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Tromboastenia de Glanzmann. A proposito de un caso
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Autor: Begoņa Oyarzabal
Publicado: 13/02/2012
 


La Tromboastenia de Glanzmann (TG), fue descrita por el pediatra suizo E. Glanzmann en 1918 como "tromboastenia hemorrágica hereditaria”. Es un defecto plaquetario (trombocitopatía) congénito infrecuente, con una incidencia de 1 por millón que se hereda en forma autosómica recesiva. Los individuos afectados son homocigotas o doble heterocigotas.

 

La Tromboastenia de Glanzmann está producida por la ausencia, reducción o disfunción del complejo receptor específico de membrana. A. Nurden (1974) y D. Phillis (1975) demostraron que las plaquetas con tromboastenia de Glanzmann mostraban deficiencias en las glicoproteínas de membrana IIb y/o IIIa. Este receptor media la unión de las proteínas adhesivas que sujetan la agregación de plaquetas y garantiza la formación del trombo en los sitios de lesión de los vasos sanguíneos.


Tromboastenia de Glanzmann. A proposito de un caso .1

Tromboastenia de Glanzmann. A propósito de un caso.

Begoña Elola Oyarzabal
Juan Carlos García de Salazar Fernández

Inspección Médica del INSS de Vizcaya

RESUMEN

La Tromboastenia de Glanzmann (TG), fue descrita por el pediatra suizo E. Glanzmann en 1918 como "tromboastenia hemorrágica hereditaria”. Es un defecto plaquetario (trombocitopatía) congénito infrecuente, con una incidencia de 1 por millón que se hereda en forma autosómica recesiva. Los individuos afectados son homocigotas o doble heterocigotas.

La Tromboastenia de Glanzmann está producida por la ausencia, reducción o disfunción del complejo receptor específico de membrana. A. Nurden (1974) y D. Phillis (1975) demostraron que las plaquetas con tromboastenia de Glanzmann mostraban deficiencias en las glicoproteínas de membrana IIb y/o IIIa. Este receptor media la unión de las proteínas adhesivas que sujetan la agregación de plaquetas y garantiza la formación del trombo en los sitios de lesión de los vasos sanguíneos.

Muchos casos de Tromboastenia de Glanzmann son diagnosticados a edad temprana, dado que los episodios de sangrado ocurren desde la infancia. Los síntomas, típicamente, se atenúan a medida que se entra en la edad adulta. La epistaxis es el síntoma más común, equimosis, sangrado gingival, sangrado GI, hematuria, menorragia y hemartrosis constituyen otras formas de sangrado menos comunes. La anemia ferropénica crónica es un acompañante habitual.

A continuación se presenta el caso clínico de un paciente diagnosticado de Tromboastenia de Glanzmann tipo II, al que al determinar anticuerpos irregulares correspondientes a las pruebas cruzadas pre-transfusionales, se le detectó la presencia en el suero de un anticuerpo irregular, de especificidad Anti-Kell, de naturaleza Ig G.

Palabras clave: Tromboastenia de Glanzmann. Trombocitopatía. Autosómica recesiva. Glicoproteínas de membrana. Hemorragia. Epistaxis.

ABSTRACT

Glanzmann's thrombasthenia (GT) was described by the Swiss pediatrician E. Glanzmann in 1918 as "hereditary hemorrhagic thrombasthenia." It is a rare congenital platelet defect (thrombocytopathy), with an incidence of 1 per million that is inherited in an autosomal recessive gene. Affected individuals are homozygous or double heterozygous.

The TG is caused by the absence, reduction or dysfunction of specific membrane receptor complex. A. NuRD (1974) and D.Phillis (1975) demonstrated that Glanzmann thrombasthenia platelets showed deficiencies in membrane glycoproteins IIb and / or IIIa. This receptor mediates the binding of adhesive proteins that attach aggregating platelets and ensure thrombus formation at sites of blood vessel damage.

Many cases of TG are diagnosed in early age because of the bleeding episodes. The symptoms typically fade as they enter adulthood. Epistaxis is the most common symptom; bruising, bleeding gums, GI bleeding, hematuria, menorrhagia, and hemarthrosis are other less common forms of bleeding. Chronic iron deficiency anemia is a common companion.

Here is a case of a patient diagnosed with type II Glanzmann thrombasthenia, which the cross pre-transfusion testing determined irregular antibodies, whose serum was detected with the presence of an irregular antibody, Anti-Kell specificity, of Ig G nature.

Key words: Glanzmann Thrombasthenia. Thrombocytopathy. Autosomal recessive. Membrane glycoproteins. Hemorrhage. Epistaxis.

LABURPENA

Tromboastenia De Glanzmann (TG), suitzar pediatrak E. Glanzmann 1918an deskribatu zuten "hereditarioa tromboastenia hemorragikoa”. 1 milioiagatik autosomiko forman heredatzen den atzerakorra eragin batekin. Indibiduo eraginak homocigotasak dira edo bikoitza heterocigotasak. TG ez egote gertatua dago, murriztapena edo hartzaile gunearen mintzaren berariazkoa disfuntzioa. A. Nurden (1974a) eta D. Phillis (1975a) erakutsi zuten plaketek Glanzmannen tromboasteniarekin hutsak erakusten zituztela mintz IIB-ren glicoproteínetan eta / edo IIIA.

Erdia proteina itsaskorren elkartasuna plaketen agregazioa finkatzen duten eta tronboaren odol-basoen lesioaren lekuetan eraketa bermatzen du hartzaile hau. Berriz plaketa normalek fibrinogenoa biltegiratzen dute haren pikorren barruan, plaketek TGEKIN fibrinogenoaren maila jaitsiak aurkezten dituzte, ezgaiak diren fibrinogeno plasmatikoa endocitar izatera hartzailearen ez daukatelako. TG-ren kasu asko adin goiztiarrera diagnostikatzen dira, sangradoaren gertaerak txikitandik gertatzen dira. Sintomak, tipikoki, indargabetzen dira adin helduan sartzen izan. Epistaxisa gehiago komuna sintoma da, ekimosia, gingibal sangradoa, GI odoletan egona, hematuria, menorragiak eta hemartrosisak sangradoaren gutxiago komunak beste forma batzuk constiruyentzen dituzte. Kronika ferropénico anemia ohizko lagun bat da.

Jarraian Tromboastenia De Glanzmannen paziente bat diagnostikatuaren mota II kasu klinikoa aurkezten du, urgazleak antigorputz irregularrak proba gurutzatu pretransfusionalesak determinatzea, presentzia detektatu zion antigorputz irregular baten gazurean, especificidad Anti-kellen, natura Ig G.

Giltz giltzarriak: Tromboastenia De Glanzmann. Trombocitopatía. Autosómica atzerakorra. Mintzaren glicoproteínak. Odoljarioa. Epistaxisa.

Caso clínico

Varón de 46 años, pintor-decorador.

Antecedentes personales:
Intervenido quirúrgicamente de hemorroides en 1994.
Reacción alérgica a transfusión de concentrado de plaquetas en dos ocasiones, última en 2008 con edema de glotis. Diagnosticado de Trombastenia de Glanzmann tipo II.
Alergia a ácaros.
Ulcus duodenal.
Meniscectomía interna de rodilla izquierda.
Espondilólisis izquierda de L5 sin espondilolistesis.

Afectación actual.
En situación de incapacidad temporal desde Marzo de 2010 por cuadro de anemia tratado por el Médico de Atención Primaria.

Se realizó estudio de anemia mediante gastroscopia, objetivándose duodenitis eritematosa y erosiva aguda HP +, con sangrado activo, lesiones eritematosas gástricas, angiomas vs: gastritis eritematosa.
Dados los hallazgos, se pautó tratamiento erradicador con OCA durante 10 días.

Pasado un mes, se realizó colonoscopia con diagnóstico de pólipo adenomatoso de 8 mm., en fondo de saco cecal con polipectomía endoscópica asistida, friabilidad mucosa con tendencia al sangrado con el roce hasta el ciego sin aparentes hallazgos patológicos. Anatomía patológica: adenoma tubular en ciego.

Seis días después de la colonoscopia, el paciente fue trasladado de urgencia a un Hospital del Servicio Público de Salud por rectorragia franca con descenso de la TA hasta 85/67 que remontó con sueroterapia y con un concentrado de hematíes.
Valorado por el Servicio de Hematología por el antecedente de reacción de tipo anafiláctica a transfusión de plaquetas, se decidió no transfundir plaquetas y comenzar con la administración de anchafibril y desmopresina i.v. Tras el tratamiento, el paciente presentó cuadro de presíncope con bradicardia extrema e hipotensión de 80/40. Dada la inestabilidad del paciente se decidió ingreso en la UCI.

Analítica:

Hematimetría: Hematíes 3.32 10^6/μL, MCHC 33.3 G/DL, Hemoglobina 9.1 g/dL, Hematocrito 27.3%, MCV 27.4 pg, MCV 82.4 fL, VPM 8.5, Plaquetas 155 10^3/ μL, Leucocitos 10^3/μL.
Estudio básico de coagulación: A.P.T.T. 28 segundos, A.P.T.T. (Ratio) 0,97, Índice de protrombina 90%, I.N.R. 1.07, Fibrinógeno 254 mg/dL.
Electrocardiograma: sin alteraciones.

Durante el ingreso en la UCI, con motivo de la determinación de anticuerpos irregulares correspondientes a las pruebas cruzadas pretransfusionales, se detectó en el suero del paciente, la presencia de un Anticuerpo Irregular, de especificidad Anti-Kell, de naturaleza Ig G, a título de 1/32. Grupo. 0 Rh (D): (+) Positivo; Fenotipo Rh: C: (+); E: (+); c: (+); e: (+); Kell (-).

Ante la persistencia de sangrado en paciente hemodinámicamente inestable, se transfundió concentrado de plaquetas, previa premedicación, (9CH), así como factor VII.

Se realizó endoscopia objetivando abundantes restos de sangre que imposibilitaban la exploración.

Se solicitó AngioTAC diagnóstico objetivándose la presencia de contenido denso en el interior del marco cólico con niveles hidroaéreos, compatible con un contenido hemático, coágulos.


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Tras la administración de contraste iv y, en fase arterial, se identificaron signos de sangrado activo intraluminal, en región posterior a la altura del ángulo hepático del colon, haciéndose más aparente en la fase venosa. A nivel del fondo cecal, se identificó una imagen lineal de aspecto denso que probablemente correspondía al punto de polipectomía, sin signos de sangrado en ese nivel. Conclusión: sangrado activo intraluminal en ángulo hepático.

Una segunda endoscopia objetivó una úlcera de 2 mm., recubierta de un coágulo que rezumaba en su base al movilizarlo. Se aplico adrenalina diluida y se colocó clip.

Posteriormente, el paciente se mantuvo hemodinámicamente estable con restos de melenas que fueron desapareciendo paulatinamente.

En la hematimetría presentaba: hematocrito 25.6%, Hb 9,1 g/dl y plaquetas 78.000. Estudio de coagulación normal. Buena oxigenación y ventilación. Función renal conservada.
Precisó reposición de calcio y fósforo.
Se procedió a alta hospitalaria con control por consultas externas de Digestivo.
Tratamiento al alta: Fe y Omeprazol.

Ultima analítica de control: Hematíes: 4.73 x 10^6/μL, Hematocrito 40.9%, Hemoglobina 14.1 g/dL, Plaquetas 173 10^3/ μL, Ferritina 18 ng/mL, IST 17%.

Transcurridos 12 meses en situación de incapacidad temporal, el Equipo de Valoración de Incapacidades (EVI) propuso alta médica, propuesta aceptada por el Director Provincial del INSS.

• Como norma transfusional, el paciente deberá ser transfundido con hematíes carentes del antígeno “Kell”, y deberán hacerse pruebas cruzadas completas previas a la transfusión, siempre que la urgencia lo permita.

Discusión

La Tromboastenia de Glanzmann es una alteración de las plaquetas que se produce por la ausencia, reducción o disfunción del complejo receptor específico de membrana; la Glicoproteína IIb-IIIa (GP IIb-IIIa) que pertenece a la familia de las integrinas, caracterizadas por ser receptores de adhesión que reconocen una secuencia peptídica Arginina-Glicina-Ac. Aspártico (RGD) en sus respectivos ligandos.

Cuando las plaquetas son activadas en el plasma, el complejo glicoproteico IIb-IIIa, experimenta uno o más cambios conformacionales para unirse al fibrinógeno, el cual es un ligando bivalente que forma puentes de unión con las plaquetas activadas.

La Tromboastenia de Glanzmann se clasifica en tres tipos:

- Tipo I: niveles indetectables a menos del 5% de GPIIb/IIIa funcional.
- Tipo II: 5 a 20% de GP funcional.
- Tipo III: niveles de GP >20%

La base molecular se asocia a anomalías cuantitativas y/o cualitativas de la integrina alpha IIb beta3. Este receptor media la unión de las proteínas de adhesión que unen los agregados plaquetarios y que asegura la formación del trombo en los vasos sanguíneos lesionados.

La Tromboastenia de Glanzmann presenta una gran variabilidad clínica: algunos pacientes solamente tienen tendencia a presentar hematomas con contusiones mínimas, mientras que otros tienen hemorragias frecuentes, graves y potencialmente fatales. El lugar de sangrado está bien definido: púrpura, epistaxis, hemorragia gingival, y menorragia son características prácticamente constantes; la hemorragia gastrointestinal y la hematuria son menos comunes. En la mayoría de los casos, los síntomas de sangrado se manifiestan rápidamente después del nacimiento, a pesar de que la Tromboastenia de Glanzmann se diagnostique ocasionalmente en etapas posteriores.

El diagnostico se basa en:

- La asociación de sangrado mucocutáneo,
- La ausencia de agregación plaquetaria en respuesta a todos los estímulos fisiológicos,
- El recuento y morfología plaquetaria normales.

La deficiencia o la no funcionalidad de la alpha IIb beta3 plaquetaria se debe confirmar siempre, mediante, por ejemplo, citometría de flujo.

Criterios diagnósticos de la Tromboastenia de Glanzmann:

- Sangrado tipo hemostasia primaria (púrpura, epistaxis, sangrado gingival, menorragia en la mujer).
- La severidad del sangrado varía desde la presencia de hematomas (moratones) fáciles, indistinguibles de los normales, hasta el sangrado mucocutáneo severo y recurrente.
- Tiempo de sangría normal o prolongada.
- Alteración de las GP IIb y/o IIIa.
- Defectos en la agregación plaquetaria inducidos por agonistas; en ADP, ADR, colágeno, araquidónico y trombina.
- Agregación con ristocetina normal.
- Niveles indetectables o casi normales de fibrinógeno intraplaquetario.
- Retracción del coágulo ausente o casi normal.
- Recuento, tamaño y morfología plaquetaria normales.

La epistaxis y el sangrado gingival, pueden controlarse en la mayoría de los casos con medidas locales, incluyendo el taponaje y la hemostasia tópica con geles de trombina. El cuidado dental regular es una medida de prevención imprescindible. La menorragia severa es frecuente; muchas veces se asocia con un endometrio excesivamente proliferativo causado por dominancia estrogénica. Los progestágenos pueden ser eficaces en esta situación. El sangrado GI severo es infrecuente. Deberá prestarse atención a la anemia por ferropenia crónica.

Los sangrados más graves suelen verse tras traumatismos o procedimientos invasivos. El embarazo y, en particular, el parto presentan riesgo de sangrado grave, siendo necesaria la transfusión de plaquetas pre y post parto.

Cuando los pacientes necesitan realizar profilaxis para procedimientos quirúrgicos, se debe corregir previamente el tiempo de sangría, suspender cualquier medicamento que tenga actividad antiplaquetaria y optimizar el hematocrito (mayor de 30%). En pacientes urémicos, tratados con eritropoyetina o transfusión de glóbulos rojos, si la corrección del hematocrito es inefectiva; considerar el uso de desmopresina o crioprecipitados.

Para prevenir la refractariedad plaquetaria se debe: restringir las transfusiones a uso terapéutico e indicar el uso de filtros leucocorreductores desde la primera transfusión.

Cuando se produce hemorragia en la Tromboastenia de Glanzmann, se intenta corregir inicialmente con transfusiones de plaquetas. Las unidades que se transfunden varían, según la magnitud de la misma.

En presencia de refractariedad plaquetaria las opciones de tratamiento son:

- Transfusión de unidades de plaquetas a intervalos menores de 24 horas,
- Transfusión de plaquetas HLA compatibles de un solo donante,
- Transfusión de plaquetas cruzadas compatibles,
- Administración simultanea de Inmunoglobulina intravenosa a 400 mg/Kg/día,
- Transfusión masiva con plaquetas de donantes múltiples tratadas con inmunoabsorción,
- Considerar y tratar otras condiciones clínicas que favorezcan la refractariedad plaquetaria.

La mayoría de los pacientes que producen aloanticuerpos lo hacen tempranamente con las 10 primeras unidades transfundidas, en estos casos se recomienda realizar la transfusión plaquetaria por aféresis, método eficaz que permite obtener dosis de plaquetas suficientes para un enfermo de un solo donante.

Como medidas coadyuvantes se han realizado experiencias con infusión de desmopresina que puede acortar el tiempo de sangría en pacientes con Tromboastenia de Glanzmann tipo II, sin embargo los resultados son controvertidos. En zonas donde se puede realizar compresión local, se utilizan esponjas o gasas de gelatina embebidas con agentes antifibrinolíticos (ácido Tranexámico).
Actualmente, el Factor VII activado huma- no recombinante (rVFIIa) está indicado en pacientes con Tromboastenia de Glanzmann con anticuerpos a la GP IIb-IIIa y/o HLA.

Para evitar la aloinmunización plaquetaria, el tratamiento terapéutico debe incluir, si es posible, procedimientos hemostáticos locales y/o la administración de DDAVP (desmopresina). Si estas medidas son ineficaces, o para evitar el sangrado durante una cirugía, se requiere con frecuencia una transfusión de concentrados plaquetarios HLA-compatibles. La administración del factor recombinante VIIa es otra alternativa terapéutica cada vez más usada. La GT puede ser una enfermedad hemorrágica grave, sin embargo, el pronóstico es excelente con un tratamiento de soporte cuidadoso.

Desde el punto de vista de la medicina transfusional, los anticuerpos contra antígenos sanguíneos se clasifican en:
- Anticuerpos contra aloantígenos: los que se producen contra antígenos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
- Anticuerpos contra los propios antígenos del individuo: autoanticuerpos contra antígenos, eritrocitos y plaquetas, y los producidos en enfermedades autoinmunes.


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En este contexto podemos considerar a los anticuerpos autoinmunes como anticuerpos irregulares o adquiridos, y dividir a los aloanticuerpos de la siguiente forma:

- Regulares naturales: los producidos contra el sistema ABO (anti-A y anti-B).
- Irregulares naturales: anti A1, anti-M, anti-N, anti-P1. anti-E, entre otros.
- Irregulares adquiridos o inmunes: antisistema Rh- Hr (anti-D. anti-c, anti-C, y otros), anti-Kell, anti-Duffy.

Por anticuerpos regulares debemos identificar a los que existen en todos los individuos y que éstos tendrán durante toda su vida.

Los anticuerpos irregulares son los que no están de esa manera, aunque en el caso de los naturales no se conoce a ciencia cierta qué o cómo se induce a su producción.

Los aloanticuerpos irregulares (adquiridos) más comunes en nuestra población son los que involucran a los sistemas MNSs, P1, Kidd (Jka, Jkb), Duffy (Fya, Fyb), Kell, Lewis y Diego.

El propósito de las pruebas cruzadas es determinar incompatibilidad serológica entre el receptor y donador previo a la transfusión, y así prevenir una reacción hemolítica transfusional.

Desde el punto de vista clínico, se consideran en los anticuerpos antieritrocitos dos características serológicas importantes: la especificidad y su habilidad de reaccionar a 37°C, ya que es a esta temperatura donde ocurren la mayoría de las reacciones transfusionales.

Se discute, hoy en día, el valor de la prueba cruzada con respecto a una previa determinación de anticuerpos irregulares, tanto en el receptor como donador. Sin embargo, otros estudios han revelado que ambas pruebas son la base para asegurar una transfusión óptima.

Aunque la Tromboastenia de Glanzmann puede ser una enfermedad hemorrágica grave, el pronóstico es excelente con una cuidadosa atención de apoyo. La mayoría de los pacientes adultos se encuentran en buen estado de salud y su enfermedad tiene un efecto limitado en su vida diaria. La muerte por hemorragia en los pacientes diagnosticados es rara a menos que se asocie a traumatismos o a otras enfermedades (por ej. cáncer).

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