Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) son tumores poco frecuentes, sin embargo constituyen la forma más común de tumor mesenquimático gastrointestinal, representan menos del 3 % de las neoplasias del tubo digestivo.
G.I.S.T. se define por la expresión de un receptor de factor de crecimiento de tirosina kinasa, CD117, que lo diferencia de los otros tumores mesenquimáticos como leiomiomas, leiomiosarcomas, leiomioblastomas y tumores neurogénicos, que no expresan esta proteína. 70-80% de los GISTs son benignos, localizándose la mayoría en estómago e intestino delgado (> 90%).
Introducción
Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) son tumores poco frecuentes, sin embargo constituyen la forma más común de tumor mesenquimático gastrointestinal, representan menos del 3 % de las neoplasias del tubo digestivo.
G.I.S.T. se define por la expresión de un receptor de factor de crecimiento de tirosina kinasa, CD117, que lo diferencia de los otros tumores mesenquimáticos como leiomiomas, leiomiosarcomas, leiomioblastomas y tumores neurogénicos, que no expresan esta proteína. 70-80% de los GISTs son benignos, localizándose la mayoría en estómago e intestino delgado (> 90%). Clínicamente ellos varían desde pequeños tumores indolentes curables sólo con cirugía hasta cánceres agresivos irresecables. Poder predecir el comportamiento de estos tumores basado sólo en técnicas histopatológicas convencionales es imposible. Todos los GIST deberían considerarse potencialmente malignos.
Pueden originarse también de cualquier porción del tracto digestivo, así como del mesenterio, omento y retroperitoneo. GISTs malignos son generalmente de gran tamaño (> a 5 cm), con índice mitótico alto, y pueden metastizar a hígado y peritoneo. Hallazgos sugerentes a la tomografía computada (TC) son: masa exofitica que se origina de la pared del estomago o intestino, bien delimitada, que puede presentar hemorragia, necrosis o componente quístico, raramente asociada a obstrucción intestinal.
El tratamiento es la resección quirúrgica. Se han descrito buenos resultados con inhibidor de tirosina kinasa STI571.
Presentación de caso
Paciente de sexo masculino D.S. de 66 años de edad, que hace 5 meses comienza con dolor epigástrico permanente, que no cambia con la alimentación y que se irradia al hipocondrio izquierdo y región dorsal. Es estudiado en otro centro donde se le realizan 2 endoscopías con lapsos de 1 mes con biopsia negativas para neoplasia; diagnóstico gastritis crónica / medicamentosa, por los antecedentes de hipertensión arterial y de accidente cerebrovascular con hemiplejía izquierda, de 5 años de evolución y con buena recuperación funcional de su motricidad. La Rx de E.E. y Duodeno con doble contraste, reveló un estómago deformado en la curvatura menor, por un probable tumor ulcerado, infiltrante y extendido a gran parte de la curvatura menor desde la región sub-cardial al antro gástrico. Esófago, Unión Esofagogástrica y duodeno normal. Obligados a confirmar una probable Neoplasia Gástrica se realiza una nueva endoscopía que nos informa de un extenso “Tumor Ulcerado Submucoso”, con biopsia negativa para Cáncer Gástrico.
Tumor Infiltrante y Ulcerado Extenso de Curvatura Menor Gástrica
Endoscopía Gástrica
Tumor Sangrante, Ulcerado e infiltrante de aspecto submucoso de Curvatura menor Gástrica. “Biopsia negativas” para Neoplasia.
Con estos antecedente y pensando en un Tumor Estromal Gástrico (GIST), solicitamos una Tomografía Computada Helicoidal con contraste oral y EV., que nos orientó en el probable diagnóstico de Neoplasia Submucoso de Estómago que involucra la mayor parte de la curvatura menor, desde la región subcardial hasta el antro gástrico. No se evidencia compromiso de Páncreas, Hígado, Riñones, no se observan Metástasis ni Adenopatías. GIST de estómago?
TAC que demuestra: Tumor de Curvatura menor de estómago Submucoso y Exofítico.
Ingresa a las 72 Hs. Posterior de este examen, con una Hemorragia Digestiva Severa con Grave compromiso hemodinámico, después de 24 Hs. De intenso Tratamiento Médico con 4 transfuciones de sangre, Omeprazol y Somatostatina, SNG, y al no controlarse la Hemorragia se le indico Cirugía de Urgencia.
Incisión mediana supraumbilical, abierta cavidad se encontró estómago dilatado, gastrotomía vertical de 6 cm., se aspira gran cantidad de sangre y se observa Ulcera de 4 x 4 cm., Con vaso sangrante activo que se Hemostasia con puntos de sutura directos a la lesión, con Catgut crómico 00. Se observa Tumor de Curvatura Menor Gástrica de 10 x 10 cm. De consistencia blanda , renitente, que no compromete otros órganos y de aspecto benigno. Debido a la gravedad del estado general del enfermo “no se realiza Biopsia directa de la Lesión” descripta. El Postoperatorio (se controló la grave hemorragia digestiva, efecto de la hemostasia directa quirúrgica) fue tormentoso por las patologías de base y el intenso sangrado activo; después de 10 días logra recuperarse, alta médica en condiciones precarias. Se le informa que debe realizar tratamiento definitivo, cuando se recupere.
A los 2 meses consulta nuevamente por dolor epigástrico, anemia, decaimiento y solicita Tratamiento definitivo y confirmación diagnóstica.
Se opera el 18/06/2006, incisión amplia Laparotomía mediana supraumbilical, extendida 5 cm. Por debajo del ombligo. Exploración minuciosa de abdomen donde se comprueba, Tumoración de 10 x 10 cm. De curvatura menor de estómago, que deforma al estómago con una franca retracción medial tipo “reloj de arena”, con cierta característica de renitencia, blanda no infiltra a otros órganos y posible de resecar con cirugía amplia; no se observan metástasis en hígado, páncreas, bazo, riñón, ascitis ni adenopatías significativas.
Vista del tumor Intraoperatoria
Pieza de Gastrectomía Total
Se procede a realizar “Gastrectomía Total Oncológica” con Omentectomía del epiplón mayor, disección y resección de epiplón menor, Linfadenectomía amplia y resección tipo D 2. Todo el decolamiento colo-epiploico, disección y hemostasia se efectuó con LIGASURE (hemostasia por sellamiento de vasos), en todos los pedículos, sin realizar ningún tipo de ligadura o sutura; esto logró ahorrar un valioso tiempo operatorio, en paciente con Riesgo Quirúrgico elevado, la duración de la operación fue de 2.15 Hs. El sangrado fue escaso (menor a 200 cc) y no se realizaron Transfuciones de Sangre.
El LigaSure Vessel Scaling System (Valleylab, Boulder, CO) en un nuevo dispositivo hemostático que puede sellar vasos sanguíneos de hasta 7 mm de diámetro mediante la desnaturalización del colágeno y la elastina dentro de la pared del vaso y en el tejido conectivo que lo rodea.
Anastomosis Esofagoyeyunal Término - Lateral con sutura mecánica circular 25 Premiun (desmontable). Anastomosis e Y de Roux con otra a los 50 cm. Entero-Entero anastomosis Término – Lateral. Yeyunostomía de alimentación con sonda nasogástrica pediátrica. El Postoperatorio cursó con normalidad y muy buena evolución. Alimentación oral a los 10 días, luego de control radiológico de la anastomosis esofagoyeyunal. Alta a los 12 días de operado en muy buenas condiciones.
Anatomía Patológica
Macroscopía: Pieza Quirúrgica de Gastrectomía Total con epiplón mayor, en curvatura menor tumoración de 9 x 8 cm. que infiltra todo el espesor de la pared gástrica hasta la serosa. La mucosa está ulcerada en la tumoración, se aislaron 9 ganglios perigástricos el mayor de 1 cm. Los límites de la resección pasan por tejido sano.
Microscopía: demuestra Neoplasia de estirpe Mesenquimática com células de Cajal características de este tumor. Los ganglios fueron negativos para metástasis Tumor Estromal Gastrointestinal GIST, de bajo grado de malignidad.
Inmunohistoquímica: Se realizaron: CD 34, CD 117 y VIM, que informan Inmunofenotipo positivo para GIST (Tumor Estromal Gástrico)
Discusión
Los tumores del estroma gastrointestinal o GIST fueron catalogados originalmente como otros tumores (leiomioma, leiomioblastoma, o leiomiosarcoma), debido a su apariencia histológica similar (3,8), sin embargo, los avances en la biología molecular y la inmunohistoquímica han permitido diferenciarlos de otras neoplasias digestivas y definirlos como una entidad clínica e histopatológica propia (15). Así también, estos progresos han alcanzado los aspectos terapéuticos, con el desarrollo de nuevas drogas como el imatinib, que ha significado un verdadero impacto dado su eficacia en el control de la enfermedad (1, 13, 29). Los GIST se originan a partir de las células intersticiales de Cajal, ubicadas en los plexos mientéricos de la pared gastrointestinal, las que cumplen un rol fundamental en la motilidad digestiva. Se caracterizan por la expresión de un receptor de membrana mutante con actividad tirosina quinasa (c-kit) anormal, que define una proliferación celular no regulada. Representan un tipo infrecuente de tumor deorigen mesenquimático (sarcoma), y se estima que corresponderían al 0,2% de los tumores gastrointestinales y al 20-30% de todos los sarcomas de partes blandas (16, 21).
Aunque el GIST continúa siendo un raro tipo de cáncer, cuanto más se estudia, menos infrecuente parece su incidencia. Actualmente se calcula que en España aparecen unos 600 casos nuevos cada año. Una incidencia muy lejana a la de otros tumores del tubo digestivo, pero similar a la de otras enfermedades que no se consideran raras en absoluto, como la leucemia mieloide crónica, por ejemplo. Su incidencia en las series reportadas es de 4-10 casos/millón de habitantes/año. Afecta a hombres y mujeres en similar proporción, con una mediana que oscila entre 55 y 65 años (1).
El Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST) es la neoplasia mesenquimatica más común deltracto digestivo; sin embargo su frecuencia representa solo un0.1 a 3% de las neoplasias gastrointestinales. Anteriormente, eran clasificados como leiomiomas, leiomiosarcomas, leiomioblastomas, schwannomas o neurofibromas, del tracto digestivo (16,17 y 20).
Se pueden localizar en cualquier parte del tracto gastrointestinal, así como también en omento, mesenterio o retroperitoneo (15).
Un 70% se ubican enestómago, un 20-30% en el intestino delgado y un 7% colon y en la región anorrectal. A diferencia del resto del tubo digestivo, en el esófago los leiomiomas son más frecuentes. La observación en el año 1983, que los GISTs expresaban en los estudios inmunohistoquimicos, un receptor para el factor de crecimiento de la tirosina kinasa, llamado CD117 en un 100% de los casos, y la proteína CD34 en el 70% de los casos, estableció la diferencia con los tumores mencionados (2,10,11). Otros posibles marcadores tumorales incluyen vimentina, actina, proteína S-100 y desmina. Aproximadamente 95% de los GIST son C-kit positivos, mientras que 60-70% son positivos para CD34; 30-40% son positivos para actina, 5% para proteína S-100, y 1-2% son positivos para desmina o queratina (8,9). Recientemente se ha descrito la utilidad de la proteína quinasa C theta (PKC theta) como marcador inmunohistoquímico, mostrandosu utilidad especialmente en GIST negativos para CD 117 (10).
El 70-80% de los GISTs son benignos. Hallazgos sugerentes de malignidad son localización extra gástrica, tamaño superior a 5 cm, un alto índice mitótico en el estudio histopatológico y la presencia de metástasis hepáticas o peritoneales. Raramente se asocia a adenopatías mesentéricas o retroperitoneales. Los criterios para catalogar un GIST como benigno o maligno, han sido motivo de controversia, prefiriendo algunos autores reemplazarlos por el término “riesgo de comportamiento maligno”. El tamaño del tumor primario (> 3 cm) y el grado de actividad mitótica (> 25 mitosis por campo de mayor aumento) representan los parámetros más aceptados como predoctores de riesgo de comportamiento maligno, con desarrollo de metástasis o recurrencia loca (l9).
Más del 50% de los GIST de alto riesgo cursan con recurrencia o metástasis dentro de un plazo de 10 años, mientras que los tumores de bajo riesgo rara vez tienen progresión de la enfermedad (< 5%) (13).
Por lo general los GISTs afectan a pacientes mayores de 50 años y pueden ser descubiertosen forma incidental. Algunas manifestaciones clínicas son hemorragia digestiva ya sea melena o hematoquezia, dolor abdominal, masa palpable, baja de peso, nauseas y vómitos. Ascitis es un hallazgo poco común, al igual que la obstrucción intestinal.
Los GISTs tienen una mayor prevalencia en pacientes con Neurofibromatosis I y pueden ser múltiples, también forman parte de la tríada de Carney que se caracteriza por: Leiomiosarcoma en la antigua clasificación, paraganglioma y condromas pulmonares (9).
La patología demuestra un compromiso de la muscular propia de la pared intestinal, con crecimiento exofitico hacia la cavidad abdominal y abombamiento submucoso. En un 50% ocurre ulceración, que puede manifestarse como hemorragia digestiva. El tamaño varíadesde pocos milímetros hasta30 cm. Son bien delimitados con áreas internas de hemorragia, necrosis y componente quístico. Histológicamente se dividen en tumores de células fusiformes que constituyen un 70-80% de los casos y epitelioides que corresponden al 20-30% restante (11).
Tratamiento
La cirugía es el tratamiento clásico de los GIST y el único que sigue siendo capaz de curarlos. Por otro lado, un porcentaje apreciable de los pacientes operados de GIST recae. La mayoría de las recaídas sucede en el primer o segundo año después de la cirugía, aunque se han documentado hasta 20 años tras la operación (14).
La probabilidad de recaer puede calcularse en función del tamaño del tumor y del número de mitosis (la cantidad de células que aparecen dividiéndose al observar el tumor al microscopio). Los GIST operados de menos de uno o dos centímetros y escasas o nulas mitosis recaen tan infrecuentemente, casi se consideran tumores benignos. En cambio, los tumores con más de10 centímetros o mitosis muy numerosas ocasionan metástasis en casi todos los casos. Por estos motivos la cirugía debe ser con criterios oncológicos, Gastrectomía Total D2, como en el caso que presentamos.
Actualmente se está investigando si estos pacientes de alto riesgo sufren menos recaídas al tomar Glivec® después de la cirugía (1, 13).
Si un GIST se rompe en el interior de la cavidad abdominal mientras se intenta extirparlo, la recaída es segura. Por este motivo, la cirugía laparoscópica (mediante tubos introducidos en el interior del abdomen, que permanece cerrado durante la operación) está completamente contraindicada. Por otro lado, si a un cirujano le parece que un GIST tiene mucho riesgo de romperse al manipularlo, lo correcto es iniciar el tratamiento con Glivec® y dejar la operación para meses después, cuando el tumor se haya reducido y “enfriado” y resulte segura su extracción (25).
La forma más común de presentación de un GIST es la de un tumor tan desarrollado en el interior del abdomen que resulta imposible extirparlo por su tamaño o bien porque ya ha sembrado metástasis en otros órganos distantes. Hasta el año 2001 no existía tratamiento eficaz. Hoy en día, todos los enfermos en esta situación se tratan con el nuevo fármaco, mesilato de imatinib, al que nos referiremos en lo sucesivo por el nombre comercial, Glivec. La historia de cómo Glivec llegó a ser empleado en los GIST es curiosa y merece ser contada. Es un medicamento desarrollado por científicos de la empresa farmacéutica Novartis (poseedora de la patente de Glivec) a finales de los años noventa ex profeso para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (32,33 y 34).
Bcr-Abl es un enzima aberrante que ocasiona la leucemia en las células de la sangre de manera análoga a cómo KIT origina los GIST en las células intersticiales de Cajal. Para ejercer su acción, las enzimas necesitan una fuente de energía, que suele ser una molécula llamada ATP. Glivec fue diseñado para interferir con la reacción química mediante la que el ATP proporciona energía al enzima Bcr-Abl. Algunos investigadores se percataron muy pronto de que las estructuras de los enzimas Bcr-Abl y KIT eran casi idénticas, y decidieron ensayar el fármaco de las leucemias en los GIST. En primer lugar, emplearon células cancerosas cultivadas en laboratorio caracterizadas por tener mutaciones en KIT. Al ser incubadas con Glivec, el crecimiento incontrolado se detuvo en todos los casos. Los permisos para iniciar ensayos en humanos se obtuvieron con una rapidez desacostumbrada y en el año 2001 se trató un paciente que padecía metástasis de GIST (40). La respuesta fue tan espectacular y duradera que los investigadores decidieron comunicar el caso al 'New England Journal of Medicine', la revista médica más prestigiosa del mundo, vinculada a la universidad de Harvard.
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Autores:
Dres.: Guillermo Canavosio*,
Carlos Benedetti,
Pablo Petrone,
Federico Canavosio.
Universidad Nacional de Córdoba Cátedra de Cirugía UNAPA 4-5
*Profesor Adjunto de Cirugía 