La leucemia mieloide crónica (LMC) se caracteriza por producción exagerada de granulocitos y aumento en sangre periférica de la serie mieloide. Aparece en cualquier raza, con ligero predominio en varones y más frecuente entre 40 y 60 años de edad. Rara en niños, representa el 2% de las leucemias en pediatría. Vinculada con factores ambientales: radiaciones ionizantes, compuestos químicos y factores ocupacionales. El tratamiento está dirigido en controlar la leucocitosis siendo la hidroxiurea la opción más utilizada, también se busca supresión inespecífica de la hematopoyesis, hasta el trasplante alogénico de medula ósea, esta ultima aun se considera la única opción curativa.
Leucemia mieloide crónica en edad pediátrica. A propósito de un caso
(*) Aldana Salgueiro Miriam Belén, (**) Rodríguez Jaimes Herminia Y, (***) Quiñones Aldana David Alejandro
* Pediatra Puericultor. Especialista I. Docente titular de la Universidad de Carabobo
** Pediatra Puericultor, Especialista I.
*** Estudiante de sexto año de Medicina. Universidad de Carabobo.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA EN EDAD PEDIÁTRICA. A PROPÓSITO DE UN CASO.
RESUMEN
La leucemia mieloide crónica (LMC) se caracteriza por producción exagerada de granulocitos y aumento en sangre periférica de la serie mieloide. Aparece en cualquier raza, con ligero predominio en varones y más frecuente entre 40 y 60 años de edad. Rara en niños, representa el 2% de las leucemias en pediatría. Vinculada con factores ambientales: radiaciones ionizantes, compuestos químicos y factores ocupacionales. El tratamiento está dirigido en controlar la leucocitosis siendo la hidroxiurea la opción más utilizada, también se busca supresión inespecífica de la hematopoyesis, hasta el trasplante alogénico de medula ósea, esta ultima aun se considera la única opción curativa.
Últimas investigaciones han demostrado que el gen de fusión BCR-ABL es el responsable de la patogénesis de la enfermedad y la actividad tirosinquinasa constitutivamente activada es esencial en la capacidad de la transformación hematopoyética, aporte que ha dirigido la terapéutica al tratamiento molecular como una eficaz alternativa en estos pacientes.
Palabras claves: Leucemia, LMC, Citogenética, Hidroxiurea, Imatinib
INTRODUCCIÓN
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un enfermedad mieloproliferativa que se caracteriza por una excesiva producción en la médula ósea de granulocitos, sin perder su capacidad de diferenciarse, se manifiesta en sangre con una elevación de la serie mieloide en distintos estadios de su maduración, con aparente normalidad morfológica.(5) Últimas investigaciones demostraron que es uno de los pocos cánceres causados por una mutación genética específica, el gen de fusión BCR-ABL, dada por el desplazamiento recíproco entre los brazos largos del cromosoma 22 y 9 [t (9, 22)].
Los resultados de esta translocación es un cromosoma 22 acortado (Cromosoma Filadelfia: Ph) (Imagen N° 1), Con este desplazamiento se traslada un oncogén llamado ABL en el brazo largo del cromosoma 9 a una región específica (BCR) en el brazo largo del cromosoma 22. El oncogén ABL codifica una proteína tirosina quinasa. El BCR resultado/gen de fusión ABL codifica una proteína quimérica con una fuerte actividad de tirosina quinasa. La expresión de esta proteína conduce al desarrollo del fenotipo LMC. La actividad tirosinquinasa constitutivamente activada es esencial en la capacidad de la transformación hematopoyética. El factor desencadenante se desconoce, pero la exposición a la radiación ionizante se ha implicado, como se observa en la mayor prevalencia entre supervivientes de los bombardeos atómicos. Otros agentes, tales como benceno, son posibles causas (1, 3,5).
Imagen N° 1:
Cromosoma Filadelfia, es diagnóstico de anomalía cariotípica para leucemia mieloide crónica (LMC), se muestra en la imagen los cromosomas 9 y 22 y el resultado de la translocación recíproca de 22q al brazo inferior de 9 y 9q (ABL a una región específica de rotura de conglomerado [BCR] del cromosoma 22 indicada por las flechas). Peter C. Nowell, MD, Departamento de Laboratorio de Patología y Clínica de la Universidad de Pennsylvania School of Medicine.
La leucemia mieloide crónica (LMC) se manifiesta en todas las razas, ligero predominio en varones, y la edad promedio de diagnostico es 49 años, con un rango entre 40 y 60 años. Representa el 20% de todas las leucemias descritas en los adultos, poco frecuente en edad pediátrica, representando el 2 % de todas las leucemias en niños (6)
En la leucemia mieloide crónica (LMC) se describen 3 fases: crónica, acelerada, y crisis blástica. En la primera hay proliferación de células maduras, en la acelerada, es evidente las anormalidad citogenética y en la crisis blásticas, existe una rápida proliferación de células inmaduras. El 85% de los pacientes se diagnostican en la fase crónica y evolucionan a otras fases en 3-5 años. En jóvenes es más frecuente la forma agresiva al hacer el diagnóstico. El diagnóstico de leucemia mieloide crónica (LMC) se basa en los hallazgos histopatológicos en la sangre periférica y el cromosoma Filadelfia en las células de la médula ósea. (4)
El tratamiento ha incluido estrategias que van desde controlar la leucocitosis (busulfán e hidroxiurea), supresión inespecífica de la hematopoyesis (interferón alfa), hasta trasplante alogénico de medula ósea, donde se remplaza la hematopoyesis Filadelfia (ph), esta última, es considerada aun la única opción curativa (7, 8,9)
PRESENTACIÓN DEL CASO
Descripción: Adolescente masculino de 14 años y 7 meses de edad, natural y procedente de la localidad, quien acude a emergencia pediátrica del Hospital “Dr. Adolfo Prince Lara”, Puerto Cabello Edo. Carabobo, por pérdida de peso y decaimiento de 22 días de evolución, 4 días previos a su ingreso acude a operativo de salud en su comunidad donde indican para clínicos, que reportan hiperleucocitosis, motivo por el cual es referido.
Examen físico: desnutrición crónica moderada, adenomegalias en región inguinal, 3 a cada lado, de aproximadamente 2 cm de diámetro, móviles, no dolorosos.
Abdomen: Blando, globoso, no doloroso a la palpación, circunferencia abdominal 70cm, se evidencia cicatriz umbilical protruida, anillo umbilical permeable 1cm. borde hepático palpable a 9 cm por debajo de reborde costal derecho y Bazo palpable hasta región hipogástrica, de 26 cm aproximadamente (Imagen N° 2 y N° 3). Genitales: masculino, Tanner ll,
Neurológico: consciente, orientado, motilidad y sensibilidad conservada, Glasgow 15/15.
Paciente ingresa y se interconsulta con el servicio de hematología.
Imagen N° 2 y N° 3:
Abdomen de paciente dibujando los bordes hepático y esplénico
Laboratorio (banco de sangre): Leucocitos: 575000x mm3, Hemoglobina: 9,5 gr/dl, Plaquetas: 514000x mm3, Segmentados 20%, cayados: 15%, Linfocitos: 3%, Eosinófilos: 5% Mielocitos: 9%, Metamielocitos: 50%, blastos: 3%, Basófilos: 5%. En 24 horas se reporta leucocitos en 1.800.000 x mm3 (Imagen N° 4).
Imagen N° 4: Muestra de sangre sin centrifugar del paciente
Ecografía abdominal: Hígado: aumentado de tamaño a expensa de ambos lóbulos, contornos regulares, parénquima homogéneo, sin evidencia de lesiones focales, sin lesiones subhepática ni subfrénica. LD: mide 17 cm. Bazo: marcadamente aumentado de tamaño, bordes regulares, ecogenicidad homogéneo, mide 23 cm.
Se concluye el diagnóstico de Leucemia mieloide Crónica.
Al cuarto día de hospitalización se toma muestra para aspirado de medula ósea para citogenética, sin embargo ya había iniciado tratamiento con Hidroxiurea, por lo que no se cultivo. Con el tratamiento indicado se logró disminuir progresivamente la leucocitosis, la hepatomegalia y la esplenomegalia descrita a su ingreso. Paciente egresa a los 29 días de hospitalización en estables condiciones generales tanto clínico como paraclínico.
Discusión: Históricamente, la mediana de supervivencia en leucemia mieloide crónica (LMC) fue de 3-5 años desde su diagnóstico. Actualmente, ha aumentado a 5 o más años. Resultado de un diagnóstico precoz y una terapéutica eficiente.
El estudio de las propiedades bioquímicas de las proteínas que intervienen en la transmisión de señales intracelulares y la identificación de la tirosinquinasa BCR-ABL como enzima fundamental para el desarrollo de la enfermedad, permitió investigar sobre la obtención de un fármaco que pudiera bloquearla. La introducción del Imatinib ha revolucionado la terapéutica de la leucemia mieloide crónica (LMC) y ha estimulado la búsqueda de compuestos químicos que tengan efectividad por su acción molecular en otros tipos de tumores. La leucemia mieloide crónica (LMC) puede ser tratada con eficacia con Imatinib, que inhibe selectivamente la actividad de las células leucémicas. Hoy, es el tratamiento más eficaz, permite mejor calidad de vida y un impacto mínimo en su rutina diaria. (7)
El Imatinib fue aprobado para usar en niños desde el 2003. Hay pocos datos de seguridad, eficacia y respuesta en menores de 18 años y a pesar de lo publicado, se necesita más información para evaluar resultados. (7, 8,9)
Kolb y colaboradores reportaron 5 pacientes pediátricos de 20 meses a 12 años con el diagnóstico de leucemia Ph positiva, los cuales fueron evaluados por hibridación in situ y reacción en cadena de la polimerasa (RCP) en tiempo real. Se utilizaron dosis escalonadas según la tolerancia comenzando con 400 mg diarios, y se concluyó que el Imatinib era efectivo para inducir remisión de la leucemia mieloide crónica (LMC) sin enfermedad residual detectable. (6) También se ha señalado su uso en niños con leucemia mieloide crónica (LMC) secundaria, que se conoce que responde peor a la terapia convencional y tiene un desenlace fatal. Waldman y colaboradores publicaron 2 casos. Ambos tuvieron una excelente respuesta al Imatinib y alcanzaron remisión citogenética completa. (9) Al igual que en la población adulta, los mejores resultados con el tratamiento se logran en las etapas iniciales de la enfermedad y en Fase Crónica. Durante las fases avanzadas, aunque se obtienen respuestas, estas no son duraderas.
Otros estudios han determinado la dosis óptima, limitada por la toxicidad, en niños con leucemias Ph positivas refractarias o recurrentes. En ellos se describió que el 5% de los pacientes presentó toxicidad gastrointestinal y con menor incidencia aumento reversible de las enzimas hepáticas. Aunque no se pudo definir la dosis máxima, se concluyó que el medicamento administrado diario y por vía oral era bien tolerado cuando se daba entre 260 a 750 mg/m 2. (8,9) Se conoce el caso de una niña de 6 años con leucemia mieloide crónica (LMC) que fue tratada con Imatinib en dosis de 230 mg/m 2 /d. La paciente tuvo remisión hematológica completa al día 21 del tratamiento, pero con una respuesta citogenética menor, y progresó a Crisis Blástica en el día 133. Esta observación sugiere que la concentración plasmática subóptima puede estar relacionada con la resistencia al Imatinib o con la CB.
El imatinib inhibidor de la tirosina quinasa ha sustituido el interferón como terapia de primera línea, ya que se asocia con una tasa de respuesta superior y una mejor tolerancia de los efectos adversos. A largo plazo de seguimiento de los pacientes que recibieron imatinib en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y lograron una respuesta citogenética completa 2 años después del inicio del tratamiento demostraron que su supervivencia no fue estadísticamente diferente de la de la población en general. (7,8,9)
Con todo esto, el Imatinib se propone como tratamiento de primera línea para leucemia mieloide crónica (LMC) en niños.
BIBLIOGRAFÍA
1. CONSENSO NACIONAL DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA. (2005). Montev. En línea) 1(3):28–41 | © Versión electrónica: http://www.dcmedicina.edu.uy Cátedra de Hematología. Montevideo, Uruguay.
2. HERNÁNDEZ CRUZ MANUEL (2007) Tratado de Pediatría. Editorial océano/ergon. P: 1576-84
3. htpp://wwwrinconmedico.org/t8397-clinicalhematology-theory-and- procedures-5th-edition-2011#48563
4. htpp://wwwrinconmedico.org/t7778-manual- of- pediatric- hematology- and-oncology-5th- edition-2010#39093
5. htpp://wwwrinconmedico.org/t8954-hematologia-la-sangre-y-sus-enfermedades-2-edicion-#60792. 2009
6. MINISTERIO DE SALUD DE CHILE. Guía Clínica Leucemia en menores de 15 años. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.
7. PAVÓN MORAN, V. HERNÁNDEZ RAMIREZ, P. JAIME, J.C. AGRAMONTE, O. (2005).
Imatinib en leucemia mieloide crónica .Instituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba ihidir@hemato.sld.cu (2)
8. PULSIPHER, MA. Treatment of CML in pediatric patients: Should imatinib mesylate (STI-571, Gleevec) or allogeneic hematopoietic cell transplant be front-line therapy?. Pediatr Blood Cancer 2004; 43:523-33.
9. ROSTI; G. (2009). LMC en pacientes de edad avanzada y los niños. EUTOS. Tratamiento Europeo y Estudio de Resultados. Reunión 2009.