Ensayos clínicos en humanos. Los comités de ética para investigaciones clínicas y las normas para las buenas prácticas clínicas en Cuba.

Dra. Irma Aracelia Sueiro Sánchez (1). Msc. Teresita de Jesús Barrios Pedraza (2). Lic. Miriam Cristina Castellanos Castillo (3). Lic. Láraza Rafaela García Domínguez (4). Lic. Bárbara Fidelina Prado Lemus (5). Lic. Esther Barrio Pedraza (6).

(1) Especialista de I grado en Estomatología General Integral. Msc. Salud Bucal Comunitaria. Profesor Instructor. Filial de Ciencias Medicas.
(2) Especialista de II grado en Estomatología General Integral, profesor Asistente.
(3) Licenciada en Tecnología de la Salud, perfil Atención estomatológica, profesor Instructor.
(4) Licenciada en Tecnología de la Salud, perfil Atención Estomatológica, profesor instructor.
(5) Licenciada en Tecnología de la Salud, perfil Atención Estomatológica, profesor instructor.
(6) Licenciada en Cibernética Matemática, profesor asistente.

Filial Ciencias Medicas Cienfuegos.

INTRODUCCIÓN.

El Departamento de Ensayos Clínicos se ocupa de coordinar, diseñar, controlar la ejecución y terminación de los estudios clínicos con los productos del CIGB incluyendo, selección y evaluación de los sitios clínicos, confección y discusión de los protocolos con los investigadores para su aprobación por los Comités Científicos y de Ética e Investigación Clínica de los sitios y la autoridad nacional. Se preparan también las listas aleatorias y se enmascaran los productos de los estudios que lo requieran y se suministran los insumos a los sitios de investigación. Una vez en curso controla la ejecución de los estudios mediante visitas de monitoreo y control de calidad donde se verifica la información recogida en los cuadernos de los pacientes, condiciones de conservación y contabilidad de los productos de investigación.

El Departamento asume también el manejo de los datos del ensayo y los análisis estadísticos correspondientes, la confección de los informes finales su discusión con los investigadores y divulgación científica que corresponda. Todas estas actividades se realizan cumpliendo las normas de Buenas Prácticas Clínicas vigentes en Cuba y, cuando es necesario, de otros países o regiones. También se coordinan y controlan ensayos clínicos en el extranjero.

Un grupo de laboratorio clínico se encarga de realizar investigaciones muy específicas en muestras de los pacientes, para algunos ensayos, como los de farmacocinética, inmunogenicidad de proteínas biotecnológicas y otros estudios bioquímicos e inmunológicos.

Todo este trabajo permite obtener información de calidad adecuada sobre la eficacia y seguridad de los productos del CIGB en seres humanos para:

- Ofrecer nuevas alternativas terapéuticas para enfermedades que constituyen problemas de salud para la población
- Obtener nuevos registros o ampliación de los existentes a nuevas indicaciones
- Brindar mejores posibilidades comerciales y de promoción
Las características que definen una investigación éticamente satisfactoria corresponden a lo que en términos muy generales podría entenderse como "bien hecha", en el sentido de cumplir con los requisitos generalmente exigidos. Sin embargo, importantes aspectos se pueden escapar a una visión panorámica del asunto y aunque no se escapen y se conozcan, no siempre se da a cada uno la importancia que realmente tiene. Desde este punto de vista se puede decir que son reconocidos siete requisitos para una investigación clínica bien hecha desde un punto de vista ético:

1. Valor científico o social,
2. Validez,
3. Selección equitativa de los sujetos de experimentación,
4. Relación riesgo / beneficio favorable,
5. Revisión independiente, en la etapa de proyecto,
6. Consentimiento informado,
7. En todo momento, respeto por los sujetos enrolados en el estudio.

Cuando se asume con responsabilidad el papel de investigador, se asumen compromisos consigo mismo, con el grupo de investigación, con los pacientes, con los sujetos de investigación, con los lectores, con la comunidad académica, con la sociedad. Asumir el papel de investigador(es) es ya una posición privilegiada, que nos permite transmitir el amor por la ciencia y el respeto por la dignidad humana. Los investigadores son los responsables de transmitir a nuestro equipo la importancia y el valor ético de lo que hacen.

Toda investigación o experimentación realizada en seres humanos debe hacerse de acuerdo a los principios éticos fundamentales:

- La autonomía, la beneficencia - no maleficencia y la justicia.

El respeto a las personas (principio de autonomía), la búsqueda del bien (principios de beneficencia y no-maleficencia) y la justicia. En general, hay acuerdo que estos principios -en teoría de igual fuerza moral- son los que guían la preparación prolija de protocolos para estudios científicos. En circunstancias diversas pueden expresarse de manera diferente y también ponderarse en forma distinta desde el punto de vista moral, y su aplicación puede dar lugar a decisiones o cursos de acción diferentes. Esta trilogía -como se señaló anteriormente- fue la definida en el Belmont Report y luego se ha visto que es aplicable no sólo a la investigación sino también a la toma de decisiones racionales en la clínica misma.

1. El respeto a las personas incorpora al menos dos consideraciones éticas fundamentales:

- el respeto a la autonomía, que exige que a quienes tienen la capacidad de considerar detenidamente el pro y el contra de sus decisiones se les debe tratar con el debido respeto por su capacidad de autodeterminación, y

- la protección de las personas con autonomía menoscabado o disminuida, que exige que quienes sean dependientes o vulnerables reciban resguardo contra el daño o el abuso

Los ensayos clínicos en seres humanos deben respetar fundamentalmente el principio de autonomía de la persona humana, a través de la aplicación del consentimiento basado en una amplia y profunda información referente a su participación en la investigación, considerando su capacidad y respetando los grupos vulnerables.

El principio de la autonomía se basa en el fundamento de que el sujeto tiene la capacidad de darse a sí mismo su actuar como persona, es decir, determinar su propia norma. En forma autónoma tiene la libertad de elegir, aplicando su propio razonamiento y -de acuerdo al análisis de los aspectos positivos y negativos- determinar cual será su conducta frente a una determinada situación.

La autonomía es, operativamente, un acto de elección que debe reunir tres condiciones: intencionalidad, conocimiento y ausencia de control externo.

- La intencionalidad se tiene o no se tiene, no tiene grados; existe cuando es querida o deseada de acuerdo a un plan, constituyendo actos deseados.
- El conocimiento se refiere al grado de entendimiento o comprensión de la acción, cuando se entiende su naturaleza y se prevén sus consecuencias. La comprensión debe ser adecuada y completa.
- La ausencia de control externo puede verse afectada por la coerción, la manipulación y la persuasión.
- La coerción se refiere a la influencia intencional y efectiva en una persona bajo amenaza de provocación de daños indeseados y evitables.
- La manipulación es la influencia "intencional y efectiva de una persona por medios no coercitivos, alterando sus elecciones reales.
- La persuasión es la influencia intencional de inducir a aceptar libremente creencias, actitudes y/o valores del persuasor.

En síntesis, respetar la autonomía significa dar valor a las consideraciones y opciones de las personas autónomas, y abstenerse a la vez de poner obstáculos a sus acciones, a no ser que éstas sean claramente perjudiciales para los demás (por la primaria de los principios de no-maleficencia y justicia).

2. La búsqueda del bien, se refiere a la obligación ética de lograr los máximos beneficios y de reducir al mínimo el daño y la equivocación (relación riesgo/beneficio). Este principio da origen a normas, para que los riesgos de la investigación sean razonables frente a los beneficios previstos, que el diseño de la investigación sea acertado y que los investigadores sean competentes, tanto para realizar la investigación como para salvaguardar el bienestar de las personas que participan en ella.

La búsqueda del bien además significa condenar todo acto en que se infrinja daño en forma deliberada a las personas; este aspecto de la búsqueda del bien se expresa como un principio distinto, la no-maleficencia (no causar daño).

Ambos principios, de beneficencia y de no-maleficencia -como se ha dicho- se basan en el concepto de maximizar los beneficios y minimizar los daños, cumpliendo con el principio de "la proporcionalidad entre el bien buscado y el medio empleado". Por lo tanto, se deben conocer los riesgos y luego definir claramente cuándo y en qué condiciones se justifica acceder a los beneficios, a pesar de los riesgos de daños posibles o predecibles.

Hay que diferenciar el principio de "no-maleficencia", del de "beneficencia". El primero, según Diego Gracia, "obliga a todos de modo primario y por lo tanto es anterior a cualquier tipo de información o de consentimiento". Así como hacer el bien es una aspiración y tiene que contar con el consentimiento de la persona, no hacerle daño es una obligación, aunque la persona quiera lo contrario (el "Primun non nocere" hipocrático).

Según estos conceptos, ha variado rotundamente el paternalismo hipocrático clásico, de una posición impositiva y autoritaria (basada en la "intención" subjetiva) a una de respeto por las personas y validación de los objetivos (basada en criterios "informados" objetivos).

En relación con el principio de beneficencia, es éticamente fundamental respecto a la investigación en seres humanos, la validez en cuanto a que el sujeto acepte su participación conociendo los riesgos predecibles y que estos no sean mayores que el riesgo mínimo. Entra entonces, el concepto del poder de decisión que tiene la persona en la elección de su propio beneficio, al aceptar o rechazar ser sujeto de investigación y en relación con su capacidad de sujeto competente.

3. El principio de la justicia se refiere a la obligación ética de tratar a cada persona de acuerdo con lo que es moralmente correcto y apropiado, de dar a cada persona lo que le corresponde.

En la ética de la investigación con seres humanos, es especialmente aplicable el principio aristotélico de la justicia distributiva, que exige la distribución equitativa tanto de los costos como de los beneficios de la participación en actividades de investigación. La equidad puede ser vista de distintas maneras, pero parece más cercana a nuestra visión solidaria de la sociedad el "dar a cada cual según su necesidad". Las diferencias que puedan ocurrir en esa distribución se justifican sólo si se basan en distinciones que sean pertinentes desde el punto de vista moral, como lo es la vulnerabilidad,

La aplicación de estos principios en la conducta que se debe seguir para la evaluación ética de un protocolo de investigación exige, por lo menos, los siguientes requerimientos: consentimiento informado, valoración de beneficios y riesgos y selección equitativa de los sujetos de investigación.

CONSENTIMIENTO INFORMADO

El consentimiento informado es el pilar ético básico de la investigación clínica.

Se trata del procedimiento que garantiza que el sujeto ha expresado voluntariamente su intención de participar en el ensayo clínico, después de haber comprendido la información que se le ha dado acerca de los objetivos del estudio, beneficios, incomodidades y riesgos previstos, alternativas posibles, derechos y responsabilidades.
Resulta imprescindible que el sujeto otorgue libremente su consentimiento informado antes de poder ser incluido en un ensayo clínico y así debe constar en todo ensayo publicado.

El consentimiento informado es el procedimiento formal para aplicar el principio de autonomía y debe reunir, al menos tres elementos: voluntariedad, información y comprensión.

Voluntariedad.

Los sujetos deben poder decidir libremente si quieren o no participar en un proyecto de investigación. Ello implica que no exista ningún tipo de presión externa ni influencia indebida en ninguno de sus grados, persuasión, manipulación, o coerción.

La persuasión se ejerce cuando mediante procedimientos racionales se induce a "aceptar libremente" actitudes, valores, intenciones o acciones defendidas por el persuasor. Es muy difícil de evitar en la práctica, en la relación médico-enfermo.

La manipulación constituye un grado más de presión externa que la persuasión. Consiste en la influencia de forma intencionada y efectiva de una persona sobre otra, alterando las opciones reales o su percepción de elección.

La coerción tiene lugar cuando de forma intencionada, se exageran ciertos riesgos o daños indeseables y evitables con el fin de obtener el consentimiento del sujeto.

El carácter voluntario del consentimiento puede ser vulnerado cuando es solicitado por personas en posición de autoridad o de gran influencia sobre el sujeto de la investigación. En estos casos, debe ser otra persona desprovista de tales vínculos quien lo solicite.

Información.

Para poder decidir sobre la participación o no en una determinada investigación, cada sujeto debe recibir la información mínima necesaria, adaptada a su nivel de entendimiento, sobre el objetivo, procedimiento del estudio, beneficios esperados y riesgos potenciales, incomodidades derivadas de su participación, posibles alternativas, etc., así como el carácter voluntario de su participación y la posibilidad de retirar su consentimiento, sin perjuicio alguno.

Esta información debe ser dada al sujeto de forma clara y sin prisas, ofreciéndole la oportunidad de consultar posibles dudas o solicitar más información, y dejándole suficiente tiempo para tomar su decisión.

¿Pero, cuánta y cuál es la información mínima? Aunque hay diferencias de criterio son dos las principales posturas al respecto; por un lado los que defienden el llamado "criterio de la práctica profesional" o del "médico razonable", en cuyo caso es el profesional quien decide el grado de información y, por otro, los defensores del "criterio de la persona razonable", caso en el que una hipotética persona deseara conocer los riesgos materiales (graves y/o frecuentes).

Comprensión.

Para que el consentimiento informado sea válido es preciso, además, que se haya comprendido la información proporcionada. La capacidad de un individuo para comprender (competencia) está en función de su inteligencia, habilidad de razonamiento, madurez y lenguaje. Se admite que un sujeto es competente cuando puede tomar sus decisiones según sus conocimientos, escala de valores y metas personales, una vez analizadas las posibles consecuencias de su decisión.

En el caso de que los sujetos de investigación sean no autónomos o no competentes, se deberá solicitar el consentimiento por sustitución a sus representantes, y a ser posible el asentimiento del sujeto. Siempre debe respetarse la decisión del sujeto a no ser que la investigación sea la única forma posible de proporcionarle una terapia a la que de otro modo no tendría acceso.

La confidencialidad

Es una forma de respetar la autonomía de los sujetos, al garantizar que no se revelen datos correspondientes a su persona, a menos que ellos hayan dado su consentimiento. Se define como la libertad de un individuo para elegir el tiempo y circunstancias bajo las que, y sobre todo, el grado en que sus actitudes, creencias, conducta y opiniones son comunicadas u ocultadas a otros.

Una de las excepciones al consentimiento informado en la investigación clínica es la disminución del sensorio o de la conciencia o la ausencia del juicio, que podría ser aplicable a quienes presentan cuadros demenciales avanzados o de tipo psicótico, a los deficientes mentales y a los niños (aunque en éstos últimos se ha desarrollado el concepto de "menor maduro" que les otorga desde cierta edad el derecho a opinar y decidir). La determinación de incompetencia debe hacerse antes de la inclusión de la persona en el protocolo de estudio, por profesionales ajenos al mismo y con la debida notificación judicial que determine su interdicción y el nombramiento de un tutor legal que puede tomar la decisión por él. Nótese que estamos hablando de capacidad o incapacidad mental para decidir la participación en un estudio clínico, no para una intervención terapéutica, en la que indudablemente existen otros factores a considerar en las excepciones al consentimiento informado.

Para efectos prácticos, las personas con capacidad de juicio disminuido, ya sea por su edad o por su capacidad mental disminuida al grado de no ser capaz de tomar decisiones por sí mismo, deben ser incluidos dentro de los grupos vulnerables.

La vulnerabilidad se refiere a la acentuada incapacidad de una persona de proteger sus propios intereses debido a impedimentos tales como su imposibilidad para dar un consentimiento informado, no poder recurrir a otra forma de obtener atención médica o de satisfacer otras necesidades costosas, o ser un miembro de nivel inferior o subordinado de un grupo jerárquico. Se deben establecer disposiciones especiales para la protección de los derechos y el bienestar de estas personas, con una supervisión muy estrecha de su cumplimiento por parte de los Comités de Ética que han de evaluar los protocolos y seguir el desarrollo de las investigaciones.

Es frecuente que se tenga particularmente presente el consentimiento informado, muchas veces como si fuese este el único o al menos el más importante de ellos.

Acuerdos internacionales establecen que nadie podrá ser sometido sin su libre consentimiento a experimentos médicos o científicos. Pero, naturalmente, esto en ocasiones puede ser interpretado en el sentido que es suficiente con el consentimiento informado. Claramente ello no es así y el investigador debe cumplir con otras 6 exigencias, sin excusa:

1. Valor científico o social,
2. Validez,
3. Selección equitativa de los sujetos de experimentación,
4. Relación riesgo / beneficio favorable,
5. Revisión independiente, en la etapa de proyecto,
6. Consentimiento informado,
7. En todo momento, respeto por los sujetos enrolados en el estudio.

COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Los Comités Éticos de investigación clínica estarán formados por siete miembros, de los cuales, dos al menos, deben ser ajenos a las profesiones sanitarias, debiendo ser uno de ellos Licenciado en Derecho. Entre los miembros del citado Comité figurarán médicos, uno de los cuales será Farmacólogo Clínico, un Farmacéutico de Hospital y algún miembro del personal de enfermería. El titular del Centro debe garantizar que el Comité cuenta con los medios necesarios para realizar su cometido.

La función esencial de los comités de ética es salvaguardar los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos en estudio, garantizando el cumplimiento de las normas éticas establecidas en los códigos internacionales, revisar los protocolos propuestos, analizando sus aspectos legales y metodológicos; así como el balance de riesgos y beneficios para los pacientes, por tanto evaluará la idoneidad del protocolo, del equipo de investigación, de la información escrita sobre las características del ensayo, incluyendo el consentimiento informado como aspecto básico, comprobará la previsión de la compensación y tratamiento que se ofrecerá a los sujetos participantes en caso de lesión o muerte y realizará el seguimiento del ensayo clínico desde su inicio hasta la recepción del informe final.

En diversos documentos publicados aparecen reflejados la estructura, formas de funcionamiento y responsabilidades de los comités de ética, cuyo papel juega un rol esencial en la actualidad en la aprobación o no, de una investigación científica, y constituye un elemento indispensable, con su buen funcionamiento, para el control y cumplimiento de las normas éticas establecidas en el ámbito internacional.

El Comité de Ética es independiente en la toma de sus decisiones, de la importancia que revisten estas para la aprobación o no, de las investigaciones clínicas, en diversos documentos oficiales tal como: resoluciones y regulaciones emitidas, se establece que toda la documentación generada en sus reuniones en relación con el trabajo del CEIC debe aparecer archivada en un lugar seguro, que garantice la confidencialidad de la misma.

El Comité de ética tiene autonomía propia y su estructura está conformada por un personal de experiencia suficiente en este campo; no se subordina ni al director de la institución, ni al consejo científico del centro donde funciona, sus opiniones son tenidas en cuenta a la hora de aprobar o no, la realización de una investigación médica.

Ni el Comité Ético de Investigación Clínica ni ninguno de sus miembros podrán percibir directa ni indirectamente remuneración alguna por parte del promotor del ensayo.

NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA

Las normas de Buenas Prácticas Clínicas son un conjunto de condiciones que debe cumplir un ensayo clínico para asegurar que se ha efectuado siguiendo un protocolo científicamente adecuado, respetando los derechos de los pacientes incluidos en el mismo y garantizando la validez de los datos y resultados obtenidos.

El Real Decreto las define como aquellas normas según las cuales los ensayos clínicos son diseñados, realizados y comunicados de modo que se asegure que los datos son fiables y que se protegen los derechos y la integridad de los sujetos, manteniendo la confidencialidad de sus datos. Señalan las responsabilidades de los diferentes implicados en cada una de las fases de planificación y ejecución de un ensayo clínico y requieren la existencia de unos procedimientos preestablecidos por escrito que se apliquen de forma sistemática en la organización, dirección, recogida de datos, documentación y verificación de los ensayos clínicos (procedimientos normalizados de trabajo).

Las normas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) han venido exigidas por los propios hechos. La realización de ensayos clínicos (EC) sin los debidos controles de calidad no sólo invalida sus resultados, sino que además deteriora gravemente la asistencia sanitaria. De ahí que las normas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) no deban verse como una imposición administrativa y burocrática más, que encarece y dificulta la investigación clínica, sino como unas normas encaminadas a elevar la calidad tanto de la asistencia sanitaria como de la investigación clínica. Las normas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) deben considerarse como el punto de partida de la asistencia, la investigación y la ética clínica. Si se tiene en cuenta que investigación y asistencia han ido secularmente por caminos no sólo distintos, sino también antitéticos, cabe decir que nos encontramos en una situación privilegiada, que debemos saludar como el comienzo de una nueva era.

Una breve y rotunda conclusión que se puede obtener de todo lo expuesto es que la biotecnología está al servicio de la humanidad y no podemos quedar ajenos a sus beneficios, pero tampoco podemos soslayar el riesgo que suponen para las personas en su dignidad humana. Y éste es un imperativo ético.

Bibliografía:

1.- Héctor Ruiz Calabuch Dr, Liliana Ramos Torres Lic, Orlando León Espinosa Dr., Iralis Benítez Guzmán Dra. Análisis de los Comités de Ética de Investigación Clínica (CEIC) en la provincia de Sancti Spíritus.
2.-. Daniel Peña Amador Dr. Martha Fors López Dra.. El ensayo clínico en Cuba. Algunos aspectos de interés Rev. Cubana Estomatol 2001; 38(3):209-11.
3.- Ética de la investigación clínica en seres humanos. Desarrollo histórico en Cuba. Dra. Ibis de las Mercedes Fernández Díaz. Médico especialista de I grado en Medicina General Integral. Master en Salud de los Trabajadores. Investigadora Agregado. Vice dirección de Atención Médica. Instituto Nacional de Salud de los Trabajadores. La Habana, Cuba. Rev. Cubana Salud Trabajo 2005; 6(1)
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5.- Gastón Duffau T. Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil, Campus Norte, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Revista chilena de pediatría versión impresa ISSN 0370-4106Rev. chil. pediatr. v.72 n.4 Santiago jul. 2001 doi: 10.4067/S0370-41062001000400001. Validez y ética de la investigación clínica.
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