Obesidad infantil. Resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial

Nerkis Angulo. Pediatra Puericultor, Profesor de Morfología, Universidad de Carabobo (UC). Unidad de Investigación en Gastroenterología y Nutrición Pediátrica de la Ciudad Hospitalaria “Enrique Tejera “(CHET), Universidad de Carabobo (UC), Valencia-Venezuela. Cursante del Doctorado en Ciencias Medicas Universidad de Carabobo (UC).
Yaira Mathison. Farmacólogo, profesor de Farmacología, Universidad Central de Venezuela.
Ysabela Quevedo. Estudiante de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo (UC).
Jesús Stampone. Estudiante de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo (UC).

Resumen

La obesidad en la infancia se asocia con una alta probabilidad de obesidad en la edad adulta. Donde se acompaña de otras patologías como la intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia e hipertensión arterial, componentes del síndrome de resistencia insulínica o síndrome metabólico, el cual promueve un mayor riesgo cardiovascular.

Objetivo: Describir la fisiopatología de las alteraciones metabólicas en la obesidad, durante la edad pediátrica.

Análisis: La masa grasa corporal es el indicador más importante del desarrollo de la resistencia a la insulina en los niños obesos.

Conclusión: La obesidad es el principal factor patogénico para la resistencia a la insulina, la cual es el defecto más importante en la patogenia de la intolerancia a la glucosa, la diabetes mellitus (DM) tipo 2 y la hipertensión arterial.

Palabras clave: obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial.

Childhood obesity: resistance to insulin, diabetes mellitus type 2 and hypertension

Summary

Obesity in childhood is associated with a high probability of obesity in adulthood. where is accompanied by other diseases such as intolerance to carbohydrates, type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia and hypertension, components the insulin resistance syndrome or metabolic syndrome, which promotes an increased cardiovascular risk. Objective: Describe the pathophysiology of metabolic disorders in obesity during pediatric age. Analysis: The fat body is the most important indicator of development of resistance to insulin in obese children. Conclusion: The obesity is the main pathogenic factor for resistance to insulin, which is the most important flaw in the pathogenesis of glucose intolerance, DM2 and arterial hypertension.

Key words: obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, hypertension.

Introducción

La obesidad es un problema medico cada vez más importante en niños y adolescentes. El incremento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en niños obesos, la correlación entre los niveles de presión arterial y el perfil lipídico con la extensión de la aterosclerosis coronaria y aórtica en autopsias realizadas en la infancia, cambiaron la percepción de que las complicaciones de la obesidad sólo se producen, si esta persiste en la vida adulta (1-3). Las complicaciones de la obesidad en la niñez incluyen, como en los adultos: resistencia a la insulina, hipertensión, DM2, dislipidemias, hipertrofia ventricular izquierda, apnea del sueño, alteraciones ortopédicas y socio- psicológicas (4).

El conocimiento fisiopatológico de las alteraciones metabólicas que genera la obesidad durante la edad pediátrica, es necesario para realizar investigaciones, que ayuden a prevenir el creciente riesgo cardiovascular en los niños obesos.

Desarrollo

Obesidad y Resistencia a la Insulina

La resistencia a la insulina (RI), es la incapacidad de la insulina plasmática, a concentraciones normales de metabolizar la glucosa periférica, suprimir la glucosa hepática e inhibir la producción de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). La insulina disminuye la producción hepática de glucosa y promueve su utilización por el músculo. En presencia de una resistencia a su acción, se elevan los niveles de glucosa plasmática, lo que estimula la secreción de insulina por la célula beta (ß) del páncreas y aparece la hiperinsulinemia compensadora. Si estas condiciones persisten, la célula beta pancreática es incapaz de mantener ese elevado ritmo de síntesis y secreción por agotamiento celular, aparece la intolerancia a la glucosa, hasta que finalmente el fracaso de la célula beta genera la diabetes (5, 6).

El estudio del Bogalusa Heart Study (7), puso de manifiesto una correlación entre los niveles de insulinemia en ayunas y el grosor del panículo adiposo. Entre un 15 y un 18% de las grasas totales del hombre adulto y entre un 7 y 19% de las mujeres, se sitúan en la región abdominal. En la que se distingue la grasa subcutánea, la intraperitoneal y la retroperitoneal. Únicamente el compartimiento intraperitoneal es drenado directamente por el sistema portal, por lo que tiene unos efectos particulares en el metabolismo hepático. El tejido adiposo subcutáneo también puede dividirse en tejido adiposo del tronco y tejido periférico y aunque ambos se drenan a través de la circulación general, su influencia en el desarrollo de una resistencia a la insulina puede diferir (8).

La resistencia insulínica en la obesidad se produce por un doble mecanismo: disminución del número de receptores para la insulina y defectos específicos a nivel postreceptor. En la obesidad el recambio de los receptores de insulina esta acelerado y el numero global de ellos disminuido. Así los niveles de insulina circulantes se mantienen elevados. Después de la unión de la insulina con su receptor en la membrana celular, se activan la fosforilación de tirosina y los sustratos intracelulares del receptor de insulina (IRS). Por lo menos tres vías metabólicas son estimuladas. Las más importantes son:

- Las mediadas por la MAP-cinasa (que regula la síntesis de glucógeno).
- La IP3-cinasa que estimula la translocación a la membrana de los GLUT-4, moléculas que permiten el paso de la glucosa al interior de la célula.
- La proteincinasa C (que media la acción de la insulina como factor de crecimiento).

Se han descrito defectos en el sustrato 1 del receptor de insulina- 1 (IRS-1), proteína que une la acción de la cinasa de tirosina del receptor de insulina con las vías metabólicas que ya se mencionaron (9).

Otros mecanismos propuestos para explicar como el exceso de tejido adiposo intraabdominal provoca resistencia a la insulina son: 1) Aumento en la secreción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). 2) Alteraciones hormonales relacionadas con el adiposito (Leptina, Resistina y Adiponectina). 3) El aumento de los ácidos grasos no esterificados, con acumulo excesivo de triglicérido en tejidos insulinsensibles (10):

- Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α): El tejido adiposo segrega TNF-α, el cual puede inducir resistencia a la insulina, fosforilando la Selina del IRS-I, además parece estimular la lipólisis en el tejido adiposo y muscular y reduce la secreción de Adiponectina.

- Alteraciones hormonales relacionadas con el adiposito: La Leptina, aumenta sus niveles en la obesidad y su acción principal es informar al sistema nervioso central del aumento de los depósitos de energía del organismo, produciendo una disminución del apetito; por lo tanto la incapacidad para producir una perdida de peso en los obesos, parece deberse a una resistencia a su acción (11). La Resistina, esta elevada en el ratón obeso, la administración de anticuerpos antiresistina, disminuye la glicemia y mejora la sensibilidad insulínica (10). Los niveles de Adiponectina a diferencia de la Resistina, se correlacionan inversamente con la masa grasa y la glicemia basal, se le ha atribuido propiedades antiaterogénicas e insulinosensibilizante. Su administración disminuye la glicemia y mejora la sensibilidad insulínica (11).

- El aumento de los ácidos grasos no esterificados: El tejido adiposo intraabdominal tiene más actividad metabólica que el periférico, por ser un tejido muy vascularizado, con mucha inervación simpática y gran numero de receptores ß3-adrenérgicos, todo lo que facilita una mayor lipólisis.

Los ácidos grasos libres (AGL), a nivel hepático son oxidados formándose acetil-CoA, quien estimula la piruvatocarboxilasa y con ella la producción hepática de glucosa a partir del piruvato. Esta elevación de los ácidos grasos no esterificados, inhibe la extracción hepática de insulina, agravando así la hiperinsulinemia periférica. Asimismo suprime la utilización de glucosa por el músculo esquelético. El aumento de los niveles de acetil-CoA, inhibe la piruvatodeshidrogenasa, reduciendo la oxidación de la glucosa. La combinación de mayor producción hepática de glucosa y disminución de su captación periférica favorece la insulinorresistencia, que a su vez determina la hiperglicemia.

Obesidad y Diabetes Mellitus tipo 2

Chiumello, en 1970, fue uno de los primeros en mencionar la diabetes química en niños obesos con hiperinsulinismo (12). Este autor señaló, que un 25% de los niños obesos tratados en su clínica en Milán, presentaba hiperinsulinismo e intolerancia glucosa, pero se negaba a considerarlos diabéticos por cuanto esos trastornos podían normalizarse mediante tratamientos dietéticos.

Años más tarde, Jackson y col, (13), informaron de una disminución progresiva de las reservas de insulina en niños con diabetes química. Solo años después, la diabetes tipo 2 se consideró una epidemia fuera de control.

Además de la predisposición genética, la obesidad es el principal factor de riesgo para padecer DM2. La reducción de peso demostró ser útil para prevenir o retrasar el desarrollo de diabetes. El riesgo de presentar DM2, aumenta a medida que se incrementa el índice de masa corporal (IMC). La obesidad troncular y en concreto, la grasa visceral, es la que más se asocia a la aparición posterior de DM2 (10).

La obesidad, por si misma no explica la aparición de DM2, de hecho algunos sujetos con obesidad mórbida nunca la desarrollan. Su prevalencia es máxima entre los obesos con antecedentes parentales de DM2, que debutaron antes de los 45 años. La DM2, solo aparece antes de los 25 años, si al menos uno de los padres también presentó una DM2 de inicio precoz. Esta susceptibilidad heredada podría estar mediada por la resistencia insulínica, como lo demuestra el hecho de que los hijos de padres diabéticos que desarrollan la enfermedad, muestran ya desde los 5 años de vida una resistencia insulínica, superior a la de los sujetos sin antecedentes familiares de DM2 (10). Los factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de DM2, son la edad, antecedente de diabetes en un familiar en primer grado y tener obesidad central. Así, la susceptibilidad genética contribuye a la DM2 y la obesidad acentúa dicha tendencia.

Obesidad e Hipertensión Arterial

Desde el punto de vista epidemiológico, se asocia la obesidad y la hipertensión arterial. El estudio Framingham indica que el 65% del riesgo de hipertensión en mujeres y el 68% en varones pueden estar relacionados con la obesidad (14).

Antes la hipertensión arterial era considerada rara en la población pediátrica, pero su incidencia ha ido aumentando en asociación con la obesidad y otros factores de riesgo, que incluyen la historia familiar de hipertensión y la predisposición étnica a la enfermedad hipertensiva.

Los mecanismos responsables de la asociación entre la obesidad y la hipertensión arterial, son inciertos. Entre las posibles vías de relación se encuentran, fundamentalmente tres, los cuales están interrelacionados y el nexo de unión es la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora (15):

a) Resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hipertensión arterial: Se han propuestos múltiples mecanismos, entre los que destacan:

- El efecto antinatriurético inducido por la insulina: El incremento de los niveles de insulina plasmática, produce una reducción de la excreción de sodio, por un aumento de su reabsorción tubular a nivel distal, debido a que la insulina provoca una resistencia a la acción natriurética del péptido natriurético atrial.

- Incremento de la actividad del sistema nervioso simpático: La insulina produce incremento en la actividad simpática. Los pacientes con hiperinsulinemia crónica, son sensibles a los efectos simpáticos de la insulina.

- Efectos tróficos de la insulina: En estudios in vitro (16), la insulina incrementa el crecimiento del músculo liso vascular, actuando mediante los receptores del factor de crecimiento insulina dependiente (IGF-1). Si esto ocurriera in vivo la hiperinsulinemia mantenida podría desencadenar la hipertrofia vascular, que actuaría como mecanismo de desarrollo de la hipertensión arterial.

- Alteraciones en el transporte iónico de la membrana: Numerosos mecanismos de transporte iónico a través de la membrana, que mantienen la composición normal de electrolitos intracelulares, están regulados por la insulina. Un incremento de la concentración de la insulina estimula el intercambio N+-H+, que además ha sido relacionado con el intercambio de calcio y la proliferación celular. Aumentos en las concentraciones intracelulares de calcio y sodio elevan la sensibilidad de las células del músculo liso vascular a los efectos presores de la Noradrenalina, Angiotensina y sobrecarga de Cloruro Sódico.

La insulina también estimula la bomba Na-+K+-ATPasa, que es responsable del mantenimiento del balance normal del potasio intra y extracelular. Si esta bomba es insensible a la insulina, se producirá un aumento de sodio intracelular y un descenso de potasio. Además también regula la bomba Ca+-ATPasa, que juega un papel principal en el mantenimiento del calcio intracelular. Si esta bomba es resistente a la acción de la insulina, se produce un aumento del calcio intracelular que desencadena hiperreactividad vascular e hipertensión.

- Efectos hemodinámicos: En los trabajos de Laakson y col (17), la infusión aguda intraarterial de insulina a concentraciones fisiológicas, en individuos delgados con sensibilidad normal a la insulina, se observó un aumento del flujo sanguíneo periférico y del gasto cardiaco. La insulina causa vasodilatación tanto sistémica como periférica, pero en situaciones de RI, como en la obesidad y la DM2, la acción vasodilatadora está disminuida o abolida. El defecto subyacente parece ser la disfunción endotelial, perdiendo la insulina su habilidad para potenciar la acción vasodilatadora de la Metacolina, el cual es un vasodilatador dependiente del endotelio. Por lo tanto la vasodilatación inducida por la insulina es dependiente de Oxido Nítrico.

Además de la disfunción endotelial dependiente de Oxido Nítrico, otro mecanismo implicado, es la falta de respuesta vasodilatadora a la insulina en la obesidad, ya que la insulina atenúa la respuesta contráctil de la musculatura lisa vascular, por cambios en las concentraciones de calcio intracelular.

b) Sensibilidad a la sal: La retención de sodio y el concomitante aumento de volumen plasmático y del gasto cardiaco son los cambios fisiológicos en la hipertensión arterial (HTA), ligada a la obesidad (18). Por otro lado hay cambios histológicos en la medula renal como son: un aumento del número de células intersticiales y de la matriz mesangial, que llevan a un aumento de la presión hidrostática, que se acompaña de la compresión de los vasos rectos y del asa de Henle, lo que incrementaría la reabsorción de sodio en el asa de Henle (19).

c) Hiperreactividad del sistema nervioso simpático: La obesidad se asocia a un aumento del tono simpático y del nivel de Noradrenalina. Esta no es solo una sustancia presora, sino que incrementa la reabsorción tubular de sodio, probablemente a través de la activación de los receptores betaadrenérgicos del aparato yuxtaglomerular (20).

Análisis

La masa grasa corporal es el indicador más importante del desarrollo de una resistencia a la insulina en los niños obesos. Individuos con el mismo grado de obesidad pueden presentar diferencias en la sensibilidad a la acción de la insulina y por tanto diferente riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular o diabetes mellitus. Esta diferencia esta dada por el acumulo graso en los compartimentos visceral, hepático e intramiocelular. Parece que los adipositos del tejido adiposo (TA) visceral son más sensibles a los efectos lipolíticos de las catecolaminas y menos sensibles al efecto antilipolítico de la insulina, que los adipositos del TA subcutáneo. Esto conduce a una mayor movilización de AGL desde los depósitos intraabdominales hacia el hígado vía vena porta, los cuales junto con el excedente procedente de la dieta, llevan al depósito graso en hígado y músculo. Lo que junto a otros mecanismos, produce la resistencia a la insulina (9,10).

Los obesos tienen resistencia insulínica ligera en el tejido adiposo y en el hígado, mientras que en el músculo esquelético la resistencia es intensa. Los sujetos delgados tienen una captación de glucosa fundamentalmente por el tejido muscular, mientras que en los obesos la captación es en los adipositos. Esta marcada resistencia insulínica en el músculo, es un mecanismo que contribuye a la perpetuación de la obesidad, ya que la transferencia de nutrientes al tejido adiposo puede causar hipertrofia e hiperplasia en este tejido. Por lo tanto las alteraciones postreceptor, inician la resistencia a la insulina, se elevan los niveles de la misma como respuesta compensadora y este incremento produce un descenso en el número de receptores y resistencia insulínica (9).

Por otra parte el incremento de la lipólisis de los triglicéridos del tejido adiposo visceral, aumenta la producción y el flujo de AGL, hacia tejidos insulinosensibles, con un acumulo patológico de triglicéridos en los mismos. Esta alteración del metabolismo lipídico seria la primera manifestación de resistencia a la insulina y precedería a las alteraciones de la glicemia.

La influencia del compartimiento graso visceral en la sensibilidad de la insulina aumenta con la edad, lo que se explica por las modificaciones del reparto de las grasas en el organismo durante la pubertad y en etapas posteriores. La resistencia a la insulina se agrava durante la pubertad en niños obesos. En la pubertad la reducción de la sensibilidad a la insulina, tiene un carácter fisiológico. Esta reducción ya es considerable en el estadio II de Tanner y máxima durante los estadios III y IV, y suele producir una relativa mejoría en el estadio V (8).

El mecanismo por el que la obesidad predispone a DM2, es a través de la resistencia a la insulina. El IMC solo explica un tercio de la variación total en la sensibilidad a la insulina, más fuerte es la correlación entre la obesidad troncular y la resistencia a la insulina. Para el desarrollo de DM2 no solo se precisa de la resistencia a la insulina, sino es necesario que la célula ß falle y disminuya la secreción de insulina. La hiperinsulinemia es la anomalía metabólica más temprana observada en la DM2, seguida por un incremento en la producción hepática de glucosa que lleva a hiperglicemia. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia preceden por años a la aparición de la diabetes. Haffner y col, demostraron en el estudio de San Antonio que el 82,4% de los individuos que desarrollaron diabetes eran previamente insulino-resistentes (21).

Además la hiperinsulinemia y la activación del sistema nervioso simpático se correlacionan con la sensibilidad al sodio y con la hipertensión (22). La presión arterial en los obesos es más dependiente de la ingesta de sodio que la de los no obesos. Los mecanismos responsables de la retención crónica de sal en la obesidad, pueden ser debidos a resistencia a la insulina o hiperinsulinismo. Mediante el aumento de la reabsorción tubular de sodio o de la activación del sistema nervioso simpático.

Conclusiones

- La obesidad es el principal factor patogénico para la resistencia a la insulina, la cual es el defecto más importante en la patogenia de la intolerancia a la glucosa y de la diabetes mellitus (DM) tipo 2.

- El hiperinsulinismo compensatorio, produce una hiperrespuesta del sistema nervioso simpático, el cual asociado al compromiso en la síntesis y acción del Oxido Nítrico, con el consecuente daño endotelial explicarían la hipertensión arterial.

- El incremento de la grasa corporal central, la resistencia a la insulina, la susceptibilidad heredada, la etnicidad y el inicio de la pubertad, contribuyen al desarrollo de diabetes mellitus (DM) tipo 2.

-. El riesgo de hipertensión en la infancia aumenta con el incremento del índice de masa corporal (IMC).

Recomendación

Se debe promover en la población general, con especial énfasis en niños y adolescentes la reducción de peso en los obesos, a través de campañas que creen conciencia de cambios en el estilo de vida como herramientas indispensables para prevenir el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2.

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