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Utilizacion de métodos no invasivos en el higado graso no alcoholico
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Autor: Dr. Alfredo Arredondo Bruce
Publicado: 22/03/2012
 

Introducción. El hígado graso no alcohólico (HGNA) se ha convertido en la causa más frecuente de enfermedades crónicas del hígado en países occidentales. El desarrollo de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la fibrosis hepática identifican a un grupo poblacional con alto riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares y hepáticas. La identificación y manejo de este grupo de alto riesgo se ha convertido actualmente en un desafío clínico.

Objetivo. Se realiza una revisión bibliográfica de las estrategias existentes internacionalmente para el diagnóstico y estadiación del hígado graso no alcohólico.


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Utilización de métodos no invasivos en el hígado graso no alcohólico

Dr. Alfredo Arredondo Bruce. MsC. *
Dr. Gustavo Guerrero Jiménez. MsC.**
Dra. Maritza Martínez Domínguez. MsC. ***

* Especialista de segundo grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en enfermedades infecciosas. Hospital Amalia Simoni. Camagüey. Cuba
** Especialista de primer grado en Medicina Interna. Profesor Asistente. Master en enfermedades infecciosas Hospital Amalia Simoni. Camagüey. Cuba


Resumen.

Introducción. El hígado graso no alcohólico (HGNA) se ha convertido en la causa más frecuente de enfermedades crónicas del hígado en países occidentales. El desarrollo de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la fibrosis hepática identifican a un grupo poblacional con alto riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares y hepáticas. La identificación y manejo de este grupo de alto riesgo se ha convertido actualmente en un desafío clínico.

Objetivo. Se realiza una revisión bibliográfica de las estrategias existentes internacionalmente para el diagnóstico y estadiación del hígado graso no alcohólico.

Método. Se revisan los artículos publicados en PubMed, Scielo, MEDLINE y MEDSCAPE.

Resultados. En los últimos años ha existido un sustancial desarrollo de métodos no invasivos, biomarcadores y modalidades imagenológicas para identificar los pacientes con alto riesgo de padecer de esteatohepatitis no alcohólica, evitando el uso de la biopsia hepática de forma rutinaria. Estas modalidades y algoritmos han mejorado significativamente el diagnóstico y el estadiamiento de fibrosis hepática, y la esteatohepatitis no alcohólica en pacientes portadores de esteatosis hepática no alcohólica.

Conclusiones. El diagnóstico y la estadiación del hígado graso no alcohólico ahora pueden ser realizadas por combinación de técnicas de laboratorio e imagenológicas, reduciendo la necesidad de técnicas invasivas del tipo de la biopsia hepática.

Palabras clave. Hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, estadiación, técnicas no invasivas.

Abstract

Introduction. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become the most prevalent cause of liver disease in Western countries. The development of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis identifies an at-risk group with increased risk of cardiovascular and liver-related deaths. The identification and management of this at-risk group remains a clinical challenge.Aim To perform a systematic review of the established and emerging strategies for the diagnosis and staging of NAFLD.

Methods Relevant research and review articles were identified by searching PubMed, Scielo, MEDLINE and EMBASE.

Results There has been a substantial development of non-invasive risk scores, biomarker panels and radiological modalities to identify at-risk patients with NAFLD without recourse to liver biopsy on a routine basis. These modalities and algorithms have improved significantly in their diagnosis and staging of fibrosis and NASH in patients with NAFLD, and will likely impact on the number of patients undergoing liver biopsy.Conclusions Staging for NAFLD can now be performed by a combination of radiological and laboratory techniques, greatly reducing the requirement for invasive liver biopsy.

Key Words. Non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, staging, non-invasive risk scores.

Introducción

El hígado graso no alcohólico (HGNA) abarca un espectro de enfermedades que van desde la simple esteatosis, a la esteatohepatitis inflamatoria (EHNA) con crecientes niveles de fibrosis y finalmente las cirrosis. El hígado graso no alcohólico (HGNA) está estrechamente relacionado con la obesidad y resistencia a la insulina, reconocido actualmente como representante de las manifestaciones hepáticas del síndrome metabólico. Desde que el término de hígado graso no alcohólico (HGNA)(NAFLD) se acuñó por Ludwig et al, en 1980, (1) la prevalencia del hígado graso no alcohólico (HGNA) HA aumentado rápidamente, paralelamente con el dramático incremento de la obesidad y la diabetes en la población mundial, (2) constituyéndose ahora el hígado graso no alcohólico (HGNA) como la causa más común de enfermedad hepática en el mundo Occidental. (3)

A pesar de los recientes avances en el estudio de las complejas vías metabólicas e inflamatorias involucrados en el hígado graso no alcohólico (HGNA), la patogénesis de la esteatosis y su progresión a la esteatohepatitis y la fibrosis/cirrosis no está totalmente dilucidada. (4,5) Mientras la esteatosis parece estar relacionada con un buen pronostico, (6) existen factores que incluyen citocinas/adipoquinas inflamatorias, trastorno mitocondriales y del stress oxidativo, que al parecer están involucrados en la progresión clínica hacia la esteatohepatitis, cirrosis hepática y el carcinoma. (7)

La resistencia a la insulina actúa sobre la supresión de la lisis del tejido adiposo, incrementando el reflujo de ácidos grasos libres (FFA) del tejido adiposo al hígado. [8] La hiperinsulinemia también promueve la lipogénesis hepática, la que se encuentra notoriamente aumentada en pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) comparado con los individuos normales. (9) Actualmente se reconoce que los ácidos grasos libres (FFA)A promueven resistencia a la insulina, inflamación y stress oxidativo, (10,11) así que en lugar de ser dañina la acumulación de triglicérido en el hígado, realmente pueden proteger al mismo de los efectos dañinos de los ácidos grasos libres (FFA). (12) El papel de los mecanismos de stress oxidativo, citocinas pro-inflamatorias, como el TNF (factor de necrosis tisular) alfa y la interleukina 6, las adipoquinas como la leptina (pro-inflamatoria y pro-fibrótica), y adiponectina (anti-inflamatoria y sensibilizadora de la insulina), en el desarrollo del hígado graso no alcohólico (HGNA) son cada vez más estudiados. (5) Sin embargo, la evidencia de que sólo una minoría de los pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) progresan a las fases más avanzadas sugiere que probablemente la progresión de la enfermedad dependa de una compleja interacción entre estos factores soslayando la predisposición genética. (4,7)

Desarrollo.

Las causas de hígado graso no alcohólico (HGNA) en su gran mayoría están asociadas al síndrome metabólico, por la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa o diabetes, obesidad central, dislipidemia e hipertensión arterial. (13-15) Después de excluir la ingesta prolongada de alcohol (<20 g/día),(16) pueden ser consideradas otras causas de esteatosis hepática incluyendo; nutritivas, por ejemplo la rápida pérdida de peso y la nutrición parenteral total, algunos desórdenes metabólicos y la esteatosis inducida por drogas (glucocorticoides, amiodarona, estrógenos sintéticos y las drogas antirretrovirales muy activas). (16-18) También esta muy relacionada la hepatitis C, particularmente el genotipo 3, y otros trastornos endocrinos como el síndrome del ovario de poli quístico, (19,20) el hipopituitarismo (21) y el hipotiroidismo. (22)

Epidemiología.

La prevalencia de hígado graso no alcohólico (HGNA) se estima entre 20% y 30% de los adultos occidentales,(23,24) alcanzando un 90% en los grades obesos(obesidad mórbida) (25) La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que es la forma más agresiva y clínicamente más importante, es la menos común, con un estimado de 2-3% de la población general (16) y 37% en los obesos mórbidos (25) Es preocupante la prevalencia del hígado graso no alcohólico (HGNA) en el 3% de la población pediátrica, mientras aumenta al 53% en niños obesos,(26,27) con todas las implicaciones que esto acarrea para el futuro de estos niños. La esteatosis estuvo presente en un gran estudio de cohorte en el 70% de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. (28)

La esteatosis hepática no alcohólica afecta a todos los grupos étnicos, aunque predomina en hispanos, europeos y blancos americanos en comparación con los afroamericanos. Esta diferencia permanece aun después de controlar las variantes de obesidad y resistencia a la insulina (23,29) y puede estar relacionada con alteraciones del metabolismo lipídico. (23,30)

Historia natural

Desde su descripción en 1980, ha sido demostrado la relación existente entre el pronóstico y los diferentes tipos histológicos, (31-34) desde la presencia de una simple esteatosis sin inflamación o fibrosis, asociada con una mortalidad global y relacionada con el hígado similar a la población general, acorde a la edad y el género, y peores pronósticos para pacientes portadores de un mayor grado de inflamación/fibrosis (31) con un incremento en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y hepáticas. (32,33) Esto muestra la necesidad de estratificar a los pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) acorde al grado de inflamación/fibrosis.


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La evolución de la enfermedad puede basarse en la presencia o no de inflamación, balonización del hepatocito y los niveles de fibrosis. Esta distinción, obtenida en estudios de cohorte, ha identificado el nivel de fibrosis, y no la inflamación, como un predictor de peores resultados clínicos. (32) Éstos resultados pueden ser secundarios a errores estadísticos en muestras pequeñas, o puede atribuirse a factores adicionales como el polimorfismo de PNPLA3 (35) que regula el desarrollo de fibrosis.

Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura médica para identificar los estudios que han evaluado los métodos para el diagnóstico y estadiación del hígado graso no alcohólico (HGNA)/esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Fueron revisados los artículos encontrados en la base de datos de PubMed, Scielo, MEDLINE y EMBASE, limitándose a artículos publicados en el idioma inglés y español. La investigación incluyó los términos de hígado graso, NAFLD (HGNA), NASH (EHNA), esteatosis, y biomarcadores no invasivos, diagnóstico, y estadiación. Se realizaron búsquedas adicionales para cada uno de los métodos descritos. Usando esta estrategia de búsqueda, se examinaron aproximadamente 150 artículos, de los cuales solo 68 cubrieron los criterios de la selección para ser incluidos en la revisión.

Como diagnosticar el hígado graso no alcohólico

El diagnóstico de hígado graso no alcohólico (HGNA) debe sospecharse ante la presencia de factores como la obesidad, diabetes y apnea obstructiva del sueño (AOS); sin embargo, se deben considerar otras causas antes de confiar solamente en las anormalidades de las pruebas de función hepática (LFTs). Deben excluirse diagnósticos alternativos a través de la historia y pruebas serológicas como son, las hepatitis virales B y C, el excesivo consumo de alcohol, hemocromatosis, hepatitis auto inmune, deficiencia de globulina alfa-1 anti tripsina, la enfermedad de Wilson y trastorno inducidos por drogas.

La mayoría de los pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA) son asintomáticos y el diagnóstico se sospecha al encontrar aminotransferasas elevadas, en un examen de rutina, o un hallazgo por ultrasonido realizado por otras causas. Los síntomas más comunes son la incomodidad en el hipocondrio derecho y fatiga, aunque este último también puede observarse frecuentemente en la apnea obstructiva del sueño (AOS) (observada típicamente en enfermos obesos con hígado graso no alcohólico (HGNA)). La hepatomegalia es el hallazgo clínico más común, otros síntomas de hepatopatía crónica raramente se presentan en ausencia de cirrosis hepática. Un reciente estudio informó el aumento de la hipertrofia del tejido graso en la región dorso cervical, como un hallazgo frecuentemente asociado a la esteatohepatitis. (36)

Aunque el hígado graso no alcohólico (HGNA) se diagnostica muy a menudo gracias al hallazgo de anormalidades en el LFTs, más de dos terceras partes de los pacientes mantienen cifras de aminotransferasas normales, (37) con un posible amplio espectro de alteraciones histológicas. (38,39) La alanino aminotransferasa (ALAT) es normalmente mayor que la aspartato aminotransferasa (ASAT), y raramente más de tres veces el límite superior del normal. Una proporción de ASAT: ALAT mayor que 1.0 hace pensar en la presencia de un mayor daño hepático. (40) La elevación de la fosfatasa alcalina es raramente la única anormalidad encontrada. (41)

La gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) esta frecuentemente elevada, siendo un fuerte marcador de incremento en la mortalidad. (42,43) La hipoalbuminemia y la hiperbilirrubinemia indican cronicidad de la enfermedad hepática no relacionada con el hígado graso no alcohólico (HGNA). (44) El estudio del hierro puede mostrar una ferritina elevada hasta en el 50% de los pacientes y el índice de saturación de la transferrina hasta en el 10% de los casos, (40) sin embargo, tales resultados no parecen estar acorde a los niveles de hierro en el hígado, por lo que el papel de hierro hepático en la patogénesis de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y al hígado graso no alcohólico (HGNA) aun es incierto. (45)

El Índice de Hígado graso (FLI) se desarrolló como un simple algoritmo para el diagnóstico de hígado graso en la población general. [46] El FLI usa cuatro variables el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura, gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) y los niveles de triglicéridos en suero, y logró una exactitud de 0.84 en la detección de hígado graso. (46-49) El ultrasonido (USS) es una prueba frecuentemente usada en pacientes sospechosos de hígado graso no alcohólico (HGNA), que muestra típicamente un hígado hiperecogénico. En un reciente estudio se examinó la exactitud de ultrasonido en 235 pacientes con sospecha de hígado graso, a los que también se les realizó biopsia hepática, y mostró una sensibilidad de 64% y una especificidad de 97%. (50) Sin embargo, la presencia de obesidad mórbida reduce considerablemente la sensibilidad y especificidad. (51) El ultrasonido es incapaz de cuantificar la cantidad de grasa acumulada en el hígado o proporcionar una estadiación de la enfermedad. (52) además de depender de variaciones entre los diferentes ultrasonidistas. (53)

Estadiación del NAFLD

Después de obtener el diagnóstico de hígado graso no alcohólico (HGNA), el próximo paso es determinar su severidad, la que proporciona información sobre el pronóstico. Históricamente esto ha requerido la realización de biopsia hepática, han aparecido recientes avances que permiten realizar la estadiación por métodos no invasivos. Para estadiar a los pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA), hay dos aspectos para considerar; (I) el nivel de fibrosis y (II) el nivel de inflamación /balonamiento celular.
El espectro histológico de hígado graso no alcohólico (HGNA) varía desde una simple esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis hepática, actualmente no existe ningún cambio histopatológico que pueda distinguir entre hígado graso no alcohólico (HGNA) y la enfermedad alcohólica del hígado, (EAH) por lo que es necesaria la historia de alcoholismo para distinguir entre estas dos enfermedades. (54) Los cambios histológicos del hígado graso no alcohólico (HGNA) son principalmente en el parénquima a nivel perivenular, aunque pueden ocurrir lesiones portales y peri portales. (54) La simple esteatosis es macrovesicular, como resultado de la acumulación de triglicéridos dentro del hepatocito. (44) Las peculiaridades de la esteatohepatitis incluyen lesión hepatocelular, caracterizada por el balonamiento del hepatocito, con inflamación y fibrosis. (54)

Las alteraciones mitocondriales pueden aparecer en la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), pero raramente en la esteatosis simple, (11,54,55) Los cambios histológicos de esteatosis e inflamación desparecen al progresar la enfermedad, (56,57) por lo que muchos casos de cirrosis “criptogénica” probablemente son causadas por esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). (56-58) El carcinoma hepatocelular es una complicación bien reconocida de la cirrosis relacionada con hígado graso no alcohólico (HGNA), (59,60) pero también puede asociarse al estado pre cirrótico del hígado graso no alcohólico (HGNA). (61,62) Se han utilizado varios sistemas para la valoración histológica del hígado graso no alcohólico (HGNA), de los cuales la puntuación de actividad del hígado graso no alcohólico (HGNA), (NAS) propuesto por Kleiner (63) es el más utilizado. El NAS proporciona un conteo basado en el grado de esteatosis (0-3), inflamación lobular (0-3) y balonamiento del hepatocito (0-2), con una puntuación adicional para la fibrosis. Un conteo ≥5 confirma la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), y una de <3 indican que esta es improbable. [63] Sin embargo, aunque la biopsia hepática es la regla de oro, para el diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), las limitaciones de esta técnica incluyen el variación del observador (63,64) y de las muestras, (65,66) con rasgos como la fibrosis que a menudo no están uniformemente distribuidos. (54)

Evaluación no invasiva de la severidad del hígado graso no alcohólico (HGNA)

Estas valoraciones pueden proporcionar información acerca de la cantidad de fibrosis hepática y/o inflamación, rasgos que usualmente, pero no siempre, se encuentran juntos. La búsqueda de fibrosis esta basado en múltiples estudios con cohorte que demuestran que la fibrosis, en lugar de la inflamación, tiene el mayor valor pronóstico. (65,66) Se han desarrollado varios sistemas no invasivos de estadiación con diferentes resultados. La distribución desigual de la fibrosis en el hígado graso no alcohólico (HGNA) indica ese tales sistemas pueden mostrar un diagnóstico más exacto de la severidad de la fibrosis hepática, en comparación a la biopsia qué estudia solo 1/50 000 parte del total del órgano. (67)

Evaluación de la Fibrosis.

(i) Factores Demográficos y Análisis simple de sangre: Se han desarrollado varios métodos para el diagnóstico no invasivo del hígado graso no alcohólico (HGNA) y para diferenciar los diferentes estadios de la enfermedad. Éstos son generalmente basados en medidas del laboratorio, en combinación con parámetros clínicos como la edad, sexo e índice de masa corporal (IMC). Estos métodos han demostrado eficacia en los estadios avanzados de la fibrosis hepática, no así en los estadios intermedios y tempranos donde las intervenciones terapéuticas serian más beneficiosas [37]

El sistema BARD es un sistema diseñado para detectar a pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) en estadios precoces. Combina tres variables índice de masa corporal (IMC), proporción de ASAT/ALAT (AAR) y la presencia de diabetes (IMC ≥28 = 1 punto, AAR de ≥0.8 = 2 puntos, DM = 1 punto), para generar una puntuación de 0 a 4. En el estudio original, una puntuación de 2-4 estuvo asociada con una oportunidad relativa (odds ratio) de 17 para fibrosis avanzada y un valor predictivo negativo de 96%. (68)


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Otro estudio acerca de la puntuación BARD en 138 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) comprobado por biopsia hepática revelaron un área bajo la curva de operaciones el receptor (AUROC) de 0.67 (95% CI, 0.56-0.77), lo que produjo una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV) de 51%, 77%, 45% y 81% respectivamente. (69)

En un estudio que incluyó a 145 pacientes con NAFLD comprobado por biopsia, McPherson et al. (70) comparó los resultados de cinco pruebas no invasivas, BARD, Score de fibrosis NAFLD, FIB-4, (índice ASAT /plaquetas) APRI, para la identificación de fibrosis relacionada con la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

Aquí la puntuación BARD demostró con un AUROC de 0.77, sensibilidad 89%, especificidad 44%, NPV 95% y PPV 25%. La puntuación BARD también se validó en una cohorte de hígado graso no alcohólico (HGNA) polaca dónde se demostró un NPV de 97%, (71) pero pareció menos útil en una investigación japonesa dónde el AUROC era 0.73 con NPV 77%. (72) La puntuación BARD es fácil de calcular, representando una herramienta muy simple y útil para medir la presencia de fibrosis avanzada en los pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA).

El índice de proporción AST/ALAT a plaqueta (APRI), (73) el radio ASAT/ALAT, (74) y FIB- 4 (75) han demostrado su utilidad en la valoración no invasiva de fibrosis en varias enfermedades crónicas del hígado. El APRI se desarrolló originalmente para su utilización en la hepatitis crónica C, (73) pero su valor en el hígado graso no alcohólico (HGNA) ha sido estudiado subsecuentemente por varios grupos. Usando este sistema Cales et al. (76) demostró un AUROC de 0.866 para la fibrosis significativa, 0.861 para la fibrosis severa y 0.842 para la cirrosis hepática en un estudio de 235 pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA). Sin embargo, se obtuvieron valores significativamente más bajo en otros estudios dónde AUROC fue de 0.564 para la fibrosis significativa, 0.568 para el fibrosis avanzada, (77) y 0.786 para los casos con cirrosis hepática. (78)

La proporción de AST/ALT (AAR) es un sistema basado en el cálculo de dos exámenes de laboratorio ampliamente extendido, además de su valor como marcador para el NAFLD es usado en otros sistemas para valorar fibrosis. A pesar de su simplicidad, McPherson et al. (70) demostró un AUROC de 0.83, con una sensibilidad 74%, especificidad 78% y NPV de 93% para el diagnóstico de fibrosis avanzada en hígado graso no alcohólico (HGNA) usando el AAR. (70) En la red clínica del United States Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) recientemente se investigó la utilidad de variantes clínicas y de laboratorio para predecir severidad histológica de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en >600 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) diagnosticados por biopsia. En este estudio, una combinación de ASAT, ALAT y el AAR, alcanzo un modesto resultado para predecir esteatosis con un AUROC de 0.59, pero pudo predecir cirrosis con un AUROC de 0.81. Sin embargo, la suma de otros datos demográficos, comorbilidades y otras pruebas del laboratorio aumentaron el AUROC a 0.79 para NASH y 0.96 para cirrosis. (79)

El FIB-4 combina la edad con tres valores bioquímicos (plaquetas, ALAT y ASAT) para evaluar la fibrosis. FIB-4 ha demostrado resultados similares al radio ASAT/ALAT, usando un corte de 1.3, en un AUROC de 0.86, con sensibilidad 85%, especificidad de 65% y NPV de 95% para el diagnóstico de fibrosis avanzada. (70) En un estudio comparativo de varios marcadores no invasivos de fibrosis en 541 pacientes de hígado graso no alcohólico (HGNA), el FIB-4 mostró el AUROC más alto de 0.802, con PPV y NPV de 80% y 90% respectivamente para el diagnóstico de fibrosis avanzada. En este estudio para hígado graso no alcohólico (HGNA)- fibrosis, el AAR, APRI, proporción de AAST: plaquetas y el BARD fue de 0.742, 0.73, 0.72 y 0.70 respectivamente. (80)

El incremento de los niveles de GGT en suero ha estado asociado a fibrosis avanzada en hígado graso no alcohólico (HGNA), en un estudio de 50 pacientes se encontró un AUROC de 0.74 para la predicción de fibrosis avanzada. Usando GGT en suero con valores de 96.5 U/L, este predijo fibrosis avanzada en un 83% de sensibilidad y 69% de especificidad. (81)

El FibroMeter es un conjunto de marcadores del suero que se desarrolló originalmente para estadiar fibrosis en la hepatitis C crónica. (82) Sin embargo, el FibroMeter ha mostrado exactitud en el diagnóstico de fibrosis relacionada con hígado graso no alcohólico (HGNA). Este sistema combina siete variables (edad, peso, glucosa en ayunas, ASAT, ALAT, ferritina y conteo de plaquetas), en un estudio de 235 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA), con AUROC de 0.943 se demostró fibrosis significativa, en 0.937 fibrosis severa y 0.904 cirrosis. La sensibilidad, especificidad, PPV y NPV de FibroMeter para diagnosticar fibrosis hepática significativa fue de 78.5%, 95.9%, 87.9 y 92.1%. (76)

El puntaje de fibrosis HGNA (NFS) es un sistema que comprende seis variables edad, hiperglucemia, índice de masa corporal (IMC), conteo de plaquetas, albúmina y el radio ASAT/ALAT aplicado en 733 pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA) diagnosticado por biopsia, de diferentes centros de salud del mundo. (67) En el estudio original, aplicando un bajo puntaje de corte, (-1.455), el NFS tuvo un NPV de 93% y 88% en la validación de grupos con fibrosis avanzada. Aplicando un corte alto (0.676), el PPVs fue de 90% y 82% en la validación para predecir la presencia de fibrosis avanzada. El AUROC fue de 0.84, y la aplicación de este modelo a la población estudiada habría evitado la realización de biopsia a más del 75% de los pacientes estudiados, con una predicción correcta del 90%. (67) Estudios en poblaciones asiáticas también han demostrado una buena correlación con fibrosis avanzada, con NPVs de 89% y 91%, demostrado en japoneses (72) y chinos (83). El NFS también demostró una excelente correlación para excluir fibrosis en obesos mórbidos bajo cirugía baríatrica con NPVs de 98%, 87% y 88% para fibrosis avanzada, significativa o cirrosis respectivamente. (84,85)

(ii) Biomarcadores de fibrosis: El original ELF (European Liver Fibrosis) es un sistema automatizado de inmunoensayos para detectar tres marcadores de intercambio de matriz en suero: el ácido del hialurónico (HA), el inhibidor tisular de metaloproteinas 1 (TIMP1) y el péptido aminoterminal del pro colágeno III (P3NP), usados en combinación con la edad. (86) El panel de ELF simplificado excluye la edad pero tiene una positividad similar. La suma de cinco marcadores simples, índice de masa corporal (IMC), diabetes/glucemia elevada en ayunas, radio ASAT/ALAT, conteo de plaquetas y albúmina, mejora la exactitud diagnóstica, con AUROC de 0.98, 0.93 y 0.84 para el diagnóstico de fibrosis severa, moderada y ausencia de fibrosis respectivamente. (87, 88)

FibroTest es otro sistema para la valoración cuantitativa de fibrosis en hígado graso no alcohólico (HGNA), hepatopatía alcohólica, hepatitis viral crónica. (89) Combinando cinco marcadores bioquímicos; haptoglobina, α2-macroglobulina, apolipoproteína A1, bilirrubina total y GGT, corregidos para la edad y género, con una media estandarizada de AUROC a 0.84 se demostró la ventaja del Fibro test para fibrosis avanzada en pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA). (89) El FibroTest también puede combinarse con otros sistemas el SteatoTest y el NASH Test para formar el FibroMax (BioPredictive, París, Francia) que proporciona un estimado total de la lesión hepática. (89) El FibroTest/FibroMax ha sido adoptado como una alternativa no invasiva de la biopsia hepática. (90)

Otros biomarcadores de fibrosis incluyen el colágeno tipo VI 7S y el ácido hialurónico (HA), este último también como parte del ELF. En un estudio de cohorte de 112 pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA), estos dos biomarcadores pudieron excluir fibrosis avanzada con un AUROC de 0.82 y 0.80, y NPVs de 84 y 78% respectivamente. Estos biomarcadores también demostraron PPVs de 86% y 92% y AUROC de 0.83 y 0.80 para esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). (91)

(iii) Evaluación radiológica: Aunque se han evaluado muchas modalidades imagenológicas para le diagnóstico de hígado graso no alcohólico (HGNA), su principal enfoque ha sido la cuantificación de grasa hepática, como una distinción fiable entre esteatosis simple y esteatohepatitis o fibrosis. (52,92) las técnicas de imagen convencionales incluyen el ultrasonido (US.), la tomografía computarizada (CT) y resonancia magnética (MRI).

Fibroscan. El elastografía hepática (Fibroscan, Echosens, París, Francia) es un método no invasivo para evaluar fibrosis el cual puede realizarse al lado de la cama o en la consulta externa. Emplea la tecnología del ultrasonido para medir la consistencia hepática (CsH), y ha sido validado para el diagnóstico de hepatitis crónica tipo C, coinfección HIV/HCV y enfermedad colestásica del hígado. (93) Los fracasos para obtener una lectura adecuada ocurre en el 5% de los casos, siendo más común en pacientes obesos, (93,94) Aunque el Fibroscan está menos extendido en el hígado graso no alcohólico (HGNA), se demostró relación entre el aumento de la consistencia hepática y la fibrosis histológica en un estudio japonés de 97 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) dónde el AUROCs fue de 0.88, 0.91 y 0.99 respectivamente para el diagnóstico de fibrosis significativa, severa y cirrosis. (95)

Un estudio que incluyó a 246 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) de dos grupos étnicos diferentes con un AUROC de 0.84, 0.93 y 0.95 respectivamente, se demostraron fibrosis moderada (≥ F2), fibrosis en puente (≥ F3) o cirrosis (F4). (96) En este estudio, la CsH de F≥2, F≥ 3 y F4 fueron respectivamente de 7.0 kPa, 8.7 kPa y 10.3 kPa. Los valores de 5.8 kPa y 9 kPa, y 7.9 kPa y 9.6 kPa tenían >90% sensibilidad y especificidad en relación a la fibrosis F2 y F3. Los niveles de 10.3 kPa se relacionaron con el nivel de fibrosis F4 con una sensibilidad del 92% y 88% de especificidad. En este estudio, la realización de biopsia hepática se reservo a los niveles de CsH de ≥8.7 kPa, y solo 32% requirieron del proceder, sin embargo, si la biopsia se indicara a los casos una consistencia entre 7.9 y 9.6 kPa, sólo 16% pacientes requerirían de esta. (96)


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En el año 2010 se realizó un meta-análisis para valorar la elastografía hepática como método no invasivo en el hígado graso no alcohólico (HGNA), donde demostró una sensibilidad y especificidad 0.94 (0.88-0.99) y 0.95 (0.89-0.99), con un AUROC agrupado de 0.94 (0.90-0.99), (85) el Fibroscan ha sido actualmente validado para su uso en el hígado graso no alcohólico (HGNA), (97) y representa una herramienta útil para la valoración no invasiva de fibrosis hepática y la necesidad de biopsia.

La resonancia magnética como equivalente a la elastografía demostró recientemente una exactitud diagnóstica excelente con sensibilidad y especificidad de 98% y 99% en todos los grados de fibrosis. (98) La elastografía por MR también está asociado con mejores resultados que la elastografía por ultrasonido, (99) la misma demostró que la consistencia del hígado no estaba afectada por la esteatosis. (100) Sin embargo, esta técnica es aun experimental.

Finalmente la combinación de elastografía por ultrasonido y uno o más de las técnicas de marcadores en suero representa un acercamiento seguro al diagnóstico no invasivo de hígado graso no alcohólico (HGNA). (37)

Conclusiones.

El hígado graso no alcohólico (HGNA) abarca un espectro de enfermedades que van desde la simple esteatosis, a la esteatohepatitis inflamatoria con crecientes niveles de fibrosis y finalmente las cirrosis. Haciéndose hincapié en el diagnóstico rápido y la estadiación por sistemas no invasivos para poder enfrentar en el omento adecuado el avance de esta entidad. El Índice de Hígado graso (FLI) es simple algoritmo para el diagnóstico de hígado graso en la población general, al igual que el ultrasonido que muestra típicamente un hígado hiperecogénico, ayudan al diagnóstico y a la búsqueda de fibrosis la cual en lugar de la inflamación, tiene el mayor valor pronóstico. La distribución desigual de la fibrosis en el hígado graso no alcohólico (HGNA) indica que los sistemas no invasivos pueden mostrar un diagnóstico más exacto de la severidad de la fibrosis, en comparación a la biopsia qué estudia solo 1/50 000 parte del total del órgano. Los diferentes sistemas de diagnóstico están basados en:

Factores Demográficos y Análisis simple de sangre. Donde el sistema BARD está diseñado para detectar a pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) en estadios precoces, al combinar tres variables IMC, proporción de ASAT/ALAT (AAR) y la presencia de diabetes para generar un odds ratio de 17 para fibrosis avanzada y un valor predictivo negativo de 96%, otras pruebas muestran resultados similares como son el Score de fibrosis NAFLD, FIB-4, APRI, para la identificación de fibrosis relacionada con el NASH. El FibroMeter es un conjunto de marcadores del suero que se desarrolló originalmente para estadiar fibrosis en la hepatitis C crónica. Biomarcadores de fibrosis: El original ELF (European Liver Fibrosis) es un sistema automatizado de inmunoensayos para detectar fibrosis hepática, FibroTest es otro sistema para la valoración cuantitativa de fibrosis en hígado graso no alcohólico (HGNA), hepatopatía alcohólica, hepatitis viral crónica. Evaluación radiológica: Fibroscan. La elastografía hepática es un método no invasivo para evaluar fibrosis basado en el ultrasonido, también ha sido ensayado la resonancia magnética como equivalente, entonces se propone la combinación de elastografía por US y uno o más de las técnicas de marcadores en suero representa un acercamiento seguro al diagnóstico no invasivo del hígado graso no alcohólico (HGNA).

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Utilizacion de métodos no invasivos en el higado graso no alcoholico .5

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