La neuropatía. Un azote al paciente diabético.

Dr. Alfredo Arredondo Bruce. Especialista de 2º grado en Medicina Interna, Master en Ciencias, Profesor Auxiliar. Hospital Regional Lobito. Republica de Angola.
Dra. Jacqueline Amores Carraté. Especialista de 2º grado en Anatomía Patológica. Profesor Asistente, Hospital Provincial “Manuel Ascunce Doménech”. Camagüey. Cuba.
Dr. Gustavo Guerreo Mejias. Especialista de 1er grado en Medicina Interna. Profesor Asistente. Hospital Provincial “Amalia Simoni” Camagüey. Cuba.

Resumen.

Introducción. Un aproximado de cuatro millones de personas sufre del dolor neuropático en los Estados Unidos, el cual es definido como "El dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción en el sistema nervioso." La neuropatía diabética, es una complicación microvascular de la diabetes, y es la forma más común del dolor neuropático.

Desarrollo. Las alteraciones en los nervios periféricos, el cerebro, o la médula espinal, producen una regulación inadecuada de neuropéptidos y neurotransmisores, con trastornos del tráfico axonal y la transcripción de los canales de sodio y potasio en el sitio de la lesión, lo que lleva a una hiperexcitabilidad e incremento en la actividad ectópica.

Conclusiones. Actualmente, no existe ninguna opción segura de tratamiento que haya demostrado revertir la lesión nerviosa. Sin embargo el control estricto de la glucemia junto a los tratamientos paliativos como son los antidepresivos, anticonvulsivantes, opioides, y agentes tópicos como la lidocaína y capsaicina, han mostrado cierto grado de eficacia en la reducción del dolor. Algunos factores deben ser considerados para individualizar el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, que incluyen la analgesia, la tolerabilidad, los efectos adversos, el costo/eficacia, y la mejora del sueño, el humor, y la calidad de vida. Al tratar el dolor neuropático es importante conocer que el tratamiento debe ser individualizado, ya que no existe ninguna droga que mejore las neuropatías de diferentes clases.

Palabras clave. Dolor neuropático, neuropéptidos, neurotransmisores, anticonvulsivantes, alodinia.

Summary.

Introduction. An approximate of four million people suffers of the neuropathic pain in the United States, which is defined as "The initiate pain or caused by a main lesion or dysfunction in the nervous system." The diabetic neuropathy is a micro vascular complication of diabetes, and it is the form more common of the neuropathic pain.

Development. The alterations in the outlying nerves, the brain, or the spinal marrow where they produce up regulation or down-regulation of neuropeptides and neurotransmitters, with dysfunctions of the transcription and axonal trafficking, next to the channels of sodium and potassium in the place of the lesion, producing a hyperexcitable neurons and generation of ectopic activity.

Conclusions. Any option of treatment that has demonstrated to revert the nervous lesion doesn't exist. However the strict control of the glycemic plus to the palliative treatments as they are the antidepressants, anticonvulsants, opioides, and topical agents as the lidocaina and capsaicina can reduce the pain. Some factors should be considered to individualize the treatment of the diabetic painful neuropathy, including the analgesia, tolerability, the adverse effects, the cost / effectiveness, and the improvement of the dream, the mood, and the quality of life. When treating the neuropathic pain it is important to know that the treatment should be individualized, since it doesn't exist any drug that it improves the different neuropathic pain classes.

Key words. Neuropáthic pain, neuropeptides and neurotransmitters, anticonvulsants, allodynia.

Introducción.

Un aproximado de cuatro millones de personas sufre del dolor neuropático en los Estados Unidos. (1)

El dolor de la Neuropatía, está definido por la Asociación internacional para el estudio del dolor, como "El dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción del sistema nervioso", (2) la cual puede producir adormecimiento, debilidad, y pérdida de reflejos tendinosos de forma espontánea u ocasionado por un estimulo. (3)

El dolor es descrito como la sensación de quemadura, de tironeo, apuñalamiento, o de golpe, a menudo muchos pacientes experimentan alodinia (estímulos normales percibidos como dolorosos), e hiperalgesia. El dolor neuropático también afecta el humor de los pacientes, la calidad de vida, el rendimiento de sus actividades diarias, y del trabajo. (3) Las causas del dolor neuropático incluyen la infección, el trauma, la inflamación, las anormalidades metabólicas del cáncer, la compresión del nervio y las neurotoxinas. (4) El dolor neuropático puede ser clasificado como: neuropatía diabética, la neuralgia post herpética, la neuralgia trigeminal, la neuropatía relacionada al cáncer, y miembro fantasma, para mencionar unos pocos. Esta revisión se concentrará en la neuropatía diabética.

La neuropatía diabética es una complicación microvascular de la diabetes, y es una de las formas más comunes del dolor neuropático. Se desarrolla en 28% a 55% de los pacientes portadores de diabetes mellitus. (5) Los pacientes con diabetes tipo 1 o 2 con largos periodos de hiperglucemia están en alto riesgo de desarrollar neuropatía diabética. Además de la hiperglucemia, los pacientes con comorbilidades existentes como dislipoproteinemias, hipertensión, y enfermedad cardiovascular también están en alto riesgo de sufrir neuropatía. (6)

Desarrollo.

Fisiopatología.

Las alteraciones en los nervios periféricos, el cerebro, o la médula espinal producen los cambios que actúan en la transmisión de dolor. Muchos de estos cambios incluyen la regulación inadecuada de neuropéptidos y neurotransmisores, (7) los cuales llevan a un incremento en el tránsito axonal y la transcripción de los canales de sodio, con una reducción de los canales de potasio en el sitio de la lesión, (3) lo que produce una hiperexcitabilidad e incremento en la actividad ectópica generando la sensación repentina y espontánea de dolor. Se genera así un aumento en las entradas del voltaje de los canales de calcio, (3) que origina una secreción de la sustancia P, y glutamato en los nervios periféricos dañados. (3)

El incremento en la expresión de la sub unidad alfa 2 en la entrada del voltaje en los canales del calcio en la raíz dorsal del ganglio engendra la alodinia, (3) las lesiones del nervio periférico producirían cambios que podían explicar el dolor neuropático, como son la hipertrofia de las células gliales y la microglia en la sustancia gris de la médula espinal. (3) Gracias a la activación por el trifosfato de adenosina (ATP), la microglia segrega la interleukina -1 (IL- 1), el factor alfa de necrosis tumoral (TNF - alfa) y neurotrofinas, incluyendo el factor neurotrófico derivado del cerebro, que exacerban la transmisión nocioceptiva y colaboran en el mantenimiento del dolor neuropático. (3)

Cuadro Clínico

Las neuropatías focales y difusas son las dos categorías más frecuentes, (5) aunque la neuropatía focal como es la parálisis de Bell ha mostrado últimamente un incremento en su incidencia en pacientes diabéticos, el tipo difuso es actualmente el más común.

La neuropatía diabética se ha convertido en la forma distal más común de neuropatía. La diabetes fuera de control produce desmielinización progresiva de los nervios sensitivos apareciendo entonces la hiperestesia, alodinia y dolores con sensación quemante, punzante o de estiramiento. Estos síntomas empeoran en la noche, lo que lleva al insomnio. La afección sensorial, es predominantemente distal y simétrica. (5) Mientras hasta el 55% de pacientes diabéticos presenta neuropatía periférica con síntomas dolorosos, muchos se mantienen asintomáticos. (8) Típicamente la neuropatía de fibras pequeñas se desarrolla con sensación quemante en los pies, antes de aparecer la neuropatía de las fibras mayores, la cual produce adormecimiento, debilidad, o trastornos de la marcha. La disminución de la sensación de pinchazo en los artejos es la señal más identificable y precoz de la neuropatía proximal. La reducción en la temperatura, la perdida de la propiocepción, de la sensibilidad al tacto ligero y de la vibración son signos inequívocos de neuropatía proximal, (5) que unida a la pérdida de la sensibilidad predispone a la aparición de las úlceras de los pies de pacientes diabéticos, que podría llevar a severas complicaciones.

Tratamiento.

Actualmente, no existe ninguna opción segura de tratamiento que haya demostrado revertir la lesión nerviosa. Sin embargo el control estricto de la glucemia disminuye la velocidad de progresión de la neuropatía diabética y reduce el desarrollo de los síntomas. (5) Los tratamientos disponibles de la neuropatía diabética son paliativos, con el simple objetivo de reducir el dolor. (8) Los antidepresivos, anticonvulsivantes, opioides, y agentes tópicos como la lidocaína y capsaicina son usados en el tratamiento del dolor neuropático. Actualmente, el duloxetine y pregabalin son los únicos agentes que tienen aprobación FDA para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. (4)

Anticonvulsivantes.

La gabapentina, es un antagonista de la subunidad delta del canal de voltaje del calcio, que disminuye la entrada de calcio y abrevia la despolarización de las terminaciones nerviosas, (9,10) esto produce una menor secreción de los neurotransmisores de excitación. Su variabilidad de acción en los diferentes pacientes reside en los cambios en la absorción de la gabapectina en el tractus digestivo a través de aminoácidos saturables del sistema de transporte activo, que al incrementar la dosis del medicamento se disminuye la biodisponibilidad de estos aminoácidos. (11) La gabapentina es eliminada por el riñón sin cambios estructurales y sin actuar sobre las isoenzimas del sistema CYP450. Es típicamente bien tolerada, siendo los efectos adversos más comunes el mareo, la somnolencia, y edema periférico. (12)

Un meta - análisis realizado por Finnerup et al, (13) examinó las publicaciones de estudios controlados a doble ciega para el tratamiento del dolor neuropático que aparecieron durante abril del 2005. Cumplieron los criterios de inclusión y exclusión 105 estudios, 39 de ellos utilizaron anticonvulsivantes para el dolor neuropático. El efecto del tratamiento se midió por el número de pacientes tratados, (NPT) lo cual fue definido por el número de pacientes que necesito usar la droga para obtener alivio del dolor en un 50%. También se midió el número de pacientes afectos de reacciones adversas, el cual fue definido como el número de pacientes que abandonaron el tratamiento o necesitaron tratamiento para los efectos adversos (NPEA). Para la gabapentina, el número de pacientes tratados para el dolor neuropático incluyendo tanto las dosis altas tanto como las bajas, fue calculado en 5,1. (95% CI 3.5–5.7) (13) Al excluir un estudio que usó solamente 900 miligramos / día de gabapentina, incluyendo solamente las dosis altas desde 1,800 a 2 400 mg, se calculó un número de pacientes tratados de 3,38, por debajo del anterior, en este estudio se pudo observar que el pacientes que abandonaron el tratamiento o necesitaron tratamiento para los efectos adversos alcanzó el 26,1(95% CI 9.9 to 37) (13)

Una evaluación de Cochrane incluía las investigaciones sobre gabapentina para el tratamiento de diferentes clases de dolor crónico. Este análisis incluía cuatro estudios (281 pacientes) controlados con gabapentina 900 a 3 600 mg diarios para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. El número de pacientes tratados combinado para el alivio eficaz del dolor en estos cuatro estudios era 4.3 (CI 3.5 - 5.7 95%); es decir 64% de pacientes mejoraron con gabapentina comparado con 28% con el placebo. (14)

El Pregabalin, es un S- enantiomer del acido 3-aminometil-5-metilhexanoico, el cual se ha convertido en un sucesor de la gabapectina. De la misma manera que la gabapectina es un antagonista de la subunidad delta del canal de voltaje del calcio, que disminuye la entrada de calcio; sin embargo, pregabalin es seis veces más potente que la gabapentina debido a su afinidad obligatoria más fuerte para el alfa 2 de la subunidad delta. (15) La farmacocinética de la gabapentina y el pregabalin son diferentes, al mostrar el pregabalin una farmacocinética linear a la extensión de las dosis de 150 a 600 mg/día, (11) con una biodisponibilidad oral de un 90% además de ser rápidamente absorbido por el tractus gastrointestinal. (11) El Pregabalin es eliminado igualmente por la orina y no actúa sobre las isoenzimas CYP450. Al igual que la gabapentina, el mareo, la somnolencia, y el edema periférico son las reacciones adversas más frecuentemente observadas. (16)

Debido a que el pregabalin recibió la clasificación de "Droga con buen efecto" similar al diazepam en un estudio de 15 usuarios de sedantes / hipnóticos, el pregabalin es clasificado como una sustancia controlada como grado V del programa de la Administración para el Control de Fármacos (D.E.A.). (16) La suspensión repentina o abrupta de pregabalin ha sido relacionado con insomnio, náusea, dolor de cabeza, y diarrea, síntomas que podían estar relacionados con la dependencia física. (16) El meta análisis mencionado anteriormente de Cochrane (14) el número de pacientes tratados con 600 miligramos / día era 5.0 (CI 4.0 - 6.6 95%) para neuropatía diabética dolorosa (seis estudios, 1360 pacientes) y 5.6 (CI 3.5 - 14 95%) para dolor de neuropático en general (dos estudios, 176 pacientes). El número de pacientes tratados alcanzó la reducción de dolor en un 50% con una dosis más baja de 300 mg por día que fue de 7.5 (CI 5.1 - 14 95%) para neuropatía diabética dolorosa (dos estudios, 341 pacientes). El mismo causó supresión del tratamiento debido a los efectos secundarios con 600 miligramos / día con un número de pacientes que abandonaron el tratamiento o necesitaron tratamiento para los efectos adversos de 8.8 (CI 6.8 - 12 95%) en estudios de neuropatía diabética dolorosa (seis estudios, 1351 pacientes), no fue significativamente diferente el uso del pregabalin contra placebo en el dolor neuropático general. Para una dosis más baja de 300 mg por día, el número de pacientes que abandonaron el tratamiento o necesitaron tratamiento para los efectos adversos era 16 (95% CI 9.9 a 37) para neuropatía diabética dolorosa (cuatro estudios, 823 pacientes).

Antidepresivos.

Los antidepresivos tricíclicos (TCAs) deben ser usados como primera línea terapéutica en pacientes con insomnio subyacente o depresión. Sin embargo los TCAs deben ser evitados en pacientes con ideas suicidas y en casos con riesgo de trastornos de conducción cardíaca. Los TCAs inhiben la noradrenalina y la serotonina, por lo que colaboran al alivio del dolor. Además, inhiben los canales del calcio y sodio, y los receptores de adenosina lo que resulta en la supresión de la hiperexcitabiliad neuronal. La desipramina y la nortriptilina presentan pocos efectos anticolinérgicos como sequedad en los labios, visión borrosa, y estreñimiento. (8) El meta análisis de Finnerup et al calculó uno número de pacientes tratados para TCAs de 2.6 (95% CI 1.9–4.5). (13) y un NPEA de 14.7.

Los inhibidores de la reutilización de la serotonina- noradrenalina, (SNRIs) como la duloxetina, han mostrado eficacia en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. (4) Similar a los TCAs, los SNRIs muestran alivio del dolor a través de la inhibición de la reutilización de serotonina- noradrenalina. Los efectos adversos incluyen náusea, somnolencia, mareo, pérdida del apetito, y estreñimiento. La duloxetina debe evitarse en pacientes con deterioro renal y hepático. (4) Un meta – análisis dirigido por Sultan et al (17) calculó que al menos 50% obtenían alivio en 12 a 13 semanas para la neuropatía diabética dolorosa. (17)

Una revisión de Cochrane (18) estudio la eficacia de duloxetine para el dolor neuropático. Esta evaluación incluía tres investigaciones (1139 pacientes) comparando duloxetine con placebo para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. El NPT con duloxetine 60 mg/diario por 3 meses era de 6 (CI 5 - 10 95%). Para conseguir la mejora más de 30% en el dolor, el NPT era 5 (CI 3 - 8 95%). Cada uno de los tres estudios con duloxetine tenían errores de más de 20% con ~ 16% de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios. El NPEA fue de 17 (CI 12 - 50 95%).

Opioides.

A pesar de que los opioides son de uso frecuente en el tratamiento del dolor neuropático, su eficacia en largos periodos es aun controvertida. Los opioides como el tramadol, oxycodone, y la morfina no son considerados como primera línea terapéutica para el tratamiento de pacientes con neuropatía diabética. Sin embargo, estos agentes no han sido estudiados detenidamente para demostrar su eficacia e inocuidad en el tratamiento del dolor neuropático. La oxycodona, el tramadol, y la morfina son agonista de los receptores mu de los opioides. Los efectos adversos comunes incluyen el estreñimiento, la somnolencia, la náusea, el dolor de cabeza, y el mareo. (19) la dependencia física y los síntomas de dependencia pueden limitar su uso. Los opioides deben ser evitados en pacientes con una larga historia del abuso de drogas y alcohol.

Un estudio realizado por Cochrane de 23 investigaciones mostró la eficacia del tratamiento con opioides para el dolor neuropático. [20] la mayoría de estos estudios mostraron las ventajas del tratamiento en menos de 24 horas de duración, o la administración intravenosa por goteo, pero nueve estudios estaban 8 a 70 días de duración e incluían a 460 pacientes con varias clases de dolor neuropático (la neuropatía diabética dolorosa, dolor de miembro fantasma, etc). Los tratamientos con opioides más investigados eran morfina (cuatro estudios), oxycodone (tres estudios), metadona (dos estudios), y levorphanol (un estudio). Los tratamientos de opioides fueron superiores al placebo. Un meta análisis de estos siete estudios llegó a la conclusión de que los tratamientos de opioides en conjunto fueron relacionados con una reducción en la intensidad de dolor de 13 puntos sobre una balanza de 0 a 100. Los efectos secundarios más comunes eran la náusea, el estreñimiento, la sedación, y el vómito. El NPEA para la supresión de la droga era 16.7 (CI 9.1 - 100 95%).

Agentes tópicos.

La capsaicina y lidocaína son los dos agentes tópicos más usados en la actualidad para la neuropatía diabética. La capsaicina es un alkaloide obtenido de pimientos de chile que funciona en fibras sensoriales C, principalmente para agotar la sustancia P, lo que causa la insensibilización de los nervios sensitivos aferentes y produce alivio del dolor. (8,19) Los efectos adversos incluyen la sensación de quemadura, punzadas y el eritema. (8) Una desventaja de la capsaicina es que debe ser aplicada 3 a 4 veces al día por 8 semanas para obtener el alivio óptimo del dolor. (19)

Las revisiones de seis estudios (389 pacientes) con el uso de capsaicina 0.075% crema versus placebo, y dos estudios (709 pacientes) de una aplicación de capsaicina con corrección transdermal 8% versus el placebo mostraron lo siguiente: el número de pacientes tratados con capsaicina 0.075% crema durante 6 a 8 semanas era 6.6 (95% CI 4.1 - 17) para conseguir cualquier alivio de dolor. Finnerup en su meta análisis calculó un número de pacientes tratados de 6.7 para la capsaicina; sin embargo, es importante notar que la capsaicina obtuvo alivio del dolor en solo 3 de los 5 estudios revisados. (13)

En contraste, la lidocaína trabaja inhibiendo la entrada de los canales de voltaje del sodio en los nervios dañados. El efecto adverso más común relacionado con el uso de lidocaína es la irritación de la piel. A pesar de que se reportan casos de alivio del dolor con el uso de parches de lidocaína, ningún estudio controlado ha sido dirigido específicamente al tratamiento de la neuropatía diabética. (19)

Terapia combinada.

Un manejo adecuado de la monoterapia con una adecuada dosificación debe ser el primer paso en el tratamiento del dolor neuropático del diabético. El control de los efectos adversos debe ser un proceso ininterrumpido durante todo el tratamiento. La disminución o suspensión de la droga puede ser necesaria si los efectos adversos son intolerables. Si el uso de una sola droga es ineficiente, la terapia combinada podría ser el próximo paso. Esto ha sido mostrado en el artículo publicado recientemente por Gilron et al, (21) en el cual los autores llegaron a la conclusión de que la gabapentina en combinación con la nortriptilina era más eficaz que cualquier droga independiente para el tratamiento del dolor neuropático. En este artículo se recomienda el uso de la terapia combinada con gabapentina y nortriptilina para pacientes que muestran una respuesta parcial a cualquier droga sola. (21,22) Se necesitan más estudios adicionales para valorar el uso de la terapia combinada para el tratamiento del dolor neuropático, aunque actualmente el uso de la terapia combinada es la más aceptada por los clínicos.

Conclusiones.

Algunos factores deben ser considerados para individualizar el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, incluyendo la analgesia, la tolerabilidad, los efectos adversos, el costo/eficacia, y la mejora del sueño, el humor, y la calidad de vida. Existen pocos estudios comparativos en el área del dolor neuropático. La agencia europea de medicina ha divulgado las pautas a seguir para los estudios comparativos del dolor neuropático, con la esperanza de obtener datos más confiables en el futuro. Al tratar el dolor neuropático es importante conocer que el tratamiento debe ser individualizado, ya que no existe ninguna droga que mejore las neuropatías de las diferentes clases.

Referencias bibliográficas.

1. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MCal. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol. 2003;60:1524–34.
2. IASP pain terminology. Neuropathic pain. International Association for the Study of Pain. Asequible en; www.iasp-pain.org. Último acceso Agosto 9, 2010.
3. Gilron I, Watson CP, Cahill CM, Moulin DE. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ. 2006;175:265–75.
4. Burzynski J, Strassels S. Persistent pain. In: Linn WD, Wofford MR, O'Keefe ME, Posey LM, eds. Pharmacotherapy in Primary Care. New York, NY: McGraw-Hill Publishing, Inc; 2009:203–217.
5. Rutkove SB, Discussant MD. A 52-year-old woman with disabling peripheral neuropathy: review of diabetic polyneuropathy. JAMA. 2009;302:1451–8.
6. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med. 2005;352:341–50.
7. Chen H, Lamer TJ, Rho RH. Contemporary management of neuropathic pain for the primary care physician. Mayo Clinic Proc. 2004;79:1533–45.
8. Zin CS, Nissen LM, Smith MT. An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. CNS Drugs. 2008;22:417–42.
9. Cheng JK, Chiou LC. Mechanisms of the antinociceptive action of gabapentin. J Pharmacol Sci. 2006;100:471–86.
10. Rose MA, Kam PC. Gabapentin: pharmacology and its use in pain management. Anaesthesia. 2002;57:451–62.
11. Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Seventh Eilat Conference (EILAT VII). Epilepsy Res. 2004;61:1–48.
12. Bansal D, Bhansali A, Hota D, Chakrabarti A, Dutta P. Amitriptyline vs pregabalin in painful diabetic neuropathy: a randomized double blind clinical trial. Diabet Med. 2009;26:1019-1026.
13. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005;118:289–305.
14. Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD005452.
15. Sabatowski R, Galvez R, Cherry D. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled trial. Pain. 2004;109:26–35.
16. Ramírez M A. Boria NL. Epalrestat: An Aldose Reductase Inhibitor for the Treatment of Diabetic Neuropathy. Pharmacotherapy. 2008;28(5):646-55.
17. Sultan A, Gaskell H, Derry S, Moore RA. Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain: systematic review of randomised trials. BMC Neurol. 2008;8:29.
18. Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy or chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD007115
19. Chong MS, Hester J. Diabetic peripheral neuropathy: current and future treatment options. Drugs. 2007;67:569–85.
20. Eisenberg E, McNicol E, Carr DB. Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD006146
21. Gilron I, Bailey J, Tu D. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet. 2009;374:1252–61
22. Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Med. 2005;2:164.