Estudio de un paciente con aminotransferasas hepáticas elevadas

Dr. Alfredo Arredondo Bruce. MsC. *
Dr. Gustavo Guerrero Jiménez. MsC. **
Dr. José Rodríguez Sed. ***

* Especialista de 2º grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar Máster en enfermedades infecciosas. Hospital Amalia Simoni. Camagüey.
** Especialista de 1er grado en Medicina Interna. Profesor Asistente. Máster en enfermedades infecciosas. Hospital Amalia Simoni. Camagüey.
*** Especialista de 1er grado en Medicina Interna. Home Health Agency. Miami. USA

Resumen.

Introducción. Las enfermedades crónicas del hígado representan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en Europa, y USA, al producir fibrosis hepática y cirrosis como etapa final común de las diferentes enfermedades hepáticas.

Desarrollo. Se introducen recomendaciones de cómo enfrentar la elevación de las aminotransferasas en la práctica médica. Invitando a utilizar fundamentalmente el método clínico y luego y el uso adecuado de las pruebas de funcionamiento hepático, y la práctica adecuada de la imagenología, dependiendo del escenario clínico, para utilizar la tomografía axial computarizada o la resonancia magnética nuclear, proponiendo como primer estudio el ultrasonido. Se hace alusión al fibroscan, y el uso de novedosos métodos no invasivos basados en análisis bioquímicos y otras variables en la búsqueda de fibrosis hepática para el diagnóstico y estadiación de las hepatopatías.

Conclusión, en nuestro estudio se muestra un procedimiento eficaz para interpretar las elevaciones de las aminotransferasas en la práctica médica diaria, y poder estadiar las hepatopatías crónicas, con métodos no invasivos.

Palabras clave: fibrosis hepática, aminotransferasas, fibroscan, métodos no invasivos

Summary.

Introduction. The liver chronic disease represents one of the main causes of morbidity and mortality in Europe, and USA, when producing hepatic fibrosis and cirrhosis in the last stage of the hepatic illness.

Development. Recommendations are introduced of how to face the elevation of the aminotransferases’ in the medical practice. After using the clinical method, the use of the hepatic set and the appropriate practice of the imagenology is recommended, depending on the clinical scenario, to use the on-line axial tomography or the magnetic resonance, proposing as first study the ultrasound. Allusion is made to the fibroscan, and the use and analysis of noninvasive novel methods based on biochemical analysis and other variables in the search of hepatic fibrosis for the diagnosis and staging the liver disease.

Conclusion, in our study is shown an effective procedure to interpret the elevations of the aminotransferases in the daily medical practice, and to be able to staging the chronic liver disease with non- invasive methods.

Key word: Hepatic fibrosis, aminotransferases, fibroscan, non- invasive methods.

Introducción

Las enfermedades crónicas del hígado representan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en Europa y EE.UU. (1), afectando a 360 por 100.000 personas y alineando como la duodécima causa de mortalidad global. (2) Además de las infecciones virales y la hepatopatía alcohólica, la enfermedad grasa del hígado de causa no alcohólica se reconoce cada vez más como una causa importante de enfermedad crónica del hígado en el mundo occidental, con un predominio estimado de un 30%. (3) Se considera que la fibrosis hepática es el resultado de la reacción del parénquima hepático a cualquier tipo de injuria causada por las hepatitis virales agudas o crónicas, la hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis u otras enfermedades metabólicas, y la hepatitis autoinmune que producen daño hepatocitario, lo que conllevaría a la proliferación anormal, y la deposición de colágeno y matriz extracelular (ECM). Una proporción significativa de casos de hígado graso no alcohólico progresa a las cirrosis (4,5) y al carcinoma hepatocelular (HCC), particularmente cuando está asociado con otras causas de enfermedad del hígado como el abuso del alcohol o la infección por virus de hepatitis C (HCV).

En gran parte de los casos, el diagnóstico exacto de una enfermedad hepática se puede establecer por medio de una historia clínica cuidadosa, exploración física y algunas pruebas de laboratorio. En ciertas circunstancias, los estudios radiológicos son útiles o incluso diagnósticos. La biopsia hepática que siempre se consideró como la piedra angular en el estudio de la enfermedad hepática, ahora es menos necesaria para el diagnóstico que para la determinación del grado y el estadio de la enfermedad.

En la práctica médica diaria es muy frecuente el enfrentamiento a elevaciones de las aminotransferasas hepáticas, es por lo que en este trabajo intentamos dar una visión general de cómo un médico practico debe afrontar esta situación.

Desarrollo.

El estudio de los pacientes con enfermedad hepática debe dirigirse a:

1) establecer el diagnóstico etiológico;
2) determinar la gravedad de la enfermedad (grado), y
3) establecer el estadio de la enfermedad (estadificación).

El diagnóstico debe centrarse en el tipo de enfermedad, por ejemplo lesión hepatocelular o colestática, así como en el diagnóstico etiológico específico. El grado se refiere a la valoración de la gravedad o actividad de la enfermedad: activa o inactiva y leve, moderada o grave.

En la estadificación se estima el punto de la evolución natural en que se encuentra la enfermedad, si es aguda o crónica, precoz o tardía, precirrótica, cirrótica o terminal.

Un acercamiento racional, para lograr una buena evaluación de los enfermos con aminotransferasas hepáticas elevadas es esencial para poder brindar una atención médica de calidad, además de un equilibrio adecuado de costo/efectividad. La interpretación de estos exámenes de química debe hacerse en medio del contexto clínico de cada paciente, las elevaciones discretas de los niveles en suero de la alanino aminotransferasa (ALT) y la aspartasa de la aminotransferasa (AST) puede indicar una enfermedad hepática crónica subyacente; recíprocamente estas elevaciones pueden ser transitorias y/o insignificantes. Sin embargo, en varias investigaciones realizadas en la atención primaria de salud se ha encontrado que estas anormalidades no siempre se investigan apropiadamente y que se pierden valiosas oportunidades de intervenir precozmente en casos con enfermedades tratables del hígado. (6-11)

Ante cualquier elevación de las aminotransferasas es necesario hacerse las siguientes interrogantes:

¿Están verdaderamente elevadas las aminotransferasas? La primera consideración para poder emprender la interpretación de resultados anormales de ALT y AST es definir "anormal" o “no anormal.” A pesar del uso extendido de estas pruebas, el valor umbral para la enfermedad hepática es inconstante, con diferentes valores relacionados con la edad y género. (6) El rango de valores normales del laboratorio normales se define tradicionalmente como la media de la distribución (± 2 desviaciones normales) de una población saludable presumiblemente representativa.

Por consiguiente, por definición, 2.5% de individuos saludables tendrán una elevación "anormal" de una aminotransferasa. Además, los límites superiores de lo normal para el ALT/AST son valores usados individualmente por diferentes laboratorios y son extremadamente divergentes, esto probablemente está relacionado a las características propias de las poblaciones locales, de donde se obtienen los diferentes rangos de referencia. Entonces los pacientes con enfermedades hepáticas sub clínicas, como por ejemplo el hígado graso no alcohólico (HGNA) no se podrían excluir, y la distribución de los niveles de ALT se sesgaría falsamente hacia arriba y el ULN (cifra normal máxima de referencia) se pondrá a un nivel mucho más alto. (7) La alanino aminotransferasa (ALT) es normalmente mayor que la aspartato aminotransferasa (AST), y raramente más de tres veces el límite superior del normal. Una proporción de ALAT: ASAT mayor que 1.0 hace pensar en la presencia de un mayor daño hepático. La elevación de la fosfatasa alcalina es raramente la única anormalidad encontrada. (12) La gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) esta frecuentemente elevada, siendo un fuerte marcador de incremento en la mortalidad

¿Esta elevación responde a una enfermedad hepática? Cualquier anormalidad encontrada en estos estudios debe interpretarse en el entorno del paciente y el cuadro clínico La decisión sobre la necesidad de indicar otras pruebas diagnosticas para alcanzar una evaluación clínica más profunda debe estar basada en el escenario clínico específico de cada paciente. Aquéllos con una elevación significativa más de cinco veces del ULN del ALT o AST, con una albúmina y bilirrubina anormal y con un tiempo de protrombina prolongado, con o sin evidencia de enfermedad hepática crónica, descompensada o no, debe realizarse una profunda evaluación clínica antes de tomar una determinación de que estudios deben realizarse, ya que la hipoalbuminemia y la hiperbilirrubinemia indican cronicidad de la enfermedad hepática. (12, 13)

Entonces, el estudio debe dirigirse a buscar la etiología de la enfermedad, mediante el uso adecuado del método clínico, incluyendo antecedentes patológicos personales, donde se detalle la historia de ingestión alcohólica, cantidad y el tiempo que lleva ingiriendo el mismo, uso e medicamentos hepato tóxicos (revisar las prescripciones), o productos herbarios; la historia familiar de hepatopatías, y cualquier historia de transfusión del sangre o sus productos. Deben obtenerse las co morbilidades como la obesidad, diabetes mellitus, enfermedad celiaca, y también enfermedades del corazón, del tiroides, y enfermedades degenerativas del músculo, estudios de marcadores virales, y algunas pruebas metabólicas, además de buscar el estadiamiento de la misma por los métodos no invasivos a nuestro alcance como el índice de proporción AST/ALAT a plaqueta (APRI), proporción de AST/ALT (AAR), United States Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) entre otros. (8,14,15) El estudio del hierro puede mostrar una ferritina elevada hasta en el 50% de los pacientes y el índice de saturación de la transferrina hasta en el 10% de los casos, con hepatopatías crónicas, sin embargo, tales resultados no parecen estar acorde a los niveles de hierro en el hígado, por lo que el papel de hierro hepático en la patogénesis de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la hepatopatía alcohólica aun es incierto

Un reciente estudio indicó que la causa más común de enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos actualmente es el hígado graso no alcohólico (HGNA). (8) por lo que podría asumirse razonablemente que la causa más común de elevación de las enzimas hepáticas es el hígado graso. Correlacionado con que en el momento actual se conoce al hígado graso no alcohólico como la variante digestiva del síndrome metabólico, junto a otras anomalías de las grasa, glucosa hipertensión y obesidad.

¿Qué tácticas debo emplear para enfrentar este enfermo?

Las estrategias empleadas para descifrar las anormalidades de las aminotransferasas en un paciente con un diagnóstico incierto, incluyen el enfrentamiento a múltiples posibilidades diagnósticas, para una etiología desconocida y manifestaciones clínicas abigarradas, aunque ningún ensayo clínico controlado ha examinado el óptimo acercamiento y evaluación de las pruebas funcionales hepáticas, (9,10,14) la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) y la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedad Hepáticas (AASLD) han confeccionado diferentes guías por para la interpretación y acercamiento diagnostico a estos pacientes. [6,15]

Los niveles de AST pueden estar elevados particularmente como resultado de enfermedades musculo esqueléticas, o ejercicios vigorosos como son el levantamiento de pesas o traumas. Luego, en un examen físico completo y cuidadoso se puede encontrar hepatomegalia, esplenomegalia, u otras señales de enfermedades crónicas del hígado. El grupo de pruebas de laboratorio que se recomiendan inicialmente son los niveles de bilirrubina en suero, el tiempo de protrombina, albúmina en suero, globulinas, colesterol, triglicéridos, hemograma completo, conteo de plaquetas, marcadores virales de las diferentes hepatitis, pruebas para la enfermedad celiaca, y los estudios férricos. (12)

Cuando los hallazgos de estos estudios iníciales indican una o varias posibilidades diagnósticas, el siguiente paso debe estar dirigido a establecer el diagnóstico preciso, para lo cual seria de un enorme valor el uso de pruebas imagenológicas o histológicas. (8)

Si los estudios iníciales son controvertidos, entonces se debe tomar una decisión; o realizar los estudios adicionales descritos anteriormente u observación y evolución del cuadro clínico Si se elije la observación como única estrategia, el mismo incluye el abandono del uso del alcohol, control del uso de medicamentos, la vigilancia de la diabetes, y la obesidad, así como modificación de estilos de vida como la sedentarismo, y dietas inadecuadas. Aquí también es importante continuar un control clínico de las aminotransferasas (ALT/AST). Si las aminotransferasas se mantienen elevadas, existe una elevación notable de las mismas, o aparecen síntomas que evidencien una enfermedad hepática crónica o descompensación de una enfermedad hepática previa, se indicaran adicionalmente pruebas serológicas, imagenológicas o laparoscopia con biopsia hepática.

Estudios imagenológicos.

Dependiendo del escenario clínico, se podrán utilizar la tomografía axial computarizada (TAC) o la resonancia magnética nuclear, (RMN) la cual en sus las últimas generaciones son de gran utilidad para identificar pequeños cambios en la estructura hepática, sin embargo proponemos que el primer estudio a realizar debe ser la ultrasonografía, con un gran valor diagnóstico y un favorable balance costo /beneficio. El fibroscan, o elastografía hepática (Fibroscan, Echosens, París, Francia) es un método no invasivo para evaluar fibrosis el cual puede realizarse al lado de la cama o en la consulta externa, emplea la tecnología del ultrasonido para medir la consistencia hepática (CsH), y ha sido validado para el diagnóstico de hepatitis crónica tipo C, coinfección HIV/HCV y enfermedad colestásica del hígado. Los fracasos para obtener una lectura adecuada ocurre en el 5% de los casos, siendo más común en pacientes obesos, el mismo ha demostrado una buena relación entre el aumento de la consistencia hepática y la fibrosis histológica, en un estudio japonés de 97 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) se demostró una especificidad y sensibilidad fue de 88 y 91% respectivamente para el diagnóstico de fibrosis significativa, severa y cirrosis. (16)

Un estudio que incluyó a 246 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) de dos grupos étnicos diferentes demostró fibrosis moderada (≥ F2), fibrosis en puente (≥ F3) o cirrosis (F4). En este estudio, se encontró >90% sensibilidad y especificidad en relación a la fibrosis F2 y F3. Los niveles de 10.3 kPa se relacionaron con el nivel de fibrosis F4 con una sensibilidad del 92% y 88% de especificidad. En este estudio, la realización de biopsia hepática se reservó a los niveles de CsH F2, F3, y solo 32% requirieron del proceder, sin embargo, si la biopsia se indicará a los casos con una consistencia entre F3 y F4, y sólo 16% pacientes requerirían de esta técnica. (16,17)

En el año 2010 se realizó un meta-análisis para valorar la elastografía hepática como método no invasivo en el hígado graso no alcohólico (HGNA), donde demostró una sensibilidad y especificidad 94%.(17) El Fibroscan ha sido actualmente validado para su uso en diferentes hepatopatías, incluyendo el hígado graso no alcohólico, y representa una herramienta útil para la valoración no invasiva de fibrosis hepática y la necesidad de biopsia. (17)

La RMN como equivalente a la elastografía demostró recientemente una exactitud diagnóstica excelente con sensibilidad y especificidad de 98% y 99% en todos los grados de fibrosis. La elastografía por RMN también está asociado con mejores resultados que la elastografía por ultrasonidos, la cual ha demostrado que la consistencia del hígado no estaba afectada por la esteatosis, sino por la fibrosis. (17, 18) Sin embargo, esta técnica es aun experimental.

El papel de biopsia hepática. En los últimos años se han desarrollado múltiples técnicas no invasivas con el objetivo de reemplazar el uso de histología hepática, en la valoración de la severidad y la fibrosis hepática. No obstante haber sido considerada históricamente la biopsia como el método diagnóstico imprescindible en la evaluación de las diferentes enfermedades del hígado, y para llegar al diagnóstico etiológico de las mismas.

Si después de una historia completa, con una detallada anamnesis, examen físico profundo, estudios bioquímicos, y serológicos, y una investigación imagenológica adecuada, (5,19-21) unido a una interpretación adecuada de las diferentes anormalidades encontradas en estas pruebas de función hepática, no ha llegado al diagnóstico, entonces deben valorarse los riesgos y beneficios de una biopsia hepática, y debe pesarse cuidadosamente la decisión para realizar este examen.

En la actualidad se manejan diferentes valoraciones bioquímicas que pueden proporcionar información acerca de la cantidad de fibrosis hepática y/o inflamación, rasgos que usualmente, pero no siempre, se encuentran juntos. La búsqueda de fibrosis está basado en múltiples estudios con cohorte que demuestran que la fibrosis, en lugar de la inflamación, tiene el mayor valor pronóstico, (22) y es la vía común de las enfermedades hepáticas crónicas independientemente de las múltiples etiologías, pasando de los diferentes estados de fibrosis a severa y al estado de cirrosis, por lo que desde el punto de vista clínico sería fundamental lograr descifrar el grado de fibrosis o cirrosis para establecer el estadio y la terapia en ese momento

Se han desarrollado varios sistemas no invasivos de diagnóstico y estadiación con diferentes resultados. La distribución desigual de la fibrosis en las enfermedades hepáticas indica que tales sistemas pueden mostrar un diagnóstico más exacto de la severidad de la fibrosis hepática, en comparación a la biopsia qué estudia solo 1/50.000 parte del total del órgano. (23,24)

Éstos son generalmente basados en medidas del laboratorio, en combinación con parámetros clínicos como la edad, sexo e IMC (Índice de masa corporal). Estos métodos han demostrado eficacia en los estadios avanzados de la fibrosis hepática, no así en los estadios intermedios y tempranos donde las intervenciones terapéuticas serian más beneficiosas. (25,26)

El sistema BARD es un sistema diseñado para detectar a pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) en estadios precoces. Combina tres variables IMC, proporción de ALT/AST (AAR) y la presencia de diabetes (IMC ≥28 = 1 punto, AAR de ≥0.8 = 2 puntos, DM = 1 punto), para generar una puntuación de 0 a 4. El índice de proporción ALAT/ASAT a plaqueta (APRI), (26) el radio AST/ALT, y FIB- 4 (27,28) han demostrado su utilidad en la valoración no invasiva de fibrosis en varias enfermedades crónicas del hígado. (24-29)

El sistema APRI desarrollado originalmente para su utilización en la hepatitis crónica C, ha demostrado su utilidad en diferentes hepatopatías crónicas incluyendo el hígado graso no alcohólico (HGNA), el APRI puede calcularse por la formula de ASAT/límite superior de ASAT/ conteo de plaquetas (109) × 100, donde el valor de ≤ 0.3 fibrosis severa, ≤ 0.5 Cirrosis, ≥ 1.5 fibrosis ligera. (26,27) La proporción de ALT/AAT (AAR) es un sistema basado en el cálculo de dos exámenes de laboratorio ampliamente extendido, además de su valor como marcador para el NAFLD es usado en otros sistemas para valorar fibrosis. A pesar de su simplicidad, McPherson et al. (24,25) propuso el uso del sistema FIB-4 el cual combina la edad con tres valores bioquímicos (plaquetas, ALT y AST) para evaluar la fibrosis. FIB-4 ha demostrado resultados similares al radio ALT/AST, con sensibilidad 85%, especificidad de 65% y NPV de 95% para el diagnóstico de fibrosis avanzada. (29) Creemos que debido a su simplicidad y facilidad de uso en cualquier nivel de atención de salud el índice de proporción ALAT/ASAT a plaqueta (APRI) es un sistema muy confiable.

El FibroMeter es otro conjunto de marcadores del suero que se desarrolló originalmente para estadiar fibrosis en la hepatitis C crónica. Sin embargo, el FibroMeter ha mostrado exactitud en el diagnóstico de fibrosis relacionada con HGNA y otras enfermedades crónicas el hígado. Este sistema combina siete variables (edad, peso, glucosa en ayunas, AST, ALT, ferritina y conteo de plaquetas). (29,30)

El original ELF (European Liver Fibrosis) es un sistema automatizado de inmunoensayos para detectar tres marcadores de intercambio de matriz en suero: el ácido del hialurónico (HA), el inhibidor tisular de metaloproteínas 1 (TIMP1) y el péptido aminoterminal del pro colágeno III (P3NP), usados en combinación con la edad. (31) El panel de ELF simplificado excluye la edad pero tiene una positividad similar. La suma de cinco marcadores simples, IMC, diabetes/glucemia elevada en ayunas, radio ALT/AST, conteo de plaquetas y albúmina, mejora la exactitud diagnóstica, Otros biomarcadores de fibrosis incluyen el colágeno tipo VI 7S y el ácido hialurónico (HA), este último también como parte del ELF. (31)

Conclusiones.

Nuestro estudio muestra un procedimiento eficaz para interpretar las elevaciones de las aminotransferasas en la práctica médica diaria, y poder estadiar a los pacientes portadores de hepatopatías crónicas desde el estudio de la fibrosis y poder protegerlos para el desarrollo de las complicaciones tardías y la cirrosis. También se propone que en un porcentaje relativamente alto de enfermedades hepáticas, desde el punto de vista pronóstico lo importante es el estado fibrótico y no la inflamación, para lo cual se proponen diferentes métodos bioquímicos e imagenológicos, desplazando a la biopsia hepática como prueba de oro para las hepatopatías crónicas.

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