El manejo terapéutico de la hipertensión arterial (HTA) ha avanzado considerablemente en las últimas décadas, tanto en términos de eficacia de los tratamientos disponibles como en sus perfiles de seguridad y tolerabilidad. Recientemente han aparecido novedades terapéuticas que podrían mejorar el control de la presión arterial (PA), bien porque se trata de nuevas alternativas y estrategias terapéuticas, como los dispositivos de estimulación del seno carotideo, la denervación renal y la vacunación o por suponer una mejora en el conocimiento de alternativas ya existentes. Está revisión se centrará en fármacos antihipertensivos poco usados o de reciente aparición y en la aplicación de nuevas estrategias terapéuticas como: la vacunación, la denervación renal y la activación de los barorreceptores.
Novedades en la terapia antihipertensiva. Evidencias.
Dr. Jorge Luis León Álvarez. Profesor de Medicina Interna. Especialista de segundo grado en Medicina Interna. Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, La Habana. Cuba.
Palabras clave: hipertensión arterial, fármacos antihipertensivos, inhibidores directos de la renina, inhibidores de la vasopeptidasas, antagonistas de la ouabaína, moduladores del sistema de los endocannabinoides, antagonistas del receptor de la urotensina II, inhibidores de la oxidasa vascular NAD(P)H, vacunas, denervación renal, sistema Rheos.
Key words: Hypertension, antihypertensive drugs, renin inhibitors, vasopeptidase inhibitors, Ouabain antagonists, modulators of the endocannabinoid, urotensin II antagonists, vascular NAD(P)H oxidase inhibitors, vaccines, renal denervation, Rheos system.
Resumen
El manejo terapéutico de la hipertensión arterial (HTA) ha avanzado considerablemente en las últimas décadas, tanto en términos de eficacia de los tratamientos disponibles como en sus perfiles de seguridad y tolerabilidad. Recientemente han aparecido novedades terapéuticas que podrían mejorar el control de la presión arterial (PA), bien porque se trata de nuevas alternativas y estrategias terapéuticas, como los dispositivos de estimulación del seno carotideo, la denervación renal y la vacunación o por suponer una mejora en el conocimiento de alternativas ya existentes. Está revisión se centrará en fármacos antihipertensivos poco usados o de reciente aparición y en la aplicación de nuevas estrategias terapéuticas como: la vacunación, la denervación renal y la activación de los barorreceptores.
Summary
The therapeutical management of hypertension has advanced considerably in recent decades, both in terms of efficacy of available treatments and in its safety and tolerability profiles. Therapeutical developments have recently emerged that could improve control of BP, either because they are new and alternative therapeutic strategies, such as devices carotid sinus stimulation, renal denervation and vaccination or result in improved knowledge of existing alternatives. This review will focus on little used antihypertensive drugs or emerging and application of new therapeutic strategies such as vaccination, renal denervation and activation of baroreceptors.
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. El principal factor de riesgo que contribuye al desarrollo de estas enfermedades cardiovasculares es la hipertensión arterial. La hipertensión arterial (HTA) incrementa el riesgo de sufrir lesión en los lechos vasculares de diversos órganos diana tales como: retina, cerebro, corazón y riñón. La morbi mortalidad asociada a la hipertensión arterial (HTA) está relacionada, fundamentalmente, con las complicaciones cardiovasculares. El objetivo principal del tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) no es solo controlar las cifras de presión arterial (PA), sino además reducir el riesgo cardiovascular. El manejo terapéutico de la hipertensión arterial (HTA) ha avanzado considerablemente en las últimas décadas, tanto en términos de eficacia de los tratamientos disponibles como en sus perfiles de seguridad y tolerabilidad. En la actualidad los nuevos conocimientos adquiridos acerca del sistema renina angiotensina aldosterona, el papel del endotelio, los canales iónicos en la homeostasis de la presión arterial (PA) entre otros han abierto nuevas líneas de estudio. Recientemente han aparecido novedades terapéuticas que podrían mejorar el control de la presión arterial (PA), bien porque se trata de nuevas alternativas y estrategias terapéuticas, como los dispositivos de estimulación del seno carotideo, la denervación renal y la vacunación o por suponer una mejora en el conocimiento de alternativas ya existentes.
La primera intervención terapéutica no farmacológica para el tratamiento de un paciente con hipertensión arterial (HTA) se produce en 1904 con la indicación de dieta con restricción de sal, pues Ambard y Beaujard descubrieron que la presión arterial (PA) aumentaba con la ingestión de sal y disminuía mediante su eliminación de la dieta. A finales de la década del 40 se comenzaron a usar los derivados de la rauwolfia serpentina, bloqueadores ganglionares como el hexametonio e inhibidores adrenérgicos periféricos como la guanetidina, todos con probada efectividad para disminuir la presión arterial (PA) pero con molestos efectos adversos que limitaron su uso clínico. Los diuréticos tiazídicos fueron descubiertos por Kart Beyer en 1949, quien modificó la formula química de las sulfonamidas obteniendo la clorotiazida y los betabloqueadores en 1962 por James Black, quien en la búsqueda de un medicamento antianginoso que bloqueara los efectos de la adrenalina en los receptores beta cardiacos desarrollo el propanolol. En 1967, Albrecht Fleckenstein publica el resultado de sus investigaciones con una nueva clase de drogas antihipertensivas llamados antagonistas del calcio. En1977 Ondetti, Rubin y Cushman descubren el captopril, primer medicamento específico bloqueador del paso de la Angiotensina I a la Angiotensina II a través de la acción sobre la enzima convertidora. Posteriormente en 1988, Timmermans y colaboradores, desarrollan el losartán (primer bloqueador de los receptores AT1 de la Angiotensina o ARA II).
Muchas de las drogas antihipertensivas que ejercen su acción a nivel del sistema nervioso como la metildopa, clonidina, guanfacina y guanabenzo, actúan por estimulación de los receptores alfa 2 centrales, localizados en la región pontomedular y cuyo efecto consiste en la reducción del flujo simpático con disminución de la actividad simpática periférica, pero desafortunadamente producen reacciones adversas que incluyen sedación, sequedad bucal e impotencia, cuya alta ocurrencia ha determinado una progresiva disminución de su uso. En 1984 se comienza a publicar acerca de receptores imidazolínicos ubicados en el sistema nervioso central y, más recientemente, de medicamentos capaces de actuar a este nivel provocando una inhibición simpática periférica. Este mecanismo de acción, similar al de los agonistas clásicos, se diferencia principalmente por una menor incidencia de reacciones adversas. La existencia de receptores imidazolínicos diferentes de los receptores alfa 2 fue establecida en estudios en cerebros de bovinos donde se comprobó la afinidad de la clonidina con estos sitios. Sin embargo, como este fármaco comparte su afinidad tanto con receptores imidazolínicos como con receptores alfa 2, se desarrollaron nuevos compuestos, con alta selectividad sobre receptores imidazolínicos, entre los cuales la moxonidina y la rilmenidina son los de más amplio desarrollo. Su acción se efectúa sobre receptores del tipo I, que corresponden a aquellos que ejercen acciones reguladores sobre la presión arterial (PA). Existen también receptores imidazolínicos del tipo II los que están relacionados con la estimulación de la liberación de insulina y algunos procesos metabólicos cerebrales, pero no intervienen en la regulación de la presión arterial (PA). Los receptores tipo I cuando son estimulados con agonistas directos tales como la moxonidina y la rilmenidina, median una caída de la presión arterial (PA) y de la frecuencia cardiaca por inhibición simpática periférica. La vía neuronal comprometida se ha sugerido muy semejante a aquella dependiente de la activación alfa 2 adrenérgica.
Las características farmacológicas de la rilmenidina son muy similares a las de la moxonidina. Es así como se han efectuado experiencias con un alto número de pacientes donde se ha demostrado su efecto vasodilatador a consecuencia de la reducción de las concentraciones plasmáticas de noradrenalina. Otro efecto consiste en la reducción de las respuestas barorreflejas simpáticas cardíacas y renales mientras que la sensibilidad barorrefleja cardíaca dependiente del vago está incrementada. Al igual que con moxonidina, se ha comprobado reducción de la hipertrofia ventricular izquierda y neutralidad sobre los lípidos y glicemia.
Los abridores de los canales de potasio son una clase farmacológica con una diversidad química extrema, comprenden diferentes clases estructurales tales como los benzopiranos, cianoguanidinas, thioformamidas, y las pirimidinas. Basan su acción en el aumento del flujo transmembrana del K+, lo que resulta en una hiperpolarización de la membrana celular a través de la apertura de los canales de potasio y el cierre de los canales de Ca2+, como resultado la célula está menos excitable y menos propenso a la estimulación. Los canales de potasio, particularmente aquellos regulados por el ATP intracelular se ubican en el corazón y los vasos sanguíneos y son importantes moduladores de la función cardiovascular.
La apertura de los canales de potasio produce un incremento de la salida de K+ desde la célula por lo que el potencial de membrana en reposo se convierte en más negativo; esto conduce a inhibición de la entrada de calcio o a un antagonismo indirecto del calcio, causando caída en la concentración intracelular de calcio, relajación de las células de la musculatura lisa vascular y como consiguiente vasodilatación. Estos fármacos comenzaron a usarse en 1980 en Japón con la comercialización del nicorandil, pero ya la disponibilidad es amplia e incluye: celikalim, levcromakalim, birnakalirn, pinacidil, rilmakah e iptakalim entre otros muchos.
La desventaja es su falta de selectividad, pues además de las células musculares lisas, tanto el páncreas como el corazón contiene grandes concentraciones de canales de K+ sensibles al ATP, por lo que el efecto hipotensor se acompaña de otros efectos colaterales como hiperglucemia y cardiotoxicidad, aunque las modificaciones en la estructura química ha producido buenos resultados, todavía no son buenos para uso masivo como drogas antihipertensivas. El iptakalim aumenta el ON asociado a incremento del calcio intracelular en cultivos de células endoteliales aorticas. Además el iptakalim inhibe la síntesis y liberación de la endotelina 1 relacionados con reducción del RNA mensajero de la ET 1 y de la enzima convertidora de la endotelina. Inhibe la sobre expresión de la adhesión molecular en células endoteliales aórticas sometidas a disturbio metabólico inducidas por lipoproteínas de baja densidad, homocisteína o hiperglucemia, por lo que puede reducir el remodelaje vascular y cardiaco y la disfunción endotelial.
Las endotelinas son un grupo de péptidos descubiertos en 1988, producidas por las células endoteliales (ET-1, ET-2 y ET-3). Constituyen una de las sustancias vasoconstrictoras más potentes conocidas. Las acciones de las endotelinas ET-1 en los seres humanos están mediadas a través de los receptores ETA (presentes en células musculares lisas de los vasos) y ETB (presentes en células endoteliales). Las endotelinas se han implicado en distintas enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial (HTA) y la IC.
La ET-1 actúa sobre dos subtipos de receptores, los ETA, localizados en las células musculares lisas vasculares, el miocardio, los fibroblastos, el riñón y las plaquetas, y los ETB, localizados en las células endoteliales y musculares lisas vasculares y en los macrófagos. La estimulación de los receptores ETA produce vasoconstricción, retención hidrosalina, efectos proliferativos, hipertrofia cardiaca y libera noradrenalina y angiotensina II, y la ETB produce vasodilatación al liberar desde las células endoteliales óxido nítrico y eicosanoides, y vasoconstricción al estimular los receptores de las células musculares lisas vasculares. La ET-1, a través de la estimulación de los receptores ETA, también estimula la liberación de citocinas y factores de crecimiento (vascular endotelial, de crecimiento fibroblástico, plaquetario, TGF-β) y facilita la agregación plaquetaria. En los últimos años se han analizado los efectos de bloqueadores selectivos de los receptores ETA y ETB.
El bosentan, un antagonista mixto ETA/ETB, se ha usado en ensayos clínicos para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) e IC, resultando eficaz en ambas situaciones y con una tolerancia, en general, aceptable en estudios de corta duración.
El tratamiento durante 4 semanas con bosentán redujo la presión arterial (PA) en hipertensos esenciales tanto como 20 mg de enalapril. Es importante destacar que esta reducción se logró sin la activación del sistema nervioso simpático o del SRAA. En otro estudio, de 6 semanas con darusentan, un antagonista selectivo de ETA, también fue eficaz en la reducción de la presión arterial (PA) sistólica y diastólica en comparación con el placebo. Sus efectos secundarios más frecuentes son la cefalea, rubicundez facial y edemas en miembros inferiores, así como alteraciones de la bioquímica hepática. Dado lo limitado de estos estudios, el papel de estos fármacos está aún por determinar, pues se han constatado efectos adversos importantes como la hipertransaminemia y efectos teratogénicos por lo que su uso ha sido limitado por la FDA.
La ouabaína es una hormona circulante de acción rápida, la cual se halla presente en varias especies. Es almacenada y secretada por el hipotálamo, la hipófisis y las suprarrenales. En estas últimas es sintetizada en las células de la zona fasciculada a partir de progesterona y pregnenolona a través de varios isómeros de 3-beta-hidroxiesteroido deshidrogenasas. La síntesis en el hipotálamo y la hipófisis no se ha aclarado todavía. Tiene una vida media, de 5 a 8 minutos y es eliminada por el hígado y la orina. Es secretada humoralmente, por el ejercicio y la hipoxia, a través de la fenilefedrina y la angiotensina II a través del receptor angiotensina tipo 2, por medio de sistemas todavía no bien conocidos. La acción bloqueadora de los esteroides cardiotónicos en la bomba de sodio, se ejerce en los receptores α y se ha demostrado en casi todos los animales y todo tipo de células.
Un nuevo agente antihipertensivo, rostafuroxin (PST2238) un derivado digitálico, ha sido seleccionado y desarrollado por su capacidad para corregir anomalías de la bomba Na-K. Está dotado de alta potencia y la eficacia en la reducción de la presión arterial (PA) y la prevención de la hipertrofia de órganos en modelos animales. A nivel molecular, en el riñón, rostafuroxin normaliza la mayor actividad de la Na-K inducida por la bomba de mutantes aducina y la ouabaina endógena. En la vasculatura, normaliza el aumento del tono miogénico causada por ouabaína.
Un factor de seguridad muy alto es la ausencia de interacción con otros mecanismos involucrados en la regulación de la presión arterial (PA), junto con la evidencia de la alta tolerabilidad y eficacia en pacientes hipertensos señalan al rostafuroxin como el primer ejemplo de una nueva clase de antihipertensivos diseñado para antagonizar aducina y la ouabaina endógena. Recientemente se ha concluido la Fase II del ensayo clínico: Ouabain and Adducin for Specific Intervention on Sodium in Hypertension Trial, (OASIS-HT) en el que se utilizó rostafuroxin con resultados alentadores pues el 23% tuvo una disminución significativa de la presión arterial (PA). Habrá que esperar en el futuro resultados que comparen al rostafuroxin con otras drogas antihipertensivas ya validadas como los IECA y los ARAII y su influencia en la mortalidad cardiovascular.
La importancia del SRAA en la etiopatogenia de las enfermedades cardiovasculares y renales, y dentro de ellas la hipertensión arterial (HTA) ha servido de estimulo a su investigación por lograr bloquearlo parcial o totalmente. El SRAA está compuesto por péptidos y enzimas que conducen a la síntesis de la Angiotensina (Ang) II, cuyos efectos están mediados por la acción de los receptores AT1 y AT2 e intervienen en el control de la función cardiovascular y del equilibrio hemodinámico. Tanto los IECA como los ARA II han demostrado su efectividad para controlar la hipertensión arterial (HTA), retrasar la evolución natural de la insuficiencia cardiaca, la diabetes mellitus, la nefropatía diabética, revertir lesiones en órgano diana como la hipertrofia cardiaca y como consiguiente reducir la morbi mortalidad cardiovascular y renal.
A principios del siglo XXI se descubrieron los inhibidores de la vasopeptidasa, como una nueva clase de fármacos útiles para las enfermedades cardiovasculares al inhibir simultáneamente la enzima convertidora de angiotensina (ECA), con lo que se inhibe la producción de angiotensinas como las Angiotensinas II, 1-7 y 2-8; bloqueando completamente los substratos para la activación de los receptores AT1 y AT2 y la endopeptidasa neutra (EPN), la endopeptidasa neutra metaboliza los péptidos natriuréticos a moléculas inactivas, el bloqueo de dicha enzima condiciona el aumento en las concentraciones sanguíneas de péptidos natriuréticos, como el péptido natriurético cerebral, el C y el D, con lo que se disminuye la resistencia periférica y la precarga, se incrementa la capacitancia venosa y se promueve la natriuresis, hay reducción del tono simpático, inhibición de la liberación de catecolaminas y activación de las terminaciones vagales aferentes, suprimiendo la taquicardia refleja y la vasoconstricción; además de favorecer cambios estructurales de remodelación en el miocardio con un potente efecto hipotensor.
Estos fármacos inhiben diversas metalopeptidasas, como la endopeptidasa neutra (EPN), que cataliza la degradación de los péptidos vasodilatadores y antiproliferativos (péptidos natriuréticos auriculares (PN), cininas), la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y de la endotelina 1.
Varios son los fármacos conocidos de este grupo: omapatrilato, fasidotrilo, mixamprilo, sampatrilato, CGS30440, MDL100, 240, Z13752A, entre otros. El fármaco más representativo es el omapatrilato, un inhibidor mixto de enzima convertidora de angiotensina (ECA) y endopeptidasa neutra (EPN). Esta inhibición se traduce en un aumento de mediadores vasodilatadores (PN, adrenomedulina, cininas, prostaciclina-PGI2, oxido nítrico) y una reducción de los vasoconstrictores (angiotensina II, tono simpático).
El omapatrilato produce una reducción de la presión arterial (PA) sistólica y diastólica superior a la de otros antihipertensivos (amlodipino, lisinopril), independientemente de la edad, el sexo y la raza del paciente. Se absorbe bien por vía oral y alcanza concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 0,5-2 h. En el estudio el OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril), realizado en 25 267 hipertensos, se confirmó la aparición de cuadros de angioedema en los pacientes tratados con omapatrilato, demostrándose que la incidencia de angioedema era 3 veces superior que en los pacientes tratados con un IECA, mientras que en el OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events) realizado en 5 770 pacientes con IC, en clase funcional II-IV, con FE ≤ 30% era del 0,8% en los pacientes tratados con omapatrilato y del 0,5% en los tratados con enalapril. Esta peligrosa reacción adversa ha detenido la comercialización del producto.
En el año 2007, la Food and Drugs Administration aprobó el uso clínico del aliskiren (primer inhibidor directo de la renina por vía oral). Este nuevo grupo de fármacos podrían representar una estrategia terapéutica superior a la de otros fármacos que inhiben el SRAA, ya que inhibirían no sólo las acciones mediadas por la síntesis de Angiotensina II, sino también las acciones directas de prorrenina y la renina a través de la estimulación de los receptores de la prorenina.
El aliskiren es un potente inhibidor de renina no peptídico con concentración inhibitoria de 0.6 Nm para la inhibición in vitro de la renina humana. El aliskiren es absorbido por vía intestinal, tiene una biodisponibilidad de 2.5 a 3%, pero su alta afinidad por la renina compensa la baja biodisponibilidad de la droga. Su tiempo de vida media es 36 horas alcanzando su nivel estable a los 7 días. En ensayos clínicos controlados, aliskiren ha demostrado ser un fármaco antihipertensivo tan efectivo en monoterapia como los IECA y los ARA II. El aliskiren es efectivo y seguro en combinación con diuréticos tiazídicos, IECA, ARA II y anticálcicos. Con respecto a la incidencia de efectos adversos, graves y no graves, no hay diferencias estadísticamente significativas entre placebo y dosis terapéuticas de aliskiren; sólo con dosis de 600 mg del fármaco se observó un aumento del número de pacientes que presentaron diarrea.
Para evaluar la influencia del aliskiren en la protección cardiovascular y renal, más allá de su acción antihipertensiva se diseñó un extenso programa de ensayos clínicos: el ASPIRE HIGHER. Este mega ensayo abarca cuatro grandes áreas: morbimortalidad cardiorrenal, cardioprotección, nefroprotección e hipertensión arterial (HTA) con un aproximado de 35000 pacientes distribuidos en 14 estudios. (ASPIRE HIGHER Clinical Trial Program. 2008) Ya son conocidos los resultados finales de tres de ellos. En el estudio AVOID (Aliskiren in eValuation of prOteinuria in Diabetes) se administró aliskiren 150-300 mg/dia a pacientes hipertensos diabéticos con proteinuria.
El estudio determinó que en 6 meses de tratamiento, la adición de aliskiren a la terapia convencional de los pacientes con losartán 100 mg al día, condicionó una reducción adicional del 20% en la tasa de excreción de albúmina en orina, con una reducción igual o mayor al 50% en la tasa de excreción urinaria de albúmina en el 24.7% de pacientes que recibió aliskiren comparado con el 12.5% de pacientes que recibió losartán sólo. Un aspecto importante, que cabe la pena resaltar es que la tasa de efectos adversos no se incrementó ni porcentual ni estadísticamente con la adición de aliskiren a la terapia con losartán.
El estudio ALOFT (Aliskiren Observation Of Heart Failure Treatment) evaluó el efecto de la adición de aliskiren al tratamiento estándar de la IC de un grupo de pacientes (incluyó un IECA o un ARA II, pero no ambos, así como betabloqueadores y diuréticos si fueran necesarios). La adición de 150 mg de aliskiren condicionó reducciones significativas en los niveles del péptido natriurético, proBNP, así como parámetros ecocardiográficos relacionados con la función diastólica de los pacientes evaluados, en comparación con el grupo de pacientes quienes recibieron el tratamiento convencional.
En el estudio ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) un grupo de pacientes con hipertensión, sobrepeso e hipertrofia ventricular izquierda fueron aleatorizados para recibir: aliskiren (300 mg), losartan (100 mg), o la combinación de aliskiren con losartán a las dosis mencionadas. El punto final primario fue la evaluación de la disminución de la masa ventricular izquierda después de 34 semanas de tratamiento en los grupos ya definidos. El aliskiren proporcionó un 15% de disminución de la masa ventricular izquierda mayor que el losartán, y la asociación de aliskiren y losartán proporcionó un descenso 36% superior al de losartán sólo. En este estudio se confirmó la buena tolerabilidad de aliskiren y su combinación con losartán.
Las aminopeptidasas son enzimas proteolíticas, ubicuamente distribuidas, capaces de hidrolizar los aminoácidos aminoterminales de péptidos y polipéptidos que tienen un importante papel en su control a nivel central, así como en tejidos periféricos y sangre; sus actividades son reflejo del estado funcional de sus sustratos endógenos. La aminopeptidasa A hidroliza el terminal amino de los aminoácidos ácidos, principalmente los residuos de glutámico, pero también es capaz de reconocer los terminales de aspártico, por lo que a esta enzima también se la conoce como glutamato aminopeptidasa. RB150, es una prodroga con acción inhibitoria específica sobre la aminopeptidasa A EC33, cuando se administra por vía endovenosa, inhibe la aminopeptidasa A cerebral y la formación de Angiotensina III y reduce la presión arterial (PA) más de 24 horas en ratas sal-DOCA. Por lo tanto los inhibidores de las aminopeptidasa A cerebrales representan un potencial tratamiento antihipertensivo.
La vía de señalización intracelular de la RhoA/Rho-kinasa (ROCK) es un mecanismo descubierto a mediados de la década del 90 del siglo XX por investigadores japoneses, con una participación significativa en el remodelado patológico de las enfermedades cardiovasculares. Existe sostenida evidencia que la vía Rho kinasa está involucrada sustancialmente en la patogénesis del vasoespasmo, arterioesclerosis, hipertensión arterial (HTA), hipertensión pulmonar, accidentes cerebrovasculares e IC y en el aumento de la actividad nerviosa simpática central. Los inhibidores de la Rho kinasa (Y-27632, fasudil, hydroxyfasudil, KI-2309) inducen relajación de la musculatura lisa vascular, disminución de la presión arterial (PA) e inhibición del remodelaje cardiovascular y de la disfunción endotelial en animales de experimentación hipertensos. En pacientes hipertensos mejoran la disfunción endotelial, normalizan la producción de superóxido, reducen la resistencia vascular periférica e inhiben el desarrollo de vasoespasmo cerebral y coronario. El primer inhibidor de la Rho kinasa aprobado para uso clínico fue el fasudil en 1995 en Japón y China, donde ha sido utilizado en el vasoespasmo cerebral resultante de la cirugía de la hemorragia subaracnoidea. Se han reportado varios efectos adversos como hemorragia intracraneal, alteración de la función hepática e hipotensión.
Las uniones cruzadas de colágeno anormal debido a la formación de los productos finales de la glicosilación avanzada (PFGA) contribuyen a incrementar la rigidez cardiovascular, lo que es un predictor de eventos cardiovasculares adversos en la ancianidad, la hipertensión arterial (HTA) y la diabetes. El primer interruptor de las uniones cruzadas de los PFGA fue el phenacylthiazolium bromide (PTB), descubierto en 1996, el cual reacciona con uniones cruzadas de los productos finales de la glicosilación avanzada (PFGA) derivados de proteínas. El PTB se degrada rápidamente, por lo que en la búsqueda de uno más estable se descubrió el alagebrium.
El alagebrium rompe las uniones cruzadas de los productos finales de la glicosilación avanzada. En los modelos de animales de experimentación de edad avanzada, hipertensos o diabéticos, el alagebrium reduce la rigidez aórtica y la presión arterial (PA) sistólica, disminuye la velocidad de la onda de pulso, mejora la distensibilidad ventricular diastólica y el gasto cardiaco, mejora la nefroesclerosis diabética y reduce la excreción urinaria de albúmina. El alagebrium reduce también el estrés oxidativo en animales de experimentación de edad avanzada al incrementar la actividad de la glutathione peroxidase y la súperoxido dismutasa. En pacientes ancianos, el alagebrium mejora la complianza arterial, reduce la presión sistólica y es bien tolerado. En la actualidad hay numerosos estudios en ejecución en pacientes ancianos, con hipertensión arterial (HTA) sistólica aislada, insuficiencia cardiaca y nefropatía, cuyos resultados permitirán esclarecer su probable beneficio en el envejecimiento y en las enfermedades cardiovasculares.
La NAD(P)H oxidasa es el más importante surtidor de superóxido (O2-) en los vasos sanguíneos y su expresión y acciones están reguladas por la angiotensina II a través del receptor AT1. Se ha demostrado que la NAD(P)H oxidasa contribuye en la patogénesis de la hipertensión arterial (HTA). El desarrollo de inhibidores específicos de estas enzimas ha llamado la atención por su potencial uso terapéutico en la hipertensión arterial (HTA). Experimentalmente se ha observado que los inhibidores de la NAD(P)H disminuyen la liberación de O2- y aumentan la síntesis del ON y así se disminuye la presión arterial (PA).
Hasta el momento, dos de los inhibidores específicos: gp91ds-tat y la apocinina han sido probados que disminuyen la presión arterial (PA) en animales de laboratorio, otros inhibidores como: diphenylene iodonium, aminoethyl benzenesulfono fluoride, S17834, PR39 y VAS2870, con efecto demostrado in vitro, quedan por determinar in vivo su efectividad, farmacocinética y especificidad. Muchos de estos fármacos no solo inhiben la NAD(P)H oxidasa sino también otros sistemas enzimáticos y no pueden administrarse por vía oral, por lo que su uso clínico está limitado. Además las especies reactivas de oxígeno son tan importantes para la salud inmune y vascular del ser humano como para la enfermedad, así que no discriminar la inhibición de la NAD(P)H oxidasa derivada de especies reactivas de oxígeno pudiera generar peligrosos efectos colaterales.
La Urotensina II (U-II) humana es un neuropéptido con la acción vasoconstrictora más potente conocida hasta la fecha, es incluso 10 veces más potente que la endotelina 1. Aunque se la conoce desde 1960, sólo recientemente se transformó en un objetivo principal de las investigaciones clínicas. Tiene un amplio espectro de propiedades vasoactivas según su localización anatómica y las especies estudiadas. La U-II se une a un receptor de urotensina II, la proteína Gq (UT), conocida originalmente como receptor orphan GPR14. En la actualidad hay varios fármacos con acción de antagonismo de los receptores de la U-II: Urantide, BIM-23127, SB-611812, Palosuran (ACT-058362), Piperazino con antagonismo basado en la isoindolinona. Todos en diferentes etapas de investigación clínica, por lo que en los próximos años tendremos resultados que nos permitan evaluar la eficacia sobre el control de la presión arterial (PA) y su impacto en la mortalidad cardiovascular.
Los primeros intentos de producir una vacuna para la hipertensión arterial (HTA) se realizaron en la década del 50 del siglo XX y se centraron sobre el sistema renina angiotensina. En esa fecha empleaban la renina como agente inmunógeno, demostrando una acción antihipertensiva. Sin embargo, su desarrollo fue abandonado al observar en los modelos animales estudiados la aparición de una enfermedad autoinmune caracterizada por el depósito de anticuerpos anti renina en el aparato yuxtaglomerular y lesión inflamatoria intersticial progresiva en el riñón. Posteriormente, en los años 60, el interés se centró en vacunas frente a angiotensina I, aunque estas carecían de efecto antihipertensivo.
En el momento actual, el interés se centra en la angiotensina II como agente inmunógeno, empleando una nueva tecnología de inmunización que conjuga los antígenos a la superficie de una estructura de partículas parecidas a virus generando una respuesta de células B frente a autoantígenos. Las VLP conjugadas a angiotensina II (vacuna CYT006-AngQb) han sido probadas en ensayos preclínicos y clínicos y se ha observado que son bien toleradas, inmunogénicas y con una alta proporción de individuos respondedores. En estudios preclínicos se ha demostrado que la vacuna es capaz de inducir anticuerpos frente a la angiotensina II y consecuentemente reducir la presión arterial (PA) en ratas espontáneamente hipertensas. En estudios en fase I, la tolerabilidad, seguridad e inmunogenicidad de la vacuna fue evaluada tras la inyección de la vacuna en 12 sujetos sanos. En ellos se ha observado que la vacuna es bien tolerada, segura y que rápidamente induce niveles de anticuerpos específicos frente a angiotensina II, que descienden a lo largo del tiempo.
El rol de los nervios renales aferentes en la patogénesis de la hipertensión arterial (HTA) ha sido bien estudiado en modelos animales. La denervación renal en modelos animales con insuficiencia renal crónica o renovascular resulta en atenuación de la presión arterial (PA). El efecto depresor de la denervación renal en estos modelos no es causado por cambios en la actividad de la renina o en la excreción de sodio, pero si con la disminución de la actividad simpática adrenal. Estos hallazgos sugieren que los nervios renales aferentes contribuyen en la patogénesis de la hipertensión arterial (HTA) renovascular o con insuficiencia renal por aumento de la actividad del sistema nervioso simpático.
Por otra parte, la denervación renal aferente selectiva por rhizotomia dorsal ha confirmado que el efecto depresor de la denervación renal en estos modelos es debida a la interrupción de la actividad renal aferente. En un estudio coordinado por investigadores de la Monash University de Melbourne (Australia) y publicado en The Lancet, el empleo de la denervación renal, técnica basada en el uso de un catéter para desactivar la actividad nerviosa de los riñones, podría resultar útil en el abordaje de las personas que tienen hipertensión arterial (HTA) resistente a tratamiento. El Symplicity HTN-2 trial fue un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado sobre la seguridad y eficacia de la denervación simpática renal en pacientes con hipertensión arterial (HTA) no controlada.
El dispositivo consiste en un catéter que se introduce hasta el final de la arteria renal y luego se retira la punta lentamente, con movimientos rotatorios y emitiendo radiofrecuencia para suprimir la actividad nerviosa. En el estudio participaron un total de 106 pacientes de 24 centros hospitalarios de Australia y Europa. A los seis meses de comenzar el ensayo, la cifra media de presión arterial (PA) del grupo que recibió tratamiento de denervación renal se redujo hasta 146/85 mmHg, mientras que el grupo control mantuvo una cifra media de 179/98 mmHg. Si bien el tratamiento presentado es mínimamente invasivo y sin complicaciones aparentes, quedaría reservado sólo a pacientes con hipertensión arterial (HTA) resistente que no responden a un tratamiento médico adecuado. No obstante deben realizarse estudios aleatorizados con una población más numerosa y un seguimiento a más largo plazo.
Los primeros estudios sobre el papel del barorreflejo en el control de la presión arterial (PA), se realizaron en 1950, en perros a los que se les aplicó estimulación eléctrica del seno carotideo, demostrándose disminución significativa de la presión arterial (PA) en animales normotensos y también en hipertensos. Estos datos sugieren que el barorreflejo es importante en la hipertensión crónica y en la inhibición simpática renal con un incremento de la natriuresis lo que podría ser el mecanismo por el cual el barorreflejo participa en el control a largo plazo de la presión arterial (PA).
Tras superar años de muchas dificultades de carácter técnico Tuckman implantó estimuladores en ambos senos carotideos que permitían la regulación del estímulo logrando reducción de la presión arterial (PA) sin efectos indeseables por un periodo de 2 a 18 meses. Otros investigadores realizaron estudios con similares resultados. En la actualidad varios estudios están en proceso con un dispositivo Rheos que produce estimulación eléctrica crónica de los senos carotideos: el estudio European and US Feasibility y el Rheos Pivotal trial. El sistema Rheos incluye: un pequeño generador de pulso que es implantado bajo la clavícula, dos alambres delgados que se implantan en las arterias carótida derecha e izquierda y que se conectan al generador de pulso y el sistema programador Rheos: un dispositivo externo usado por los médicos para la regulación no invasiva de la energía enviada por el generador a dichos alambres.
El desarrollo de las investigaciones en este inicio de milenio en nanotecnología, ingeniería genética y la biotecnología aplicadas a la comprensión de los múltiples mecanismos etiopatogénicos de las enfermedades cardiovasculares y sus consecuencias y dentro de ellas la hipertensión arterial (HTA); han provocado un verdadero auge en la aparición de nuevas alternativas terapéuticas para la hipertensión arterial (HTA), sobre algunas de ellas (las que se encuentran en etapas más avanzadas de la investigación preclínica y clínica) hemos tratado de llevarles una pequeña y modesta puesta al día. No obstante, lo avanzado hasta el momento permite tener herramientas terapéuticas útiles y con evidencia científica probada en la reducción del riesgo cardiovascular y augurar un futuro promisorio en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular.
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