contractibilidad ventricular de corazones ratas cirróticas.

Posteriormente, Liu et al (34) demostró que altos niveles de óxido nítrico cardiodeprimían, y el corazón y la aorta de ratas cirróticas presentaban altos niveles de ARN mensajero del iNOS y ONS endotelial. Otras evidencias apoyan el papel de factor de necrosis tumoral -α como un potente inductor del iNOS y la producción de óxido nítrico. La estimulación de óxido nítrico, por guanililciclasa soluble produce un incremento del cGMP como efector secundario que puede causar bradicardia al bloquear los canales de tipo L, entre 160 a 400 veces y altera la respuesta de las células del marcapaso cardíaco al estímulo adrenérgico. (29) La sobre producción de NO y la sobre actividad neuronal puede alterar la función de los receptores R Y R2 `por la señalización clásica del cGMP o directamente modificando la respuesta redox (reducción/oxidación). (34) En modelos de ratas cirróticas ambos, el factor de necrosis tumoral -α y la interleukina -1-beta ejerce un efecto inotrópico negativo en el control de los músculos papilares a través de mecanismos dependientes del óxido nítrico, lo que apoya la hipótesis del papel importante que este juega en la patogenia cardiomiopatía cirrótica.

Otras vías moleculares han sido investigadas para explicar el papel de óxido nítrico en la cardiomiopatía cirrótica. El peroxinitrito es una especie de oxígeno reactivo, constituido por la reacción de óxido nítrico con el anión superóxido (O2-), el que puede dañar la función cardíaca a través de nitración (nitrosación) de las proteínas contráctiles del corazón como la actina. (32) En modelos de ratas cirróticas el aumento de las proteínas nitradas en el tejido cardiaco estuvo asociado a una disminución de la función cronotrópica. En otro estudio distinto el uso de L - NAME (NG- L nitro – arginina metil ester) y N – acetilcisteína, disminuyeron los niveles de nitritirosine lo que favoreció la normalización de la función cardíaca, y confirma los efectos inhibitorios de la nitración.

Role de la apoptosis en la función cardíaca dañada del cirrótico.

La apoptosis es un proceso celular que juega un importante papel en la remodelación cardíaca del corazón insuficiente. La protein-kinasa mitógena activada (MAPKs) señala las proteínas que responden a diversos estímulos. De la familia del MAPK, el p38-MAPK está particularmente unido al crecimiento, proliferación, diferenciación y apoptosis. (36) Algunos agentes que provocan cirrosis hepática activan el p38-MAPK en los fibroblastos. La técnica de transferencia genética muestra que la isoforma p38α, contribuye a la muerte celular después de la isquemia y la apoptosis del miocito. Un inhibidor selectivo de la isoforma p38α/p38β, el SB203580, protege al miocito cardíaco del daño isquémico, lo que confirma el papel apoptótico del p38α. (37) Estos efectos son secundarios a la inhibición de la isoforma alfa más que la beta. (38) El factor beta de transformación del crecimiento es una potente citosina con acciones profibrogénicas y pro – apoptótico que causa su efecto a través las proteínas que incluyen la p38 MAPK y JUN NH2-terminal kinasa.

Conclusiones.

Una proporción importante de pacientes con cirrosis hepática complicados con ascitis, sobrecarga de volumen, y señales de la circulación hiperdinámica tienen parámetros ecocardiográficos normales al reposo, pero con respuestas anormales al ejercicio, el stress, las desviaciones portosistémicas intrahepáticas transyugular (TIPS), o el trasplante hepático, compatibles con la existencia de una cardiomiopatía cirrótica. Aun no están bien delimitados los criterios fisiopatológicos, historia natural y mecanismo patológicos, por lo que este síndrome no es reconocido en muchas ocasiones. La incapacidad de incrementar el producto cardíaco cuando sea necesario es probablemente un cofactor en las complicaciones de cirrosis como el síndrome de hepatorrenal o el shock.

Referencias bibliográficas.

1. Zardi EM, Dobrina A, Ambrosino G, Margiotta D, Polistina F, Afeltra A. New therapeutic approaches to liver fibrosis: a practicable route? Curr Med Chem. 2008;15:1628–44.
2. Sanyal AJ, Bosch J, Blei A, Arroyo V. Portal hypertension and its complications. Gastroenterology. 2008;134:1715–28.
3. Hendrickson H, Chatterjee S, Cao S, Morales Ruiz M, Sessa WC, Shah V. Influence of caveolin on constitutively activated recombinant eNOS: insights into eNOS dysfunction in BDL rat liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003;285:652–60.
4. Bolognesi M, Sacerdoti D, Piva A. Carbon monoxide-mediated activation of large conductance calcium-activated potassium channels contributes to mesenteric vasodilatation in cirrhotic rats. J Pharmacol Exp Ther. 2007;321:187–94.
5. Møller S, Dümcke CW, Krag A. The heart and the liver. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;3:51–64.
6. Møller S, Henriksen JH. Cardiovascular complications of cirrhosis. Postgrad Med J. 2009;85:44–54.
7. Hansen S, Møller S, Bendtsen F, Jensen G, Henriksen JH. Diurnal variation and dispersion in QT interval in cirrhosis: relation to haemodynamic changes. J Hepatol. 2007;47:373–80.
8. Zambruni A, Di Micoli A, Lubisco A, Domenicali M, Trevisani F, Bernardi M. QT interval correction in patients with cirrhosis. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18:77–82.
9. Zambruni A, Trevisani F, Caraceni P, Bernardi M. Cardiac electrophysiological abnormalities in patients with cirrhosis. J Hepatol 2006;44:994–1002.
10. Henriksen JH, Fuglsang S, Bendtsen F, Christensen E, Møller S. Dyssynchronous electrical and mechanical systole in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2002;36:513–20.
11. Inserte J, Perelló A, Agulló L, et al. Left ventricular hypertrophy in rats with biliary cirrhosis. Hepatology. 2003;38:589–98.
12. Valeriano V, Funaro S, Lionetti R. Modification of cardiac function in cirrhotic patients with and without ascites. Am J Gastroenterol. 2000;95:3200–5.

13. Coutu P, Bennett CN, Favre EG, Day SM, Metzger JM. Parvalbumin corrects slowed relaxation in adult cardiac myocytes expressing hypertrophic cardiomyopathy-linked-tropomyosin mutations. Circ Res. 2004;94:1235–41.
14. Torregrosa M, Aguadé S, Dos L. Cardiac alterations in cirrhosis: reversibility after liver transplantation. J Hepatol. 2005;42:68–74.
15. Bátkai S, Mukhopadhyay P, Harvey-White J, Kechrid R, Pacher P, Kunos G. Endocannabinoids acting at CB1 receptors mediate the cardiac contractile dysfunction in vivo in cirrhotic rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293:1689–95.
16. Bers DM. Calcium cycling and signaling in cardiac myocytes. Annu Rev Physiol. 2008;70:23–49.
17. Wang Z, Shi H, Wang H. Functional M3 muscarinic acetylcholine receptors in mammalian hearts. Br J Pharmacol. 2004;142:395–408.
18. Brodde OE, Bruck H, Leineweber K, Seyfarth T. Presence, distribution and physiological function of adrenergic and muscarinic receptor subtypes in the human heart. Basic Res Cardiol. 2001;96:528–38.
19. Olshansky B, Sabbah HN, Hauptman PJ, Colucci WS. Parasympathetic nervous system and heart failure: pathophysiology and potential implications for therapy Circulation. 2008;118:863–71.
20. Ai X, Curran JW, Shannon TR, Bers DM, Pogwizd SM. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodine receptor phosphorylation and sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in heart failure. Circ Res. 2005;97:1314–22.
21. Ward CA, Liu H, Lee SS. Altered cellular calcium regulatory systems in a rat model of cirrhotic cardiomyopathy. Gastroenterology. 2001;121:1209–18.
22. Chen X, Zhang X, Kubo H. Ca2+ influx-induced sarcoplasmic reticulum Ca2+ overload causes mitochondrial-dependent apoptosis in ventricular myocytes. Circ Res. 2005;11(97):1009–17.
23. Liu H, Ma Z, Lee SS. Contribution of nitric oxide to the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats. Gastroenterology. 2000;118:937–44.
24. De Petrocellis L, Cascio MG, Di Marzo V. The endocannabinoid system: a general view and latest additions. Br J Pharmacol. 2004;141:765–74.
25. Gaskari SA, Liu H, Moezi L, Baik SK, Lee SS. Role of endocannabinoids in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats. Br J Pharmaco.l 2005;146:315–23.
26. Herring N, Danson EJ, Paterson DJ. Cholinergic control of heart rate by nitric oxide is site specific News Physiol Sci. 2002;17:202–6.
27. Gow AJ, Farkouh CR, Munson DA, Posencheg MA, Ischiropoulos H. Biological significance of nitric oxide-mediated protein modifications Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004;287:262–8.
28. Mani AR, Ippolito S, Ollosson R, Moore KP. Nitration of cardiac proteins is associated with abnormal cardiac chronotropic responses in rats with biliary cirrhosis. Hepatology. 2006;43:847–86.
29. Xu KY, Huso DL, Dawson TM, Bredt DS, Becker LC. Nitric oxide synthase in cardiac sarcoplasmic reticulum. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:657–62.
30. Liu H, Song D, Lee SS. Role of heme oxygenase-carbon monoxide pathway in pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in the rat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;280:68–74.
31. Kim YM, Bombeck CA, Billiar TR. Nitric oxide as a bifunctional regulator of apoptosis.Circ Res. 1999;84:253–6.
32. Seddon M, Shah AM, Casadei B. Cardiomyocytes as effectors of nitric oxide signalling. Cardiovasc Res. 2007;75:315–36.
33. Van Obbergh L, Vallieres Y, Blaise G. Cardiac modifications occurring in the ascitic rat with biliary cirrhosis are nitric oxide related. J Hepatol. 1996;24:747–52.
34. Liu H, Ma Z, Lee SS. Contribution of nitric oxide to the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats. Gastroenterology. 2000;118:937–44.
35. Anselmi A, Gaudino M, Baldi A. Role of apoptosis in pressure-overload cardiomyopathy. J Cardiovasc Med. 2008;9:227–32.
36. Ren J, Zhang S, Kovacs A, Wang Y, Muslin AJ. Role of p38alpha MAPK in cardiac apoptosis and remodeling after myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol. 2005;38:617–2
37. Kerkela R, Force T. p38 mitogen-activated protein kinase: a future target for heart failure therapy? J Am Coll Cardiol. 2006;48:556–8.
38. Parsons CJ, Takashima M, Rippe RA. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:79–84.