Novedades en la terapia antihipertensiva. Evidencias
Autor: Dr. Jorge Luis León Álvarez | Publicado:  21/03/2012 | Cardiologia , Medicina Interna , Articulos | |
Novedades en la terapia antihipertensiva. Evidencias .5

Las uniones cruzadas de colágeno anormal debido a la formación de los productos finales de la glicosilación avanzada (PFGA) contribuyen a incrementar la rigidez cardiovascular, lo que es un predictor de eventos cardiovasculares adversos en la ancianidad, la hipertensión arterial (HTA) y la diabetes. El primer interruptor de las uniones cruzadas de los PFGA fue el phenacylthiazolium bromide (PTB), descubierto en 1996, el cual reacciona con uniones cruzadas de los productos finales de la glicosilación avanzada (PFGA) derivados de proteínas. El PTB se degrada rápidamente, por lo que en la búsqueda de uno más estable se descubrió el alagebrium.

El alagebrium rompe las uniones cruzadas de los productos finales de la glicosilación avanzada. En los modelos de animales de experimentación de edad avanzada, hipertensos o diabéticos, el alagebrium reduce la rigidez aórtica y la presión arterial (PA) sistólica, disminuye la velocidad de la onda de pulso, mejora la distensibilidad ventricular diastólica y el gasto cardiaco, mejora la nefroesclerosis diabética y reduce la excreción urinaria de albúmina. El alagebrium reduce también el estrés oxidativo en animales de experimentación de edad avanzada al incrementar la actividad de la glutathione peroxidase y la súperoxido dismutasa. En pacientes ancianos, el alagebrium mejora la complianza arterial, reduce la presión sistólica y es bien tolerado. En la actualidad hay numerosos estudios en ejecución en pacientes ancianos, con hipertensión arterial (HTA) sistólica aislada, insuficiencia cardiaca y nefropatía, cuyos resultados permitirán esclarecer su probable beneficio en el envejecimiento y en las enfermedades cardiovasculares.

La NAD(P)H oxidasa es el más importante surtidor de superóxido (O2-) en los vasos sanguíneos y su expresión y acciones están reguladas por la angiotensina II a través del receptor AT1. Se ha demostrado que la NAD(P)H oxidasa contribuye en la patogénesis de la hipertensión arterial (HTA). El desarrollo de inhibidores específicos de estas enzimas ha llamado la atención por su potencial uso terapéutico en la hipertensión arterial (HTA). Experimentalmente se ha observado que los inhibidores de la NAD(P)H disminuyen la liberación de O2- y aumentan la síntesis del ON y así se disminuye la presión arterial (PA).

Hasta el momento, dos de los inhibidores específicos: gp91ds-tat y la apocinina han sido probados que disminuyen la presión arterial (PA) en animales de laboratorio, otros inhibidores como: diphenylene iodonium, aminoethyl benzenesulfono fluoride, S17834, PR39 y VAS2870, con efecto demostrado in vitro, quedan por determinar in vivo su efectividad, farmacocinética y especificidad. Muchos de estos fármacos no solo inhiben la NAD(P)H oxidasa sino también otros sistemas enzimáticos y no pueden administrarse por vía oral, por lo que su uso clínico está limitado. Además las especies reactivas de oxígeno son tan importantes para la salud inmune y vascular del ser humano como para la enfermedad, así que no discriminar la inhibición de la NAD(P)H oxidasa derivada de especies reactivas de oxígeno pudiera generar peligrosos efectos colaterales.

novedades_terapia_antihipertensiva/antagonistas_urotensina_vacuna

La Urotensina II (U-II) humana es un neuropéptido con la acción vasoconstrictora más potente conocida hasta la fecha, es incluso 10 veces más potente que la endotelina 1. Aunque se la conoce desde 1960, sólo recientemente se transformó en un objetivo principal de las investigaciones clínicas. Tiene un amplio espectro de propiedades vasoactivas según su localización anatómica y las especies estudiadas. La U-II se une a un receptor de urotensina II, la proteína Gq (UT), conocida originalmente como receptor orphan GPR14. En la actualidad hay varios fármacos con acción de antagonismo de los receptores de la U-II: Urantide, BIM-23127, SB-611812, Palosuran (ACT-058362), Piperazino con antagonismo basado en la isoindolinona. Todos en diferentes etapas de investigación clínica, por lo que en los próximos años tendremos resultados que nos permitan evaluar la eficacia sobre el control de la presión arterial (PA) y su impacto en la mortalidad cardiovascular.

Los primeros intentos de producir una vacuna para la hipertensión arterial (HTA) se realizaron en la década del 50 del siglo XX y se centraron sobre el sistema renina angiotensina. En esa fecha empleaban la renina como agente inmunógeno, demostrando una acción antihipertensiva. Sin embargo, su desarrollo fue abandonado al observar en los modelos animales estudiados la aparición de una enfermedad autoinmune caracterizada por el depósito de anticuerpos anti renina en el aparato yuxtaglomerular y lesión inflamatoria intersticial progresiva en el riñón. Posteriormente, en los años 60, el interés se centró en vacunas frente a angiotensina I, aunque estas carecían de efecto antihipertensivo.

En el momento actual, el interés se centra en la angiotensina II como agente inmunógeno, empleando una nueva tecnología de inmunización que conjuga los antígenos a la superficie de una estructura de partículas parecidas a virus generando una respuesta de células B frente a autoantígenos. Las VLP conjugadas a angiotensina II (vacuna CYT006-AngQb) han sido probadas en ensayos preclínicos y clínicos y se ha observado que son bien toleradas, inmunogénicas y con una alta proporción de individuos respondedores. En estudios preclínicos se ha demostrado que la vacuna es capaz de inducir anticuerpos frente a la angiotensina II y consecuentemente reducir la presión arterial (PA) en ratas espontáneamente hipertensas. En estudios en fase I, la tolerabilidad, seguridad e inmunogenicidad de la vacuna fue evaluada tras la inyección de la vacuna en 12 sujetos sanos. En ellos se ha observado que la vacuna es bien tolerada, segura y que rápidamente induce niveles de anticuerpos específicos frente a angiotensina II, que descienden a lo largo del tiempo.

novedades_terapia_antihipertensiva/denervacion_renal.

El rol de los nervios renales aferentes en la patogénesis de la hipertensión arterial (HTA) ha sido bien estudiado en modelos animales. La denervación renal en modelos animales con insuficiencia renal crónica o renovascular resulta en atenuación de la presión arterial (PA). El efecto depresor de la denervación renal en estos modelos no es causado por cambios en la actividad de la renina o en la excreción de sodio, pero si con la disminución de la actividad simpática adrenal. Estos hallazgos sugieren que los nervios renales aferentes contribuyen en la patogénesis de la hipertensión arterial (HTA) renovascular o con insuficiencia renal por aumento de la actividad del sistema nervioso simpático.

Por otra parte, la denervación renal aferente selectiva por rhizotomia dorsal ha confirmado que el efecto depresor de la denervación renal en estos modelos es debida a la interrupción de la actividad renal aferente. En un estudio coordinado por investigadores de la Monash University de Melbourne (Australia) y publicado en The Lancet, el empleo de la denervación renal, técnica basada en el uso de un catéter para desactivar la actividad nerviosa de los riñones, podría resultar útil en el abordaje de las personas que tienen hipertensión arterial (HTA) resistente a tratamiento. El Symplicity HTN-2 trial fue un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado sobre la seguridad y eficacia de la denervación simpática renal en pacientes con hipertensión arterial (HTA) no controlada.


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