Los abridores de los canales de potasio son una clase farmacológica con una diversidad química extrema, comprenden diferentes clases estructurales tales como los benzopiranos, cianoguanidinas, thioformamidas, y las pirimidinas. Basan su acción en el aumento del flujo transmembrana del K+, lo que resulta en una hiperpolarización de la membrana celular a través de la apertura de los canales de potasio y el cierre de los canales de Ca2+, como resultado la célula está menos excitable y menos propenso a la estimulación. Los canales de potasio, particularmente aquellos regulados por el ATP intracelular se ubican en el corazón y los vasos sanguíneos y son importantes moduladores de la función cardiovascular.

La apertura de los canales de potasio produce un incremento de la salida de K+ desde la célula por lo que el potencial de membrana en reposo se convierte en más negativo; esto conduce a inhibición de la entrada de calcio o a un antagonismo indirecto del calcio, causando caída en la concentración intracelular de calcio, relajación de las células de la musculatura lisa vascular y como consiguiente vasodilatación. Estos fármacos comenzaron a usarse en 1980 en Japón con la comercialización del nicorandil, pero ya la disponibilidad es amplia e incluye: celikalim, levcromakalim, birnakalirn, pinacidil, rilmakah e iptakalim entre otros muchos.

La desventaja es su falta de selectividad, pues además de las células musculares lisas, tanto el páncreas como el corazón contiene grandes concentraciones de canales de K+ sensibles al ATP, por lo que el efecto hipotensor se acompaña de otros efectos colaterales como hiperglucemia y cardiotoxicidad, aunque las modificaciones en la estructura química ha producido buenos resultados, todavía no son buenos para uso masivo como drogas antihipertensivas. El iptakalim aumenta el ON asociado a incremento del calcio intracelular en cultivos de células endoteliales aorticas. Además el iptakalim inhibe la síntesis y liberación de la endotelina 1 relacionados con reducción del RNA mensajero de la ET 1 y de la enzima convertidora de la endotelina. Inhibe la sobre expresión de la adhesión molecular en células endoteliales aórticas sometidas a disturbio metabólico inducidas por lipoproteínas de baja densidad, homocisteína o hiperglucemia, por lo que puede reducir el remodelaje vascular y cardiaco y la disfunción endotelial.

Las endotelinas son un grupo de péptidos descubiertos en 1988, producidas por las células endoteliales (ET-1, ET-2 y ET-3). Constituyen una de las sustancias vasoconstrictoras más potentes conocidas. Las acciones de las endotelinas ET-1 en los seres humanos están mediadas a través de los receptores ETA (presentes en células musculares lisas de los vasos) y ETB (presentes en células endoteliales). Las endotelinas se han implicado en distintas enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial (HTA) y la IC.

La ET-1 actúa sobre dos subtipos de receptores, los ETA, localizados en las células musculares lisas vasculares, el miocardio, los fibroblastos, el riñón y las plaquetas, y los ETB, localizados en las células endoteliales y musculares lisas vasculares y en los macrófagos. La estimulación de los receptores ETA produce vasoconstricción, retención hidrosalina, efectos proliferativos, hipertrofia cardiaca y libera noradrenalina y angiotensina II, y la ETB produce vasodilatación al liberar desde las células endoteliales óxido nítrico y eicosanoides, y vasoconstricción al estimular los receptores de las células musculares lisas vasculares. La ET-1, a través de la estimulación de los receptores ETA, también estimula la liberación de citocinas y factores de crecimiento (vascular endotelial, de crecimiento fibroblástico, plaquetario, TGF-β) y facilita la agregación plaquetaria. En los últimos años se han analizado los efectos de bloqueadores selectivos de los receptores ETA y ETB.

El bosentan, un antagonista mixto ETA/ETB, se ha usado en ensayos clínicos para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) e IC, resultando eficaz en ambas situaciones y con una tolerancia, en general, aceptable en estudios de corta duración.

El tratamiento durante 4 semanas con bosentán redujo la presión arterial (PA) en hipertensos esenciales tanto como 20 mg de enalapril. Es importante destacar que esta reducción se logró sin la activación del sistema nervioso simpático o del SRAA. En otro estudio, de 6 semanas con darusentan, un antagonista selectivo de ETA, también fue eficaz en la reducción de la presión arterial (PA) sistólica y diastólica en comparación con el placebo. Sus efectos secundarios más frecuentes son la cefalea, rubicundez facial y edemas en miembros inferiores, así como alteraciones de la bioquímica hepática. Dado lo limitado de estos estudios, el papel de estos fármacos está aún por determinar, pues se han constatado efectos adversos importantes como la hipertransaminemia y efectos teratogénicos por lo que su uso ha sido limitado por la FDA.