Síndrome de Fisher Evans. Revisión

Begoña Elola Oyarzabal
Juan Carlos García de Salazar Fernández

Inspección Médica del INSS de Vizcaya

Introducción

El síndrome de Fisher-Evans fue descrito por Evans y colaboradores en el año 1951. Describieron una nueva entidad que se caracterizaba por la presencia combinada de trombocitopenia inmune y anemia hemolítica.

En la actualidad el síndrome se define como una anemia hemolítica autoinmune con prueba de Coombs directa positiva asociada a púrpura trombocitopénica inmunológica (PTI) con o sin hemorragia de mucosas sin explicación aparente. Puede haber disminución de leucocitos.

La enfermedad se caracteriza por la presencia de anticuerpos dirigidos contra antígenos de la membrana de los eritrocitos y de las plaquetas, respectivamente, produciendo una disminución de la sobrevida de estas células sanguíneas.

Los anticuerpos han sido caracterizados como inmunoglobulinas G (IgG) o M (IgM), las cuales actúan directamente contra los antígenos de la membrana del eritrocito o bien, mediante la formación de complejos inmunes dirigidos contra ella. En otros casos, la lisis de la membrana eritrocitaria se produce por activación del sistema del complemento.

El síndrome de Evans es una entidad que suele afectar primordialmente a la población pediátrica, con una media de edad de presentación entre los 7 y 9 años, aunque también se ha reportado su aparición en adultos jóvenes y de mediana edad espontáneamente o en asociación al uso de ciertos medicamentos así como de otras enfermedades como la colitis ulcerosa y algunas neuropatías. Es un trastorno atípico y poco frecuente de origen autoinmune, con una frecuencia desconocida que no muestra predilección por género y que se ha descrito en todos los grupos étnicos.

Se caracteriza por frecuentes exacerbaciones y remisiones. Algunos pacientes pueden tener neutropenia (hasta el 55% de los casos), lo que agrava el síndrome. Es una enfermedad crónica, recurrente y potencialmente fatal.

Está comúnmente asociado a otras enfermedades de origen autoinmune como por ejemplo el LES (Lupus Eritematoso Sistémico).

Etiología

La etiología del síndrome de Evans aún no se ha clarificado del todo. Se ha encontrado evidencia de la existencia de autoanticuerpos dirigidos hacia antígenos específicos en eritrocitos, plaquetas o neutrófilos.

Los pacientes pueden ser afectados por los bajos niveles de los tres tipos de células sanguíneas de una sola vez, o sólo pueden tener problemas con uno o dos de ellos.

La causa específica para el síndrome de Evans es desconocida y se ha especulado que por cada caso, la causa puede ser diferente. No se han identificado vínculos genéticos.

Por otra parte, existe cierta asociación entre algunas enfermedades y la aparición de este síndrome, como la presencia de anticuerpos antifosfolípido, la enfermedad de Hodgkin o el lupus eritematoso sistémico.

Algunos investigadores demostraron la presencia de hiperactividad linfoide glandular, disminución de las inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA, así como datos que sugieren citopenias relacionadas a anormalidades en las células T debido a disminución de las células T cooperadoras y al aumento de las células T supresoras.

Se conoce la presencia de regulación autoinmune. Wang y Cols demostraron proporciones de células T4 (T-cooperadores) disminuidas, así como de T8 (T- supresores) aumentadas y un índice T4:T8 disminuido. Se demostró, también, disminución en la producción de interleucina-10 e interferón gamma, lo cual se postula como la causa de la activación de células B productoras de autoanticuerpos. Estas alteraciones se pueden encontrar en otras enfermedades inmunológicas y no son exclusivas.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas dependerán del grado de la anemia y de la severidad de la trombocitopenia. Generalmente es frecuente anemia moderada a severa. Las plaquetas con frecuencia están muy disminuidas.

El paciente puede estar sintomático según los niveles en sangre que se hayan reducido. Si las cifras de hematíes están bajas, la sintomatología puede ser: debilidad, fatiga, falta de aire y otros síntomas habituales asociados a la anemia. Con bajo nivel de plaquetas, son susceptibles a hemorragias y grandes hematomas por golpes y cortes menores. Un golpe en la cabeza puede causar hemorragia cerebral severa y muerte. Con niveles bajos de leucocitos, el paciente tiene una mayor susceptibilidad a las infecciones y dificultad en la lucha contra ellas. El paciente puede tener problemas con uno, dos o los tres de estas líneas de sangre, al mismo tiempo.

Otros síntomas causados por las alteraciones hematológicas: presencia de púrpuras, petequias, equimosis, hemorragias en distintas localizaciones, ictericia (que en este caso indica hemolisis), dolor abdominal más o menos intenso, acompañado de náuseas, vómitos o diarrea, Proteinuria y hematuria microscópica, aunque en casos más graves pueden presentar insuficiencia renal aguda. Otras manifestaciones menos frecuentes son, la isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca congestiva o trastornos en el sistema de conducción; taquipnea con hipoxemia e hipercapnia, hemorragias pulmonares y distress respiratorio del adulto.

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza por exclusión de otras patologías como los procesos infecciosos (sobre todo virales), incluso su aparición posterior a la vacunación de rubéola, sarampión y varicela, a enfermedades malignas (paraneoplasia) y autoinmunes. Se debe demostrar bicitopenia (disminución de dos series sanguíneas), la cual puede coincidir u ocurrir de manera separada o secuencial en el tiempo de evolución. Después de la aparición de la primera citopenia (escasez de células en la sangre), la segunda puede ocurrir en meses o incluso años después, lo que puede retrasar el diagnóstico.

El hemograma y recuento de reticulocitos puede revelar anemia, trombocitopenia, neutropenia, o citopenias.
El recuento de reticulocitos aumenta si el paciente padece de anemia. En caso de hemólisis el recuento de reticulocitos será elevado, se producirá un aumento de la bilirrubina no conjugada y una disminución de haptoglobinas.

En el síndrome de Evans, el resultado de la antiglobulina directa, es decir, el resultado de la prueba de Coombs es casi siempre positivo (a menudo débil) y puede ser positiva para IgG, complemento o ambos. Los resultados de la prueba de antiglobulina indirecta también pueden ser positivos.

Diagnóstico diferencial

 Síndrome de Evans: anemia hemolítica autoinmune asociada a púrpura trombocitopénica inmunológica (PTI), con aparición de esferocitos en sangre periférica, la principal diferencia estriba en el test de Coombs directo positivo.
 CID: trastorno adquirido, caracterizado por microtrombos vasculares responsables de la disfunción orgánica cuyas patologías subyacentes son la sepsis y causas obstétricas, acompañado de hipofibrinogenemia y aumento de PDF.
 Trombopenias Autoinmunes: Lupus eritematoso sistémico, Hemoglobinuria paroxística, Anemia hemolítica microangiopática en pacientes con metástasis.

La aparición de esferocitos en sangre periférica, hace a veces difícil el diagnóstico diferencial entre síndrome de Evans y la púrpura trombocitopénica inmunológica. La principal diferencia entre ellas estriba en el test de Coombs directo positivo en el síndrome de Evans. Sin embargo, en algunos casos el test de Coombs directo puede ser negativo (hemólisis autoinmune).

Los estudios deben incluir:

- Una medición de inmunoglobulinas séricas para descartar diagnósticos diferenciales, tales como la inmunodeficiencia variable común y la deficiencia de IgA, marcadores serológicos de enfermedades tales como lupus eritematoso sistémico (LES).
- Una medición de anticuerpos antinucleares, de doble cadena de ADN, y la sangre periférica subconjuntos de células T mediante citometría de flujo para descartar el síndrome linfoproliferativo autoinmune.

- Un examen de médula ósea para descartar trastornos infiltrativos.

Pronóstico

El pronóstico es reservado. Algunos pacientes tienen episodios de gran destrucción de glóbulos seguido de remisiones, mientras que otros tienen problemas crónicos sin remisión. Por lo tanto, a remisión espontánea o la exacerbación son comunes. La neutropenia agrava el síndrome. Se ha informado que los pacientes con síndrome de Evans tienen una mayor tendencia a desarrollar otros trastornos autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide y hay una tendencia a desarrollar neoplasias diversas. La vigilancia estrecha del paciente por un médico calificado es fundamental.

La enfermedad es crónica y difícil de llevar. La motivación, el ánimo y las ganas de vivir, son factores importantes aparte de un adecuado tratamiento y una dieta con todos los aportes vitamínicos necesarios.

Tratamiento

Las actuales modalidades de tratamiento son más paliativas que curativas. El empleo de tratamiento inmunosupresor, esteroides como la prednisona e Inmunoglobulina humana G (IgG)) es una asociación muy utilizada.

Si no hay mejoría se recomienda esplenectomía. La esplenectomía es generalmente un tratamiento de segunda línea, basado en la extirpación del sitio principal de destrucción plaquetaria y una importante fuente de síntesis de anticuerpos antiplaquetarios. Se indica sólo en caso de resistencia a esteroides. Las tasas de respuesta a la esplenectomía varían entre 60 a 75% de los casos, aunque muchos de estos casos presentarán recaídas o requerirán corticoides de mantenimiento, pero a dosis menores. Las recaídas post esplenectomía pueden ocurrir en semanas o al cabo de los años de la esplenectomía inicial.

Debe considerarse que todos los estudios realizados han considerado un seguimiento de 5 a 10 años post esplenectomía.

Se debe evitar la esplenectomía en pacientes pediátricos ya que el riesgo de recaída a largo plazo es mayor, esto sin considerar la mayor susceptibilidad a infecciones por Gram negativos asociada a este procedimiento.

La mortalidad operatoria es < 1% cuando la esplenectomía es abierta. Si bien la esplenectomía laparoscópica es posible, se recomienda una cuidadosa evaluación preoperatoria con barrido tomográfico para descartar la presencia de bazos accesorios. En los pacientes que fracasan al tratamiento con esplenectomía o recaen luego de un éxito inicial, debe descartarse la presencia de bazos accesorios (50% de los casos).

Como tratamiento de tercera línea se utiliza el Danazol (esteroide sintético que deriva de la etiniltestosterona con propiedades antiestrogénicas y débilmente androgénicas), alcaloides de la vinca e interferón de forma secuencial.

Deberá existir un seguimiento constante. El hemograma completo es crucial para el tratamiento de los pacientes. Las transfusiones de productos sanguíneos se realizan en situaciones de crisis para ayudar a estabilizar al paciente, pero no es una solución de larga duración ya que estas células generalmente son destruidas rápidamente por el organismo.

El tratamiento debe ser guiado por un médico reumatólogo, no por el médico general. Cabe señalar que no es recomendable la automedicación bajo ninguna circunstancia. Sin embargo, es común que a los pacientes con síndrome de Fisher-Evans se les formulen pequeñas dosis de un medicamento llamado Metrotexato, siempre bajo la mirada vigilante del médico especialista y realizándose exámenes de laboratorio de manera sistemática y periódica.

En adultos con síndrome de Evans el comportamiento clínico es heterogéneo, Michel, et al. reportaron 68 pacientes, todos fueron tratados con esteroides. El 73% equirió tratamiento de segunda línea incluyendo esplenectomía (28%), Rituximab (16%). Después de un seguimiento de 4 a 8 años, el 32% estaban en remisión, fuera de tratamiento, el 24% fallecieron.

Urban, et al. reportaron el éxito de tratamiento con trasplante de células de cordón en un niño con síndrome de Evans que había fracasado a tratamiento farmacológico, a esplenectomía realizada de emergencia por hemorragia cerebral y a dos autotrasplantes de células tronco periféricas previos. Oyama, et al. reportaron también un paciente con síndrome de Evans refractario que fue tratado exitosamente con un trasplante alogénico de células hematopoyéticas periféricas, con remisión clínica y serológica completas por más de 30 meses.

Complicaciones

Riesgo de hemorragia con trombocitopenia grave:

- Sangrado gastrointestinal.
- Hemorragia aguda intracraneal. Riesgo de infección grave:
- Neumonía.
- Sepsis.
- Meningitis por Streptococcus Pneumoniae.
- Absceso localizado.
- Osteomielitis.

Riesgo de insuficiencia hepática tras esplenectomía.

Educación del Paciente

Educar a los pacientes y a sus familias acerca de la naturaleza de la enfermedad y de sus periodos de remisión y exacerbación.

Explicar los posibles efectos adversos de los medicamentos, especialmente los esteroides a largo plazo, cada vez que se utiliza un esteroide para el tratamiento de una exacerbación.

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