Nota informativa: El presente artículo no aspira a ser una revisión bibliográfica exhaustiva sobre la fisiopatología de la Enfermedad Cerebrovascular Isquémica, solo una comunicación breve de elementos básicos, con el objetivo de recordar rápidamente los conocimientos adquiridos sobre la misma, muy útil para ilustrar al estudiante de medicina sobre los puntos más elementales que debe dominar al respecto en la práctica preprofesionalizante del último año de su carrera.

La enfermedad cerebrovascular es uno de los motivos más frecuentes de asistencia médica urgente, constituye la tercera causa de mortalidad en el mundo desarrollado (12-15%) y la primera causa de discapacidad de origen neurológico en la población adulta (aproximadamente 30-40% de los que sobreviven, mantienen una incapacidad importante), con un gran impacto económico y social. De todos los casos, el 80-85% tiene un origen isquémico (1,2,3)

ANATOMIA VASCULAR CEREBRAL

Está compuesta por una circulación anterior  o carotídea que aporta el 70% de la irrigación cerebral (dos tercios anteriores de los hemisferios cerebrales) y una posterior o vertebrobasilar que aporta el 30% de la irrigación cerebral (tercio posterior de los hemisferios cerebrales, gran parte de los tálamos, tronco encefálico y cerebelo). La carótida interna después de perforar la duramadre emite sus ramas principales, la arteria oftálmica, comunicante posterior, coroidea anterior, cerebral anterior y cerebral media. De la porción extracraneal de las arterias vertebrales nacen ramas musculares que facilitan la circulación colateral en caso de oclusión del tronco principal; de la porción intracraneal nacen las arterias espinales anteriores y posteriores, la arterias cerebelosas posteroinferiores, y pequeñas ramas directas a la porción lateral del bulbo. De la arteria basilar nacen las cerebelosas anteroinferiores, cerebelosas superiores y las cerebrales posteriores. (3,4)

A nivel de la base del cerebro se establecen anastomosis de los ejes vasculares de estos dos sistemas formando el polígono de Willis (comunicante anterior, comunicantes posteriores, carótidas internas, cerebrales anteriores y posteriores), que en individuos normales favorece la circulación colateral. Desafortunadamente el polígono de Willis es un lugar de asiento frecuente de anomalías congénitas (la configuración descrita por Willis solo esta presente en el 20% de las personas, siendo más habitual la presencia de una hipoplasia en algún segmento arterial o que la cerebral posterior tenga un origen fetal y nazca de la carótida interna)  y placas de ateroma. El resto de las anastomosis carecen de importancia protectora frente a un infarto. (3,4)

La mayoría de los vasos perforantes que irrigan el parénquima cerebral (territorio profundo) son arterias terminales sin colaterales, por tanto su oclusión provocara siempre un infarto. (3)

FISIOPATOLOGIA

En condiciones normales, el cerebro utiliza el 20% de todo el oxígeno, a pesar de representar el 2% del peso corporal total y mantiene un flujo cerebral global de unos  50-55 ml/100 g de tejido/min (15% del gasto cardíaco), con presiones de perfusión cerebral entre 50 y 150 mmHg. Es un órgano que puede tolerar bien presiones de perfusión cerebral tan bajas como 30 mmHg, flujos menores de 15 ml/100 g/min (otros refieren 15-20ml/100g/min), y presión parcial de oxígeno en sangre venosa cerebral de 20mmHg (aunque se produce una ausencia de actividad eléctrica que se traduce en una inactividad funcional neuronal pero que es potencialmente reversible si se restablece la irrigación). Cuando el flujo se reduce por debajo de 10ml/100g/min (para algunos entre  10-15ml/100g/min) se producen alteraciones electrofisiológicas en la membrana celular y muerte neuronal, y puede también provocar perdida axonal parcial, incluso de las terminales presinápticas, en las neuronas que sobreviven. (3, 5, 6,7, 8.)

Al producirse la oclusión vascular tiene lugar una cascada de eventos bioquímicos producidos por una interacción dinámica entre neuronas, astrocitos, fibroblastos, células musculares lisas y endoteliales, que a su vez interactúan con los elementos formes de la sangre y conllevan a la  muerte celular. (9)

Durante unos pocos minutos después de iniciado el proceso, las neuronas mantienen un metabolismo anaeróbico que produce ácido láctico y reduce el pH intra y extracelular (acidosis), lo que combinado  con la depleción energética, determina la despolarización de las membranas (la hipoxia origina el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, lo que trae consigo la disminución del ATP y otros nucleótidos energéticos). La cantidad de ácido láctico formado depende de la cantidad de depósitos tisulares de glucosa y glucógeno. La persistencia de hiperglicemia ocasiona una excesiva acidosis que agrava el daño cerebral, debido a la producción de radicales libres, liberando el hierro pro-oxidante a partir de proteínas como la transferrina y la ferritina. (3,10,11,12,13)

La despolarización de las membranas produce daño a la bomba de Na⁺ K⁺ ATPasa dependiente, lo que se traduce en la salida del K⁺ de la célula, aumento de la liberación de grandes cantidades de glutamato (y otros neurotransmisores) lo que estimula los receptores ionotrópicos, fundamentalmente el AMPA y NMDA, así como receptores metabotrópicos. La estimulación del receptor AMPA conlleva al acúmulo citosólico de Na⁺   y agua y ocasiona edema cerebral, y la estimulación del receptor NMDA junto a la apertura de los canales de  Ca2⁺   dependientes de voltaje (sensibles a las dihidropiridinas),  origina una entrada masiva de Ca2⁺  con un incremento de la concentración intracelular de aproximadamente el doble de su valor inicial, lo que constituye el factor clave en el proceso que conduce al daño cerebral irreversible. El funcionamiento de los canales de Ca2⁺   se mantiene en casos de isquemia moderada (área de penumbra isquémica y reperfusión), cuando la isquemia es muy grave, ambos tipos de canales se inactivan. (3,10,14)

Daño celular inducido por la acidosis. (14)

·         Aumenta el edema cerebral.

·         Inhibe la fosforilación oxidativa.

·         Aumenta la concentración intracelular de calcio.

·         Promueve la formación de radicales libres.

·         Produce daño endotelial alterando la microcirculación.

Daño celular inducido por el Ca2⁺. (14,15,16,17)   

·         Favorece la permeabilidad de la membrana celular, aumentando el consumo de energía tratando de mantener la homeostasis iónica.

·         Induce  la activación de la caldmodulina y esta a u vez una serie de enzimas (proteasas, fosfolipasas, endonucleasas, proteinquinasas, proteinfosfatasas etc) que producen destrucción de los componentes estructurales de la célula.

·         Favorece la aparición de oclusiones vasculares secundarias y el fenómeno de no reflujo (induce la liberación de aminas biógenas produciendo vasoconstricción).

·         Al activar la síntesis de prostaglandinas promueve la agregación plaquetaria y leucocitaria, condicionando alteraciones secundarias a la microcirculación.

·         Estimula la sintetasa de óxido nítrico, con un aumento de este último uniéndose al anión superóxido, formando radicales libres denominados peroxinitritos, se plantea que puede interferir el funcionamiento de determinadas enzimas encargadas de la respiración mitocondrial, alterando la síntesis de DNA. Hay quienes sugieren que puede tener un efecto protector.

·         Condiciona la expresión de varios genes de respuesta inmediata que inducen mecanismos apoptóticos mediados por la activación de proteasas cisteína dependientes denominadas caspasas. Estas enzimas se mantienen inactivas como precursores latentes y se activan bajo una señal de muerte celular mediada por sustancias como el factor de necrosis tumoral alfa (caspasas iniciadoras), estas a su vez activan a otras caspasas que se encargan de ejecutar el proceso (caspasas ejecutoras).  Se han descrito al menos 14 tipos de estas enzimas que actúan sobre un gran número de sustratos, entre ellas las proteínas del citoesqueleto y estructurales, proteínas relacionadas con el ciclo celular, con la escisión y reparación del ADN, con la transducción de señales y proteinocinasas, precursores de citocinas y con otras proteínas dispares.

Daño celular inducido por los radicales libres. (14,15)

Los radicales libres se obtienen de la degradación de las proteínas del citoesqueleto celular y de los lípidos de membrana.

·        Producen una peroxidación no enzimática de los ácidos grasos poliinsaturados de la membrana celular con destrucción progresiva de la misma.

·    Constituyen por si mismos elementos tóxicos , a través de su  

          descomposición  en aldehídos debido a la acción del calor o de iones  

          metálicos (Cu,Fe).

Zona de penumbra isquémica y ventana terapéutica

La obstrucción de un vaso sanguíneo cerebral ocasiona 2 tipos de lesiones al tejido neuronal: uno inmediato y otro tardío. El primer caso compromete el centro del territorio afectado (core o núcleo isquémico) , produciendo la serie de cambios analizados anteriormente, lo que trae consigo daños irreversibles en la  estructura celular (hinchazón de las mitocondrias y el núcleo, disolución de las organelas y condensación de la cromatina alrededor del núcleo, ruptura de las membranas citoplasmáticas y nuclear y degradación del ADN) y muerte neuronal por un mecanismo de necrosis en un corto período, por lo que es muy difícil de tratar (para algunos esta área es irrecuperable).   La lesión tardía corresponde al área que rodea al core,  donde el flujo a descendido a niveles críticos (15-20ml/100g/min), existen alteraciones de la actividad funcional neuronal, pero es potencialmente recuperable, ya que conserva su actividad metabólica mínima y su integridad estructural durante un tiempo que depende de la magnitud en la reducción de la irrigación sanguínea, su distribución focal o global y la duración (por lo general hasta 24 horas), pero corre la misma suerte si no se restablece, mediante un mecanismo de muerte celular programada o apoptosis (edema celular, condensación de la cromatina pero con preservación de la membrana plasmática y las mitocondrias) . Esta situación ofrece un período útil de varias horas para el rescate de las neuronas en esta zona que se denomina, de “penumbra isquémica”, posibilitando así, la reversión del déficit neurológico inicial y la preservación del tejido cerebral (se ha demostrado que el volumen de penumbra que escapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente con la recuperación neurológica). Esta área de penumbra es muy inestable y dinámica, y aunque no se produzca posteriormente una reducción mayor en el flujo sanguíneo cerebral, evoluciona hacia un infarto en pocas horas, si la situación de isquemia se mantiene en el tiempo. Por tal motivo es necesario el inicio rápido del tratamiento, para impedir que se dispare el mecanismo de muerte celular programada (el desarrollo de un infarto cerebral está en función de dos variables esenciales: la intensidad en la reducción del flujo sanguíneo y el tiempo de isquemia). (3, 7, 9, 16, 17, 18,19)

La ventana terapéutica es el tiempo que transcurre entre el inicio de la isquemia, hasta el momento en que la neurona pierde la capacidad de sobrevivir. Pasado este tiempo la reperfusión de la zona isquémica resulta inútil, cuando no peligrosa. (3)

Esta ventana terapéutica a su vez incluye:

·         Ventana de reperfusión: Período útil para la restauración del flujo sanguíneo cerebral, logrando la recuperación total de la función neurológica. Abarca las 3 primeras horas del evento isquémico (para algunos se extiende hasta 6 horas) durante las cuales si se utiliza la terapia trombolítica se logra limitar la extensión del infarto, o sea minimizar la lesión irreversible. Sin embargo, las alteraciones fisiopatológicas inducidas por la isquemia pueden persistir y prolongarse a pesar de restaurarse una circulación cerebral adecuada y quizás como consecuencia de esta, lo que se denominan lesiones retardadas y lesión por reperfusión respectivamente (más frecuente cuanto más tarde se instale la terapéutica), que pueden ser prevenidas o modificadas por los fármacos neuroprotectores.  Es importante conocer que aunque el daño en la zona central del área isquémica es irreversible, el restablecimiento del flujo mejora la perfusión de la zona en penumbra y reduce el daño cerebral.   (3,7,16,20,21)

·         Ventana de neuroprotección: Período durante el cual las medidas neuroprotectoras pueden reducir o impedir el daño ocasionado por la isquemia cerebral o por la reperfusión tardía en el área de penumbra isquémica. Es de mayor duración que la ventana de reperfusión, particularmente para los fenómenos de inflamación y apoptosis, que se suceden más tardíamente. Contribuye a aumentar la ventana terapéutica hasta la administración del tratamiento trombolítico y favorecer la supervivencia del área de penumbra isquémica y así reducir la extensión del infarto.  (3,7,16,22,23) 

Edema cerebral (10)

El edema cerebral es la causa más frecuente de muerte en la enfermedad cerebrovascular aguda y  responsable posiblemente de gran parte de las secuelas. Durante la isquemia cerebral, el edema se produce por 2 mecanismos, uno citotóxico que predomina en la sustancia gris y no es visible en la tomografía axial computadorizada convencional realizada en las primeras horas después de ocurrida la oclusión vascular, por aumento de la permeabilidad celular (consecuencia del fallo energético responsable de la alteración en el intercambio iónico)  y de la osmolaridad intracelular (consecuencia de la liberación  de glutamato y la acumulación de productos de degradación)  y otro vasogénico que predomina en la sustancia blanca, por la extravasación de proteínas a través de la barrera hematoencefálica, lo que origina acumulación de líquido en el espacio intercelular. El edema agrava la isquemia cerebral por varios mecanismos:

·         Interfiere en la homeostasis del agua y electrolitos en el parénquima cerebral.

·         Altera las fibras mielinizadas.

·         Tiene un efecto volumétrico que causa compresión de la microcirculación, eleva la presión intracraneal y origina hernias intracerebrales (ocurre mayormente en infartos extensos).

CLASIFICACIÓN EVOLUTIVA (MODIFICADA) (5) Múltiples son las clasificaciones de la ECV en la literatura, recomendamos esta por su simplicidad y utilidad en la práctica clínica cotidiana.

·        Ataque transitorio de isquemia: Déficit neurológico focal de comienzo brusco e intensidad máxima al inicio, duración menor de 1 hora (habitualmente segundos o minutos) y no deja secuelas.

·        Déficit neurológico isquémico reversible: Déficit neurológico de más de 24 horas de duración y menos de 21 días.

·        Infarto Cerebral con recuperación total de la función neurológica.

·        Infarto Cerebral con recuperación parcial de la función neurológica o con secuelas. Déficit neurológico en el cual quedan síntomas y/o signos a los 2 años de ocurrido.

·        Infarto isquémico en evolución: Déficit neurológico que empeora, o aparecen nuevos síntomas en las últimas 72 horas.

·        Infarto cerebral establecido: No hay modificación o progresión del cuadro clínico.

Los objetivos de esta revisión no comprenden la explicación detallada de cada una de estas entidades solo nos limitaremos a enfatizar en algunos comentarios

CON RESPECTO A LOS ATI QUEREMOS ENFATIZAR EN LOS SIGUIENTES ELEMENTOS:

El ATI constituye con frecuencia la primera manifestación clínica  de la ECV, y un síntoma premonitorio del infarto cerebral establecido. Ud en su práctica médica debe considerarlo un heraldo de la enfermedad cerebrovascular 

Observe que se han identificado en la mayoría de los estudios que existían:

•          ATI previos en el 25% a 50% de los infartos aterotrombóticos

•          ATI previos en el 11% a 30% de los infartos cardioembólicos

•          ATI previos en el 11% a 14% de los infartos lacunares

Sus características básicas son:

1. Comienzo del déficit neurológico: Agudo.
2. Máximo de los síntomas: 5 minutos.
3. Duración: Entre 2 y 15 minutos.
4. Reversibilidad completa: En las primeras 24 horas.
5. Pueden ser recurrentes.

Vigile y preste la debida atención a las siguiente formas de presentación que son con mucho las mas comunes para los ATI y recuerde que cualquiera de ellas en muchas ocasiones aparece y desaparece muy rápidamente, durando solo pocos segundos o minutos, por lo que el enfermo no le concede la debida importancia

1)       Amaurosis fugaz  (Ceguera monocular transitoria)

2)       Ceguera bilateral.

3)       Otras formas de déficit neurológicos combinadas.  

4)       Confusión.

5)       Amnesia Global Transitoria.

6)       Drop Attack.

7)       Vértigo

8)       Diplopia.

9)       Disfagia.

10)   Disartria

Recuerde estas cuatro premisas:

1)       Si a un paciente le duele el pecho todos: el enfermo, la familia , los vecinos y los médicos le conceden enorme importancia a sus manifestaciones clínicas, si se le torna fría y cianótica una extremidad de forma súbita, o si comienza a presentar síntomas sugestivos de disfunción sexual, ocurre lo mismo,..  Y rápidamente lo ingresan para ser debidamente atendido.

2)       Pero si el enfermo refiere un episodio breve y limitado, generalmente de pocos segundos o minutos de duración, de amaurosis fugaz, o de hemianopsia, hemiparesia, hemiparestesia, o de afasia, o si aqueja disartria, diplopia, vértigo, o ataxia, no es debidamente atendido y valorado, y en la generalidad de los casos mucho menos ingresado para su estudio.

3)       ¿ Y esto por qué ocurre?: Porque tiene un Ataque Transitorio de Isquemia Cerebral (ATI) , que se ha constituído en una de las entidades nosológicas más subvaloradas en la práctica médica moderna, sin evaluar que Ud. está ante un heraldo de una gran crisis aterosclerótica

La población no piensa en el ATI como  ECV, o como heraldo, cuando tiene algún síntoma o signo, porque no está educada, no ocurre lo mismo con la enfermedad cardiovascular. En la atención primaria de salud la temática PROMOCIÓN DE SALUD debe estar dirigida a esta tarea.