El pénfigo foliáceo endémico (PFE) hace parte de un grupo clínico patológico caracterizado por lesiones ampollosas acantolíticas de la piel, de textura friable, ubicación subcorneal y que raramente comprometen las mucosas. En general esta forma clínica impresiona a primera vista por el aspecto de la piel que aparece con escamas y costras profusas que comprometen el cuero cabelludo, tórax, hombros, región periorbitaria y centro facial, semejante al lupus eritematoso (Foto número 1). Los grupos más afectados son los niños y adultos jóvenes. Esta afección se presenta en forma endémica en Brasil, Ecuador, Venezuela, San Salvador, Túnez y Colombia, donde se han identificado brotes con características epidemiológicas, clínicas, ecológicas y entomológicas especiales para cada sitio.
Simulium pruinosum. Vector potencial del pénfigo foliáceo (fogo selvagem)
Luis Eduardo Manotas Solano MD. Esp. MSc. Magister en Ciencias Básicas Biomédicas, Área Medicina Tropical, Inírida, Guainía, Colombia.
Summary
The ecoepidemiology of several cases of endemic pemphigus foliaceus in South America, has shown a correlation with the presence of the S. pruinosum. This article discusses the possibility for this Simulium sp. to be a possible environmental risk factor involved in the pathogenesis of this autoimmune disease in South America. In addition, the factors that may contribute to a negative correlation between chronic contact with S. pruinosum and endemic pemphigus foliaceus are discussed.
Palabras clave: Pénfigo foliáceo; simúlidos; vectores; desmogleína; enfermedad autoinmune.
PÉNFIGO FOLIÁCEO ENDÉMICO
El pénfigo foliáceo endémico (PFE) hace parte de un grupo clínico patológico caracterizado por lesiones ampollosas acantolíticas de la piel, de textura friable, ubicación subcorneal y que raramente comprometen las mucosas. En general esta forma clínica impresiona a primera vista por el aspecto de la piel que aparece con escamas y costras profusas que comprometen el cuero cabelludo, tórax, hombros, región periorbitaria y centro facial, semejante al lupus eritematoso (Foto número 1). Los grupos más afectados son los niños y adultos jóvenes. Esta afección se presenta en forma endémica en Brasil, Ecuador, Venezuela, San Salvador, Túnez y Colombia, donde se han identificado brotes con características epidemiológicas, clínicas, ecológicas y entomológicas especiales para cada sitio.
Foto Nš 1 Pénfigo Foliáceo Endémico. Cambios pigmentarios eritematovioláceos, descamación y áreas denudadas a partir de ampollas flácidas.
La distribución geográfica y los aspectos epidemiológicos de los focos de pénfigo foliáceo endémico (PFE) se correlacionan con una serie de factores que sugieren una asociación de causalidad directa o indirecta con la enfermedad. Entre otros se pueden citar, factores raciales, haplotipos asociados con resistencia o susceptibilidad, exposición a agentes químicos (ejemplo: mercurio), factores nutricionales, exposición a la radiación solar, trabajo en áreas de reciente deforestación y de exposición a la picadura de insectos. En los principales focos de la enfermedad, ubicados en Brasil, se ha dado especial importancia a la picadura crónica por los simúlidos. Las ocupaciones de las personas afectadas y con predisposición al pénfigo foliáceo endémico (PFE) son principalmente, agricultores, constructores de carreteras y mineros que viven y trabajan en estas áreas, en el departamento del Guainía (Colombia), se han diagnosticado casos en la población infantil indígena con características étnicas y ambientales similares.
La transmisión pasiva del pénfigo foliáceo endémico (PFE) sugiere la posibilidad de un vector comprometido en la epidemiología de la enfermedad, el cual transmitiría el autoanticuerpo o autoantígeno (factor infeccioso) por microtransfusiones vectoriales (picaduras) entre los individuos susceptibles en las áreas endémicas. Es así como la mayoría de las investigaciones en los focos de pénfigo foliáceo endémico (PFE) señalan como factor biótico precipitante al Simulium pruinosum al encontrarse similitud en la distribución geográfica de los insectos y las poblaciones humanas afectadas.
Los simúlidos son insectos de tamaño pequeño usualmente de color negro; algunos, pueden tener tonalidades de marrón o anaranjado. Sus nichos ecológicos son variables con una distribución mundial desde el nivel del mar hasta los páramos. Existen aproximadamente 1270 especies descritas en el mundo de las cuales 155 se han identificado en Suramérica. Estos insectos se les conoce comúnmente en Sur América con los nombres de “jején, mosca negra, mosca de los cafetales, mosca alazán y borrachudo”, en Estados Unidos se les denomina (Buffalo Gnast y Black Flies).
Algunas especies de simúlidos son de importancia médica debido a la transmisión del agente causal de la oncocercosis, enfermedad que puede desarrollar elefantiasis y ceguera. Además, como se discernirá más adelante, se han implicado en la epidemiología del pénfigo foliáceo endémico (PFE); cuyos brotes en los diferentes focos del mundo se correlacionan con los picos de las poblaciones de simúlidos.
La hembra Simulidae es hematófaga; su picadura es dolorosa y puede ocasionar procesos inflamatorios y/o alérgicos que tardan hasta un mes en resolverse, en el departamento del Guainía (Colombia), en algunas pacientes, se han observados dermatosis caracterizada por intenso prurito y maculas no confluentes en las áreas de las extremidades expuestas a la picadura del Simulium sp., que desaparecieron en el transcurso de 60 días de tratamientos, en el seguimiento de estos pacientes durante aproximadamente cinco años no desarrollaron el pénfigo foliáceo endémico (PFE).
Normalmente los enfermos con pénfigo foliáceo endémico (PFE) se han expuesto a períodos largos al entorno ambiental, oscilando entre las tres semanas hasta los seis meses. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad avanza gradualmente, manifestando lesiones cutáneas en meses o años; algunos de ellos hacen remisiones, otros pocos desarrollan la forma aguda y fulminante (Foto Nš 2) o por el contrario desarrollan cuadros clínicos crónicos (Foto Nš 1).
Foto Nš 2 Pénfigo Foliáceo Endémico. Cambios pigmentarios eritematovioláceos, descamación, áreas denudadas a partir de ampollas flácidas y compromiso de mucosas.
Cuando un paciente es retirado de su entorno presenta una leve mejoría de su cuadro clínico y al regresar a este se observa recrudecimiento de la enfermedad, lo que hace suponer la existencia de un factor ambiental precipitante o desencadenante. El hecho de que muchas personas que viven en el entorno y compartan las mismas características étnicas de los enfermos y no sean afectadas sugieren una predisposición individual. El problema radicaría en descubrir el tipo de "predisposición" específica que tendrían los afectados; es decir, si se trata de un factor metabólico, endocrino, genético, inmunológico, o por el contrario de algún grado o "cualidad" de estrés y en "encontrar" los factores desencadenantes.
Histológicamente en las lesiones se observa formación de vesículas intraepidérmicas (acantolisis) debido a la ruptura de las uniones intercelulares de la epidermis, al parecer, por efecto de un autoanticuerpo tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) el cual va dirigido contra la desmogleína I, una glicoproteína componente de los desmosomas. De ahí que varios de los esfuerzos científicos se han encaminado a encontrar los factores responsables de inducir la producción de dichos autoanticuerpos.
Retomando los aspectos inmunológicos se ha encontrado determinantes en el suero de los pacientes, tales como anticuerpos circulantes y autoantígenos específicos (infectantes), que inducen en animales de experimentación un cuadro clínico que reproduce los hallazgos clínicos e histológicos de la enfermedad en humanos. También se ha encontrado elevación de la alfa-1-Timosina, péptido de 59 kDa producido por el epitelio túnico y promotor de la maduración de células T, en el cual se ha identificado autoanticuerpos que reaccionan contra la queratina murina (proteína análoga de la humana). Esta reacción cruzada podría explicar la transfección del pénfigo foliáceo endémico (PFE) en estos animales.
Los brotes de pénfigo foliáceo endémico (PFE) coinciden con la máxima densidad de simúlidos. Los estudios clínico-epidemiológicos más completos se han realizado en el foco de Fogo Salvagemen (fuego salvaje) en el Brasil, donde se ha demostrado que los picos poblacionales de simúlidos coinciden con los brotes de la enfermedad. Una posibilidad que surge sobre esta asociación, es que durante la época de emergencia de los simúlidos algún factor ambiental relevante con el ciclo de vida del mosquito (clima, temperatura, luminosidad, humedad relativa, etc), también se relacione con la ocurrencia de la enfermedad, ya que se ha observado que la exposición a la radiación solar, por ejemplo, desencadena o exacerba las lesiones. Otra posibilidad sería que el insecto inoculara algún tipo de antígeno o factor desencadenante en las personas susceptibles. En el caso de la coincidencia del factor ambiental, se podría descartar el compromiso del mosquito como agente causal.
Muchas personas con pénfigo foliáceo endémico (PFE) afirman que sufren picaduras masivas de insectos, principalmente por simúlidos. El aumento en la frecuencia de picaduras implicaría que el insecto podría inocular antígenos propios a través de la saliva, sensibilizando a los individuos susceptibles; también podría aumentar el riesgo de transmisión del antígeno desencadenante del pénfigo en caso de haber picado previamente a un enfermo. Las personas con la enfermedad expelen olores característicos "a ratón" que podrían ejercer un efecto atrayente sobre los simúlidos, explicando así un trofismo alimenticio. Lo anterior hace suponer que el aumento en la frecuencia de picaduras por el insecto es un efecto de la enfermedad y no una causa.
Las personas expuestas a las picaduras por el Simulium pruinosum, tienen un riesgo 5 a 7 veces mayor a padecer pénfigo foliáceo endémico (PFE) que las no expuestas. Para que esta aseveración tenga suficiente peso como factor predictivo de la enfermedad, se deberían considerar las siguientes reflexiones:
1) ¿Cuál es la cantidad de IgG "infectante" necesaria para desencadenar el cuadro clínico?
2) ¿Cuál es la probabilidad de que el insecto que ha picado e ingerido sangre de un paciente con pénfigo foliáceo endémico (PFE) la regurgite (microinyecte) a una persona susceptible? y
3) ¿Cuál sería el factor responsable de la sensibilización: el antígeno desencadenante ingerido de un enfermo, un antígeno propio del sistema alimentador del insecto, o ambos?
Sería una visión mecanicista suponer que la saliva del Simulium pruinosum tiene el factor desencadenante de la respuesta inmunológica del huésped que padece pénfigo foliáceo endémico (PFE). Tal vez no, si reconsideramos la analogía de los componentes salivales con algunos productos farmacológicos y el efecto de este, en la permeabilidad vascular y la quimiotaxis de los leucocitos al sitio de la picadura. Lo anterior podría generar una exacerbación y modificación en la reacción inflamatoria por los antígenos salivales del Simulium pruinosum, dando lugar al pénfigo foliáceo endémico (PFE) en las personas susceptibles.
Para darle suficiente validez a una asociación de causalidad a la densidad de población de mosquitos, es necesario investigar factores como:
1) número de picaduras por el insecto,
2) número de insectos que podrían picar a un individuo,
3) cantidad de contaminante que potencialmente podría microinyectar a un individuo susceptible y
4) cantidad de saliva que podría regurgitar durante las picaduras.
Estos aspectos podrían aclarar la correlación entre la densidad de simúlidos y la actividad alimenticia con la ocurrencia de brotes incidentes o prevalentes. De tener efecto en los casos incidentes, no se explicaría el compromiso del mosquito en las formas fulminantes de la afección (menores de una semana de incubación), porque este lapso no sería suficiente para inducir la respuesta inmune responsable de las manifestaciones clínicas. Podría explicares, no obstante, cuando el caso nuevo se hubiera sensibilizado durante un pico poblacional previo de simúlidos, o en caso de idiosincrasia. La mayor posibilidad de asociación causal se presentaría con los casos viejos en los cuales el pico poblacional de simúlidos actuaría como factor desencadenante de la reactivación del pénfigo foliáceo endémico (PFE).
Cuando aumentan las bandadas de pájaros (canarios) insectívoros disminuye marcadamente la población de mosquitos, lo que ha coincidido con disminución de los casos de pénfigo foliáceo endémico (PFE). Un análisis cuantitativo conduciría a una relación de causalidad, sin embargo, las inconsistencias de esta aseveración quedan planteados con las siguientes inquietudes: ¿Coincide la disminución de los insectos con la reducción de la actividad de picadura?, ¿existe una asociación de correlación directa entre la disminución de los insectos y la reducción de los casos?. También se debería cuestionar si la emigración de los pájaros ocurre cuando las condiciones ambientales cambian y dejan de ser propicias para el insecto o, para desencadenar pénfigo foliáceo endémico (PFE).
La mayoría de las investigaciones se han encaminado a establecer el papel de los simúlidos en la patogénesis del pénfigo foliáceo endémico (PFE), desconociendo el posible papel de otros insectos antropofílicos en la instalación de la enfermedad. Esta reflexión, motiva a reconsiderar el curso de las investigaciones que podrían llevar a las mismas argumentaciones con otros insectos antropofílicos en la fisiopatogénesis del pénfigo foliáceo endémico (PFE).
Se plantea la necesidad de realizar un estudio piloto para lograr un acercamiento de causalidad del Simulium y pénfigo foliáceo endémico (PFE), mediante la exposición de un paciente con diagnóstico de pénfigo foliáceo endémico (PFE) a la picadura del Simulium pruisonum y S. pertinax y luego se exponga a la picadura ratones BALB/c prematuros: De ser posible la reproducción de la enfermedad se realizarían mediciones de los perfiles de secreciones de citoquinas de los linfocitos T en los ratones, retados con distintas partes del sistema alimentador del Simulium pruinosum y Simulium pertinax, para descartar elementos senzibilizantes en el Simulium pruinosum y Simulium pertinax y luego se disecarían la sustancias con mayor influjo en el cambio de secreción de citoquinas si la hubiese.
Bibliografía:
1. Azuiay, R.D. 1982. Braziliam pemphigus foliáceas. Int. J. Dermatol. 21:121124.
2. Anhalt, G.; Labib, R.; Voorhees, J. Beals, T.; Díaz, L. 1982. Induction of pemphigus in neonatac mice by passive transfer of igG from patients wiht the disease. N. Engl. J. Med. 306:1189-11%.
3. Amagai M, Komai A, Hashimoto T, et al: ussefullness of enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant desmogleins 1 and 3 for serodiagnosis of pemphigus. Br. J Dermatol. 1999; 140: 351-357.
4. Amagai M, Koch PJ, Nishikawa T, et al: Pemphigus vulgaris antigen (desmoglein 3) is localized in the lower epidermis, the side of blister formation in patients. J lnvest Dematol, 1996; 106:351-355.
5. Anhalt Grant J: Making sense of antigiens and antibodies in pemphigus. J Ame. Acad Dermatol, 1999; 40:763-766.
6. Balding SD, Prost C, Díaz LA, et al: Cicatricial pemphigoid autoantibodies react with multiple sites on the BP180 extracellular domain. J Invest Dermatol. 1996; 106:141-146
7. Boulinguez S, Bedane C, Cadilhac H. et al: Ultrastructural localisation of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceos antigens by indirect immunoelectron microscopy. Apropros of 7 cases. Ann Dermatol Verereol, 1995; 122: 417-421.
8. Bias, W.; Reveille, J.; Beaty, T.; Meyer, D., and Arnett, F.1986. Evidence that autoimmunity in man is a mendelian dominant trait. Am. J. Hum. Genet. 39:584- 602.
9. Crosby, D. and Díaz, L. 1993. Endemis pemphigus foliaceus. Bullous diseases. vol. 11-3:453-463.
10. Díaz, L.; Sampaio, S.; Rivitti, E, et al. 1989. Endemic pemphigus foleaceus (fogo selvagem): II. current and historie epidemiologic studies. J. Invest. Dermatol.92:4- 12.
11. Díaz, L.; Sampaio, S.; Rivitti, E, et al. 1989. Endemic pemphigus foleaceus (fogo selvagem). I clinical features and immunopathology. J. Am. Acad. dermatol, vol. 20-4:657-669.
12. Furtado, T. 1959. Histopathology of pemphigus foliaceus. Arch Dermatol. 80: 66-71.
13. Proenca, N.; Rivitti, E., 1977. Antiephitelial antibodies in Brazilian pemphigus foliaceus. Int. J. Dermatol. 16:799-806.
14. Roscoe, J.; Díaz, L.; Sampaio S. et al. 1985. Brazilian pemphigus foliaceus autoantibodies are pathogenic to BALB/c mice by passive transfer. J. Invest. Dermatol. 85:538-541.
15. Sotto, M.; Shimuzu, S.; Costa, J. de Brito. 1986. South american pemphigus foliaceus: Electron mecroscopy and immunoelectron localization of bound immunoglobulin in the skin and oral mucosa!. Br. J. Dermatol 102:521-527.
16. Wilkinson, J.; Smith, C.; Suter, M., et al. 1989. Role of plasminogen activator in Pemphigus vulgaris. Am J. Pathol. 134:561-569