Caso clínico. Manifestaciones neurológicas en la enfermedad de Wilson. A propósito de un caso

Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas, CIMEQ

Dr. Augusto Gaspar Ramírez Rodríguez. Especialista de 1er grado en Medicina Interna y Medicina Familiar. Profesor Instructor de la Especialidad de Medicina Interna. Diplomado en Atención Práctica de Cuidados Intensivos y Emergencia.

RESUMEN

La enfermedad de Wilson se produce por un trastorno hereditario del metabolismo del cobre. Fue descrita en 1912 por S.A. Kinnier Wilson, quien observó sus manifestaciones neurológicas, su carácter familiar y el daño hepático asociado. Se presenta sobretodo en la 2da y 3ra década de la vida con síntomas neurológicos, psiquiátricos o hepáticos, pudiendo comprometer otros sistemas y se transmite en forma autosómica recesiva. Se realiza una revisión de las principales formas de presentación neurológicas a propósito de un paciente que debuta con un síndrome neurológico Parkisoniano (Dento-rubro-talámico) y temblor severo de 16 meses de evolución.

El diagnóstico se sospecha por el cuadro neurológico y se demostró en los estudios un exceso de cobre sérico libre, su aumento en orina y la ceruloplasmina sérica disminuida. La biopsia hepática con determinación del cobre fue necesaria para confirmar el diagnóstico debido a la ausencia de anillo de Kayser-Fleischer al examen oftalmológico. El tratamiento se realizó con dieta pobre en cobre y drogas como la penicilamina y sulfato de zinc, logrando una detención de los síntomas y evolución favorable.

Palabras clave: Enfermedad de Wilson, ceruloplasmina, anillo de Kayser-Fleischer

ABSTRACT

Wilson's disease is caused by an inherited metabolic copper disorder. It was described by S.A. Kinnier Wilson (in 1912), who observed its neurologic signs, its familial character, and its associated hepatic damage. It appears mainly at the second and the third decade of life with neurological, psychiatric or hepatic symptoms. It can affect other systems, and it is transmitted in an autosomal recessive way.

A review about the major forms of neurologic disturbances is included on the subject of a patient who has a neurological Parkinson's syndrome for the first time and a severe tremor of sixteen months long.

The diagnosis is suspected on account of the neurological manifestations, and the tests' results on the high concentration of serum free copper, the great levels of urinary copper, and the low levels of serum ceruloplasmin. As Kayser-Fleisher rings were not found in the ophthalmologic examination, a liver biopsy to determine the amount of copper was necessary to confirm the diagnosis.

The treatment, which consisted on a diet low in copper and on drugs like penicillamine and zinc sulfate, achieved an arrest of the symptoms and a favorable progress.

Key words: Wilson's disease, ceruloplasmin, Kayser-Fleisher ring

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Wilson (EW), también llamada degeneración hepatolenticular, se produce por una alteración congénita del metabolismo del cobre (Cu), que determina una acumulación del mismo en distintos órganos y tejidos, originando síntomas predominantemente neurológicos y hepáticos.

Fue descrita en 1912 por Samuel Alex Kinnier Wilson (1), neurólogo inglés, quién observó las manifestaciones neurológicas y el daño hepático asociado en 12 pacientes propios y de otros autores, afectos de una enfermedad familiar.

Si bien algunas descripciones posteriores mencionaron el exceso de cobre (Cu) hepático, no fue hasta 1948 que Mandelbrote encontró el cobre (Cu) urinario elevado (2) y Cumings le atribuyó al mismo un rol etiológico (3). Fueron Scheinberg, Gitlin, Beam y Kunkel en 1952, quienes describieron los niveles bajos de ceruloplasmina en la Enfermedad de Wilson (4,5).

La edad de comienzo varía entre los 5 y 60 años, siendo su frecuencia mayor en la segunda y la tercera década de la vida. Su prevalencia se estima en 1:40 000, mientras que los heterocigotos son cercanos a 1:100 (6). El gen responsable de la Enfermedad de Wilson, designado ATP7B, se ubica en el cromosoma 13q14.3 - q21.1 Esta enfermedad presenta una gran heterogeneidad genética y más de 100 mutaciones han sido descritas hasta la fecha, siendo la mayor parte de ellas transversiones o deleciones, se ha tratado de correlacionar estas mutaciones con las variadas formas de presentación fenotípicas de la Enfermedad de Wilson (edad de comienzo, curso de la enfermedad) sin embargo las mismas no han podido ser corroboradas (diferencias en familiares con idénticas mutaciones en sus alelos) (7)

Se hereda de forma autonómica recesiva, el gen tiene una distribución mundial, afectando a todas las razas. Para que la enfermedad se exprese, es necesario que ambos alelos se encuentren afectados; con la mutación de un simple alelo (heterocigotos), la enfermedad no se pone de manifiesto aunque pueden hallarse mínimas anormalidades en el metabolismo del cobre (Cu) (8,9)

Cuadro Clínico

Paciente GJS, diestro, masculino de 23 años de edad, nacido de parto distócico (fórceps) y con un desarrollo psicomotor normal.

Como antecedentes patológicos personales presenta:

 Cuadro de convulsión febril a los 8 meses de edad.
 Asma bronquial desde el año de edad, con disminución progresiva de la frecuencia e intensidad de los episodios de agudización.
 Parálisis facial de etiología no precisada al año y medio de edad con recuperación completa.

Los datos referidos como antecedentes patológicos familiares son:

 Abuela materna, fallecida por cirrosis hepática sin etiología reconocida.
 Niega otros familiares con enfermedades hepáticas o neurológicas.

Al momento de su ingreso refiere cuadro clínico hace 16 meses atrás, de temblor en el hemicuerpo derecho (mayor en las extremidades) de tipo intencional. Cronológicamente este temblor inicial fue aumentando en intensidad con el transcurso de los meses, llegando a interferir a los 3 meses de su aparición con las actividades cotidianas como comer, lavarse los dientes y escribir. Este temblor desaparecía cuando dormía.

Aproximadamente a los 6 meses empezó a manifestar temblor, con iguales características, en el hemicuerpo izquierdo así como trastornos en el lenguaje (articulación de la palabra). Todos estos síntomas han empeorado rápidamente llegando a producir una gran limitación; no puede vestirse, bañarse, pararse desde la posición de sentado y mantener una conversación adecuada.

Fue tratado desde su inicio por una posible enfermedad de Parkinson, sin lograr mejoría a pesar del tratamiento con dosis altas de drogas dopaminérgicas.

Examen físico (datos de interés):

• General: Se incorpora de la posición de sentado con ligera dificulta. Mantiene oscilando ambos miembros superiores con temblor en reposo no rítmico de ambas manos, siendo más intenso en la izquierda. El temblor aumenta (actitud) en el mantenimiento de una postura.
• Fascie: Expresiva, motilidad voluntaria y emocional conservada.
• Lenguaje: Escandido, alargando las sílabas a veces muy marcada, no hay hipotonía.
• Marcha: Puede deambular sin dificultad aunque con disminución de la amplitud del paso.
• Neurológico:

 Praxia: Maniobra índice - nariz con marcado temblor intencional al final del movimiento y marcado signo del esgrimista positivo de mayor intensidad en el lado izquierdo. Maniobra talón - rodilla en el miembro derecho casi normal con ligero temblor al final del movimiento, en el miembro izquierdo se detectó un marcado temblor atáxico al final de cada movimiento, llegando a golpear repetidamente la rodilla.
 Fuerza muscular: Conservada, leve rigidez y no se halla hipocinesia.
 Reflejos Osteotendinosos: Hiporreflexia generalizada.

• Oftalmológico:

 Ausencia de anillo de Kayser Fleischer.
 Motilidad Ocular: Nistagmo vertical lento.


DISCUSIÓN CLÍNICA:

El paciente presenta un síndrome Parkisoniano con temblor al final del movimiento y descarga oposicionista de las cuatro extremidades, mayor en las superiores y del lado izquierdo. Hay lenguaje escandido con temblor de reposo y de actitud sobre un fondo distónico, sin hipocinesia ni rigidez, lo que descarta la existencia de una enfermedad de Parkinson. Se sospecha por lo anterior la posibilidad de una enfermedad de Wilson.

Cuando esta enfermedad se manifiesta, el 25% de los pacientes presenta evidencias de compromiso de más de un órgano. Las manifestaciones hepáticas son más frecuentes al final de la primera o inicio de la segunda década mientras las neurológicas son más frecuentes al final de la segunda década o principios de la tercera. Todas las manifestaciones clínicas se relacionan con el depósito gradual y progresivo del cobre en los tejidos.

El diagnóstico definitivo de la Enfermedad de Wilson, puede establecerse sin dificultad ante la presencia de anillos de Kayser Fleischer y bajos niveles séricos de ceruloplasmina (< 20 mg/dl) en un paciente con signos y síntomas neurológicos.

La ceruloplasmina también tiene sus limitaciones ya que pueden hallarse niveles bajos en lactantes (hasta los 2 años), en deficiencias proteicas: desnutridos, síndrome Nefrótico, enteropatía perdedora de proteínas y por otro lado entre el 5% - 10% de pacientes con Enfermedad de Wilson homocigotos tienen niveles normales (cuando existe afectación hepática activa esta cifra se eleva al 15% de la síntesis hepática en respuesta a la inflamación ya que es un reactante de fase aguda) así mismo sujetos heterocigotos asintomáticos sin acumulación de cobre (Cu) en los tejidos pueden tener niveles bajos (20%).

El cobre (Cu) urinario puede hallarse elevado en otras afectaciones hepáticas incluyendo cirrosis, hepatitis crónica activa, colestasis. Los pacientes con Enfermedad de Wilson asintomáticos no tienen necesariamente la cupruria elevada (10,11)

En los pacientes que se presentan con manifestaciones neurológicas o psiquiátricas, la presencia de anillos de Kayser Fleischer y ceruloplasmina baja son suficientes para realizar el diagnóstico, que puede ser confirmado con determinación de cupruria elevada. En tanto que la biopsia hepática con cuantificación del cobre (Cu) es esencial en pacientes con anillos de Kayser Fleischer ausentes y niveles de ceruloplasmina normal. (12, 13,14)

En algunos casos el diagnóstico de Enfermedad de Wilson es extremadamente difícil, especialmente en la distinción entre enfermos (homocigotos) y portadores (heterocigotos) estos últimos pueden presentar niveles de ceruloplasmina bajos. (15)

En este paciente obtuvieron los siguientes resultados de laboratorio clínico:

 Ceruloplasmina sérica: 0.8 mg/dL (Valores Normales 28 - 50 mg/dL).
 cobre (Cu) sérico libre: 160 mg/dL (Valores Normales 88-130 mg/dL)
 cobre (Cu) en orina de 24 horas: (Valores Normales 89 - 110 mg/dL)

• Basal (pre - Penicilamina): 283 mg/dL
• Carga (post - Penicilamina): 975 mg/dL

 Cobre hepático (biopsia): 314 mg/gr. (Valores Normales 20-50 mg/gr. de tejido seco).

Aún cuando en la Enfermedad de Wilson el defecto está presente desde el nacimiento, los síntomas no suelen aparecer antes de los 5 años, y en general lo hacen en la edad escolar, adolescencia o adultos jóvenes. (16)

Debido a esto es importante determinar, en todo paciente joven, si un cuadro neurológico comenzante de distonía, disquinético o temblor postural como en este caso, es primario o secundario, ya que la etiología de algunas son potencialmente tratables (Ejemplo: la asociada a la enfermedad de Wilson). Además el no poseer en algún momento de la evolución toda la sintomatología clásica no nos debe dejar de sospechar esta enfermedad, esto solo retardaría un diagnóstico temprano y la consiguiente aparición de lesiones irreversibles. (17, 18,19)

BIBLIOGRAFÍA

1. Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 1912; 34: 295-509
2. Mandelbrote BM, Stanier MW, Thompson RHS, Thruston MN. Studies on copper metabolism in demyelinating diseases of the central nervous system. Brain 1948; 71:212-228
3. Cumings JN. The copper and iron content of brain and liver in the normal and in hepato-lenticular degeneration Brain 1948; 71:410-415
4. Scheinberg IH, Gitlin D. Deficiency of ceruloplasmin in patients with hepatolenticular degeneration (Wilson’s disease). Science 1952; 116:484-485
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