Intervención farmacológica en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ligera a moderada.

Dr. Alfredo Arredondo Bruce. MsC.*
Dr. Gustavo Guerrero Jiménez. MsC. **

* Especialista de 2º grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en enfermedades infecciosas. Hospital Provincial Docente Clínico Quirúrgico Amala Simoni. Camagüey. Cuba.
** Especialista de 1er grado en Medicina Interna. Profesor Asistente. Máster en enfermedades infecciosas. Hospital Provincial Docente Clínico Quirúrgico Amala Simoni. Camagüey. Cuba.

Resumen.

Introducción. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un gran problema de salud a nivel mundial, donde la gran mayoría de los pacientes se encuentran en grado ligero a moderado según la clasificación espirométrica, Lo que evidencia que aun en estos estados la disnea relacionada al ejercicio, limita su actividad diaria, daña su calidad de vida, y finalmente aumenta la hospitalización y mortalidad de estos pacientes El incremento de los conocimientos acerca de la pato fisiología y sus consecuencia clínicas, ha demostrado la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto se realice el diagnóstico.

Desarrollo. Desgraciadamente, existen pocos ensayos clínicos que incluyan a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de leve a moderada, por lo que la evidencia sobre el manejo de esta sub población actualmente es escasa. Estudios recientes a corto plazo confirman que la inversión del tono colinérgico de la musculatura de la vía aérea mejora de forma consistente la disnea tanto al ejercicio como al reposo, pero aun faltan trabajos a largo plazo que confirmen estos resultados.

Conclusiones. En la ausencia de guías basadas en la evidencia para el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ligera a moderada, las pautas para el tratamiento son aplicadas acorde a la presentación clínica, en aquellos con disnea de esfuerzo, persistente se debe comenzar con bronco dilatadores inhalados, y en los casos propensos a exacerbaciones infecciosas recurrentes, debe considerarse el tratamiento anti inflamatorio, En este trabajo se revisa la evidencia actual sobre el tratamiento farmacológico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ligera a moderada.

Palabras clave. enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), esteroides inhalados, broncodilatadores de larga acción y terapia combinada.

Abstract

Introduction. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a major health problem worldwide and most of those afflicted have mild to moderate disease as measured by spirometry. There is mounting evidence that even mild airway obstruction is associated with activity-related dyspnea, exercise limitation, impaired quality of life, increased hospitalization and mortality. As our understanding of the complex, heterogeneous pathophysiology and clinical consequences of milder COPD continues to grow, there is increasing interest in the potential impact of therapeutic interventions beyond smoking cessation.

Development. Unfortunately, few clinical trials have included patients with mild to moderate disease and the evidence base for pharmacological treatment in this subpopulation is currently lacking. Recent short-term mechanistic studies confirm that reversal of airway smooth muscle cholinergic tone consistently improves respiratory mechanics during rest and exercise in mild COPD but long-term clinical benefits remain to be evaluated.

Conclusion. Secondary analysis of large, prospective studies designed to evaluate the efficacy of long-acting bronchodilators, inhaled corticosteroids and combination therapy indicate that patients with moderate COPD achieve comparable benefits to those with advanced disease. In the absence of evidence-based guidelines for the management of milder COPD, treatment choices are driven mainly by clinical presentation: for those with persistent and troublesome activity-related dyspnea a trial of inhaled bronchodilator therapy is justified; for those with a propensity for recurrent infective exacerbations, consideration of additional anti-inflammatory treatment seems reasonable. In this paper, we review the current knowledge base and emerging paradigm for the pharmacological treatment of mild to moderate COPD.

Key word. COPD, long-acting bronchodilators, inhaled corticosteroids, and combination therapy.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es uno de los principales problemas de salud a nivel mundial, y el único que sigue en aumento a pesar de las diferentes estrategias de tratamiento y control de las enfermedades crónicas no trasmisibles. La mayoría de los pacientes con síntomas ligeros no se diagnostican ni tratan adecuadamente. (1) Incluso estos pacientes tienen asociada una disminución progresiva de la función pulmonar, afectación de la calidad de vida, y aumento en la morbi mortalidad (2) Aunque en los últimos años han aparecido muchos avances en relación a esta entidad, solo un reducido grupo de investigaciones incluyen a pacientes con grado ligero o moderado. El incremento de los conocimientos actuales, y el desarrollo de modernos programas de control, prevén un diagnóstico precoz dentro del grupo de fumadores, por lo que se debe hacer hincapié en la patofisiología y las actuales opciones terapéuticas en estos pacientes. (1)

La definición de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) según la Iniciativa Global para la Enfermedad Obstructiva Crónica del Pulmón (GOLD) es una proporción fija entre el volumen de espiración forzada en un 1 s y la capacidad vital forzada (FEV1/FVC), de menos de 0.70. Y se clasifica la severidad basado en la FEV1 post broncodilatador, enfermedad ligera (estadio I) FEV1 ≥ 80% y moderada (estadio II) entre 50-80%.(3) Estudios actuales han sugerido que el uso de esta proporción fija para el diagnóstico puede llevar a sub estimar la enfermedad en jóvenes y a falsos positivos en ancianos. (4) Limites inferiores del normal para la proporción FEV1/FVC como derivado de ecuaciones predictivas puede ser más exacto; sin embargo su uso todavía no está establecido. (1, 5) Debido a los limitados estudios relacionados a la intervención farmacológica en el estadio I y II de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), haremos hincapié en la evidencia actual del tratamiento en estos pacientes.

El grupo comprendiendo como ligero o moderado (estadio I y II) es conocido por su heterogeneidad tanto pato fisiológicamente como clínicamente, con variables tasas de progresión, un grupo con una evolución acelerada hacia la obstrucción de la vía aérea, mientras que los asintomáticos tienen una progresión más lenta. (2) Debemos examinar la evidencia actual de este grupo heterogéneo con ojo crítico, porque puede haber sujetos en este grupo que nunca desarrollaran obstrucción de de las vías aéreas, y empeoramiento de los síntomas respiratorios, donde se debe evitar la farmacoterapia a largo plazo.

Desarrollo.

¿Sería entonces razonable el tratamiento precoz?

A pesar de la conservación de las cifras espirométricas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ligera está asociada a profundos cambios patológicos y fisiológicos en las vías aéreas pequeñas (<2 mm). Hogg y colegas han demostrado la presencia de inflamación activa de las vías aéreas pequeñas de pacientes con estadio I o II. (5) Estos cambios patológicos también han sido asociados con anormalidades en las pruebas de función de la vía aérea pequeña como son el lavado con nitrógeno, (6) la prueba de ventilación / perfusión y el gradiente de oxígeno arterial alveolar. (7)

También se pueden visualizar radiológicamente las anormalidades como son el incremento del espesor de pared bronquial, signos de enfisema y sobre inflación pulmonar incluso en las fases más ligeras de la enfermedad. (8) Aparecen también otros datos en la presencia de hiperinflación pulmonar como son un aumento en el volumen residual, de la capacidad residual funcional y resistencia de las vías aéreas específica en el estado I y II de la clasificación GOLD. (9).

La presencia de anormalidades de la vía aérea se correlacionan con molestos síntomas. De hecho, pacientes sintomáticos en estadio I, tienen reducción de la capacidad al ejercicio, aumento en la intensidad de la disnea, de los requerimientos ventilatorios, e hiperinflación dinámica durante el ejercicio comparado con sujetos saludables. (10) Por lo que es probable entonces que los pacientes comiencen a abreviar sus actividades físicas, (11, 12) debido a que estos cambios fisiopatológicos contribuyen a la disnea de esfuerzo. Entonces es razonable considerar el comienzo del tratamiento en los pacientes sintomáticos en estadio I, con el fin de mejorar sus síntomas respiratorios, la calidad de vida y tratar de detener la progresión de la enfermedad.

Intervención terapéutica.

Habito de fumar.

El objetivo principal en todas los estadios de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y sobre todo en los estadios de ligero a moderado, es detener la disminución de la función pulmonar y de los síntomas respiratorios.

El abandono del hábito de fumar es la única intervención que ha demostrado mejoría en la función pulmonar y retraso del curso de enfermedad (13). El Estudio de Salud Pulmonar (Lung Health Study Research Group) (13) fue diseñado para evaluar el efecto del abandono del hábito de fumar por 10 semanas, con el uso de bromuro de Ipratropium y el grupo control con el tratamiento habitual de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El promedio FEV1 era 75%. La intervención terapéutica en los fumadores consistió en una terapia de grupo de 12 sesiones en 10 semanas, además del uso de nicotina en parches. Este grupo presentó una mejoría sostenida a los 5 años del 22% contra 5% del grupo control, con una ligera detención del deterioro de la FEV1, y mejoría de la sintomatología. (1,14) El seguimiento durante 14,5 años demostró mejoría en la mortalidad por todas las causas. (13)

Existen varios agentes farmacológicos para ayudar el abandono del hábito de fumar. Estas opciones incluyen el reemplazo de nicotina en varios formularios (parche, crema para las encías, inhalador, el rocío nasal, etc), el bupropion, la nortriptilina y la varenicline (14-16) Los agentes antidepresivos (bupropion y nortriptiline) y el reemplazo de nicotina han sido estudiados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ligera a moderada, sin embargo el varenicline sólo se ha probado en la población general. (17)

En el tipo de reemplazo de nicotina, la preparación normalmente usada es el parche de 7, 14 y 21 mg/24 h que generalmente es bien tolerado, el Bupropion se recomienda a una dosis de 150 mg dos veces al día, y ambos han mostrado resultados de más del doble contra el grupo control. (17) El varenicline, un agonista α2β4 del receptor nicotínico de la acetil colina, ha mostrado una eliminación del hábito de fumar en un triple de la población general, a dosis de 1 mg dos veces al día. (16)

Intervención no farmacológica

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) requieren de intervenciones no farmacológicas, (12,18) la promoción de actividad física regular debe ser una indicación básica a todos los pacientes. Aunque los datos sobre rehabilitación respiratoria en los estadios ligeros están limitados, estudios que incluyen etapas moderadas han demostrado beneficios en lo referente a la tolerancia del ejercicio físico y la calidad de vida. (1,11).

La inmunización contra la influenza y el neumococo han evidenciado disminución de las infecciones del tracto respiratorio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de grado moderado o ligero. La Sociedad americana del tórax recomienda la vacunación contra la influenza y el pneumococo en todos los fumadores, pero existen escasos datos que apoyen la inmunización antineumocócica rutinaria en ex-fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ligera. (19,20).

Intervención farmacológica

Broncodilatadores de corta acción

En el Estudio de Salud Pulmonar (13) descrito anteriormente sobre bromuro de ipratropium inhalado a dosis de dos inhalaciones tres veces por día se observó una mejoría de la FEV1 de 40 ml en el primer año del estudio, pero posteriormente no mostró mejoría sobre el grupo placebo. El efecto beneficioso se perdía después de retirar el medicamento (14) No obstante, este primer estudio con el uso de un broncodilatador de corta-acción en el grupo de ligero a moderado demostró beneficios a corto plazo.

En un estudio dirigido por O'Donnell et al (19) se demostró que el mecanismo de acción de estos medicamentos se basaba en la relajación del tono colinérgico de la musculatura de la vía aérea (parcialmente reversible), que también contribuye a la mejoría de las anormalidades mecánicas observadas durante el ejercicio Se aleatorizaron los pacientes a una sola dosis (500 µg) de bromuro del ipratropium inhalado antes del ejercicio a una carga de 80-85% de trabajo máximo, estos pacientes que mostraban una capacidad pulmonar total y un volumen residual mayor de 120% , mostraron una ligera pero sostenida mejoría. Además de mejorar la FEV1, la resistencia de las vías aéreas, y el volumen residual.

La reducción de la hiperinflación pulmonar estuvo asociada a la disminución en la intensidad de la disnea después del tratamiento con bromuro del ipratropium comparado con placebo (19) en este estudio se demostró además la mejoría de la disnea inducida por ejercicio. Se encontraron resultados similares en una revisión retrospectiva con la inhalación de un β2-agonista de corta acción (el salbutamol) por Deesomchok y colegas (9) con una mejoría consistente en el volumen residual después de la inhalación de 200 µg de salbutamol en todas las fases de enfermedad.

Broncodilatadores de larga acción

El tiotropium es anti colinérgico inhalado de larga acción que se ha establecido su eficacia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a severa. La preocupación ha aparecido al extrapolar estos resultados a aquéllos pacientes con enfermedad de grado ligero, especialmente si se puede realzar un tratamiento prolongado por varias décadas. Demostrado también por Johansson et al (21) en un estudio realizado especialmente en pacientes con enfermedad de ligera a moderada que incluyó a pacientes con un FEV1 mayor que 60%. En este mismo estudio Johansson y colegas, encontraron una mejoría significativa en el espirometría pre y post broncodilatador de el FEV1 y FVC (21) así como el estado de salud medido por la encuesta respiratoria de St George, (1,21) en el grupo con tratamiento durante los primeros 6 meses, prolongando además el tiempo de la primera exacerbación y la tasa de hospitalización en los pacientes tratados con tiotropium.

La investigación Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT) un estudio multicéntrico, aleatorizado a doble ciega, estableció la eficacia y seguridad de tiotropium en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) avanzada. En un sub grupo pre especificado que estudiaba la fase II de la enfermedad, se aleatorizaron 2 739 pacientes con tiotropium contra placebo, donde se observó un discreto descenso de la FEV1. (22)

El uso de tiotropium ha sido asociado con sequedad bucal, y retención urinaria por lo que debe usarse con la cautela en pacientes con glaucoma, obstrucción de cuello vesical, o hipertrofia prostática. (6, 23)

Corticoides inhalados.

Partiendo de que la inflamación de la vía aérea es la principal anormalidad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sin tener en cuenta la severidad de la misma, no es sorprendente que los esteroides inhalados estén entre los primeros agentes en ser probados en un esfuerzo por modificar la historia natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Un estudio realizado por Vestbo et al (23) que incluyó a todos los participantes del Copenhagen City Heart Study que presentaron obstrucción de la vía aérea (en la espirometría) investigó el impacto del tratamiento por 3 años con budesonide inhalado (800µg y 400µg durante 6 meses seguidos por 400µg dos veces al día) contra placebo en 290 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ligera (FEV1 postbronchodilator de 87%), donde no encontró diferencias en la proporción de empeoramiento de la FEV1 entre los dos grupos. El grupo que recibió budesonide desarrollo equimosis, como indicación de una importante exposición sistémica. Los otros efectos adversos incluyeron candidiasis oro faríngea, irritación local de la garganta y disfonía. (23)

La cardiopatía isquémica aparece como la causa más frecuente de muerte en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), Lofdahl et al (24) realizaron un análisis retrospectivo del grupo cohorte de la EUROSCOP (FEV1 prebronchodilator de 77%) comparando el efecto de budesonide inhalado contra el placebo en la incidencia de angina, infarto del miocardio, enfermedad coronaria (tasa de eventos coronarios isquémicos), donde el grupo bajo tratamiento tenía una proporción de eventos cardíacos isquémicos de 0.58 cuando se comparó con el grupo placebo, lo que mostró una reducción tanto en el grupo de pacientes que experimentaron alguna sintomatología, como en el número total de eventos coronarios.(24)

La terapia con esteroides inhalados ha mostrado reducir la frecuencia y severidad de las exacerbaciones en los pacientes portadores de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a severa. En 2003 Jones et (25) evaluaron el uso de fluticasone 500 µg dos veces al día contra placebo donde no encontraron ninguna diferencia en la proporción de las exacerbaciones en los pacientes con enfermedad ligera, o moderada, aunque si encontraron una significativa disminución en la frecuencia de exacerbaciones en los casos con enfermedad severa.

Choudhury et al (26) encontró que los pacientes que recibían placebo tenían un riesgo más elevado de sufrir una exacerbación de su enfermedad cuándo se comparó con el grupo que recibió fluticasone 500 µg dos veces al día. El análisis se realizó separadamente en aquéllos con enfermedad moderada (FEV1>50% con una exacerbación por año) y aquéllos con enfermedad más severa, donde concluyo que era recomendable la prescripción de esteroides inhalados en todos los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En un reciente estudio, se ha propuesto la posibilidad de la existencia de un “fenotipo de exacerbación” en la EPOC y que este se manifiesta en los pacientes en fase II (GOLD), donde el 39% de ellos experimentan al menos una exacerbación por año. (27) Por lo que parece razonable que estos pacientes con EPOC de grado moderado que son pronos a las exacerbaciones sean identificados para la posible terapia con esteroides inhalados. Sin embargo, actualmente no existe ninguna evidencia que sostenga el uso de esteroides inhalados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en fase I o II de la clasificación GOLD. (1)

Combinación de broncodilatadores de larga acción y esteroides inhalados.

Finalmente el uso de la combinación de beta-2 agonistas de larga acción y esteroides inhalados ha ido ganado popularidad en el tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en los estadios avanzados o con exacerbaciones frecuentes.

En un reciente análisis retrospectivo del ensayo TORCH por Jenkins et al (28) el grupo de intervención con pacientes fase II, que también incluyo pacientes de fase I, que presentaron un FEV1 postbroncodilator de 59%. La combinación de salmeterol y fluticasone estuvo asociada a una mejora de la función pulmonar (aumento del FEV1 de 101 ml), redujo la tasa de exacerbaciones, mejoró la calidad de vida y disminuyó la mortalidad.

Los resultados en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de grado moderado son más satisfactorios con la combinación fluticasone/salmeterol comparada el fluticasone solo. Así, el papel de monoterapia con esteroides inhalados en la EPOC, sigue siendo pobre. Los efectos adversos informados en este grupo fueron similares a los del grupo control, con un riesgo aumentado de neumonía en ambos grupos, con incremento de candidiasis del oro faríngea y disfonía en el grupo de esteroides inhalados. (23)

Inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

La búsqueda de nuevos antiinflamatorios no esteroideos ha llevado al desarrollo del roflumilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, que se administra por vía oral una vez por día. Los resultados obtenidos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de grado moderado a severo (resultado postbroncodilator FEV1≈ 55%) indican mejora incluso en la función pulmonar cuando se agregó al salmeterol o tiotropium en pacientes con un fenotipo de bronquitis crónica que eran prono a las exacerbaciones. Después de un periodo de 24 semanas de tratamiento con salmeterol más roflumilast se observo una mejoría prebronchodilator en el FEV1 de 49 ml y 80 ml en el grupo tiotropium más roflumilast no así en el grupo placebo o broncodilatador solamente. (29) No existe todavía ningún ensayo en los casos moderados de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Conclusiones

En el resumen, la antigua visión de que la EPOC de grado ligero a moderado, tenía pocas consecuencia clínicas y no necesitaba tratamiento, probablemente es errónea. Actualmente nosotros sabemos que los pacientes portadores de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de grado ligero tienen anormalidades fisiopatológicas heterogéneas que en muchos casos están asociadas con alteraciones objetivas de la función pulmonar. La escasez de datos y la falta guías basadas en la evidencia para el tratamiento farmacológico en el estadio I y II de la clasificación GOLD, (FEV1>65%) hacen que el médico familiar debe ejercer un mejor juicio clínico en cada paciente por separado. El abandono del hábito de fumar es la única intervención que modifica la progresión de la enfermedad.

Sin embargo parece razonable ofrecer tratamiento con broncodilatadores inhalados a pacientes con anormalidades espirométricas ligeras, y disnea relacionada al ejercicio. Existe además una información inadecuada para los médicos familiares acerca del uso de broncodilatadores de corta acción y su cambio para los de larga acción. Para los pacientes con EPOC ligera a moderada existe evidencia actual (aunque de análisis retrospectivos) de que los broncodilatadores de larga acción como el tiotropium son eficaces al lograr broncodilatación sostenida, mejoría del estado de salud y reducción de las exacerbaciones.

El papel de la monoterapia con esteroides inhalados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ligera a moderada no es recomendable debido a la falta de evidencias, y si su eficacia probada en la combinación con un beta-2 agonista de larga acción, esta combinación es recomendable para el grupo II de GOLD, al igual que en otros estadios al lograr mejoría de la función pulmonar, calidad de vida y disminución de las exacerbaciones. Finalmente, aunque los modernos inhibidores de la fosfodiesterasa 4, muestra ventajas como anti inflamatorios, su eficacia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ligera debe ser aun evaluada en mayores estudios.

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