Aspectos morfofuncionales de las lesiones celulares reversibles e irreversibles, en las patologías más frecuentes de la Atención Primaria de Salud

Dr. Yuri Álvarez Magdariaga. Especialista en Medicina General Integral. Máster en Urgencias Médicas. Profesor Instructor.
Dra. Kenia Gómez González. Especialista en Medicina General Integral. Profesor Instructor.
Dra. Annie Verdecía Lavadí. Especialista en Medicina General Integral. Máster en Atención Integral a la mujer. Profesor Instructor.

República de Cuba. Ministerio de Salud Pública. Santiago de Cuba

Pensamiento: ¨En nuestras manos está el futuro de nuestra especie, hagámoslo a ciencia.” Dr. Yuri Álvarez Magdariaga.

DEDICATORIA

De nuestro colectivo de autores:
Sirva el presente trabajo como modesta contribución a la formación y superación constante de los profesionales de la salud.
Dr. Y.A.M

AGRADECIMIENTOS

Agradecimiento perenne a todos y a todas los que han contribuido con el desarrollo de este pequeño trabajo.
De nuestra parte, a todos,
MUCHAS GRACIAS.

Dr. Y.A.M

ÍNDICE:

Resumen
Introducción
Objetivos
Desarrollo
Conclusiones
Referencias Bibliográficas

RESUMEN

Se realizó un estudio de revisión bibliográfica, con el objetivo de describir algunos aspectos morfofuncionales que se presentan en las lesiones tanto reversibles como irreversibles a nivel celular, debido a la acción de estímulos provenientes del medio externo que rodea a la misma determinando la aparición de cambios morfológicos, bioquímicos y funcionales y por ende se produce un desequilibrio en la homeostasia interna celular y externa celular ocasionando la aparición de enfermedades expresadas por las evidencias físicas o hallazgos clínicos que se presentan en estos estados patológicos. Se describen además el resto de la evolución celular por los diversos estadíos que atraviesa una vez que se enfrentan a los estímulos.

Los datos se recogieron a partir de una exhaustiva y actualizada revisión, para lo que nos valimos de las últimas ediciones de cada texto y de bibliografía considerada como clásica y obligatoria en tales temas y siempre con el apoyo de la experiencia. Los datos fueron procesados en un Computador Canaima y con el uso del programa informático Microsoft Word, los se presentaron en el desarrollo de este trabajo, lo que permitió arribar a conclusiones y recomendaciones.

INTRODUCCIÓN:

Las células normalmente poseen una programación determinada genéticamente para el desarrollo de procesos metabólicos, de diferenciación y especialización, gracias a los cuales crece y especializa en una función. Esta programación genética trae también como consecuencia limitaciones funcionales y estructurales. Sin embargo es capaz de responder a las demandas fisiológicas provenientes del medio en donde se desenvuelve, manteniendo un estado estable (Homeostasia). O sea que al someter a una célula a diversos estímulos ya sean fisiológicos o patológicos, las mismas van a alcanzar nuevos, estables, alterados y diversos estadíos en dependencia de las cualidades del estímulo que le dio origen.

Cualidades de un estímulo:

Intensidad y Duración.
Tipo de estímulo.
Extensión y Célula afectada.

Normalmente las células reciben estímulos que contribuyen al desarrollo de las funciones celulares y al mantenimiento de la homeostasia, tanto en el medio interno celular como en el medio externo de la célula.

Se sabe que muchas enfermedades muy frecuentes y vinculadas con estilos de vida inadecuados cursan con alteraciones a nivel celular generando cambios en su morfología, bioquímicos y funcionales contribuyendo entonces al desarrollo de los hallazgos y evidencias físicas de las enfermedades.

La teoría celular de la enfermedad expresada por Virchow, expresa que todo proceso patológico tiene expresión a nivel celular. En encuestas realizadas se ha comprobado la existencia de poco dominio sobre estas alteraciones, las que constituyen la base de la enfermedad, por lo que brindar información sobre este tema a los profesionales de la salud y la población en general contribuirá a elevar el nivel de conocimientos, desarrollar estrategias más eficaces en la prevención y el tratamiento de las mismas.

OBJETIVOS:

Generales:

Caracterizar los cambios morfofuncionales de las lesiones celulares tanto reversible como irreversible, en los procesos patológicos más frecuentes en la Atención Primaria de Salud.

Específicos:

 Identificar las principales causas y mecanismos patogénicos por los cuales se presentan.
 Describir los trastornos funcionales y evidencias diagnosticas que ocurren en las lesiones celulares.

DESARROLLO

Lesión Celular: Son los cambios morfológicos, bioquímicos y funcionales, resultantes de una secuencia de acontecimientos a nivel celular, desencadenados cuando un estímulo o un agente inherentemente lesivo actúa a este nivel y sobrepasa la capacidad adaptativa que tiene la célula ante los mismos. Dicho de otra manera consiste, en que si el estímulo supera la capacidad de adaptación de la célula o si el estrés externo es inherentemente nocivo, se produce entonces una lesión celular. Estas pueden clasificarse en reversible e irreversible, según el tiempo de evolución de la misma, el daño (extensión y orgánulos) ocasionado en la célula por la lesión y el tipo de estimulo propiamente dicho que afecta a la célula.

Dentro de ciertos límites, la lesión celular puede ser reversible, y las células volver a su estado basal estable; sin embargo, un estrés intenso o persistente da lugar a una lesión celular irreversible y esta a su vez da lugar a la muerte de las células afectadas, quien es el último resultado de la lesión celular y uno de los acontecimientos cruciales en la evolución de la enfermedad de cualquier tejido u órgano.

1) Lesión Celular Reversible: Es el daño reversible o no mortal consistente en cambios morfológicos, bioquímicos y funcionales, resultante de una secuencia de acontecimientos a nivel celular, desencadenados cuando un estimulo o agente inherentemente lesivo actúa a este nivel y sobrepasa la capacidad de adaptación que posee la célula en cuestión. Una vez que desaparece la acción inducida por el estímulo o el agente lesivo la célula regresa a la normalidad.

En la misma se reconocen microscópicamente dos patrones morfológicos:

• La tumefacción celular o vacuolización hidrópica.
• El cambio graso.

La tumefacción celular constituye la primera manifestación de casi todas las formas de lesión celular, es un cambio morfológico resultante de la pérdida de la función de las bombas iónicas de las membranas plasmáticas dependientes de energía originando alteración de la hemostasia iónica y de los líquidos de las células lesionadas. Los órganos más afectados son el hígado, el corazón y los riñones. Se aprecia mejor desde el punto de vista macroscópico, cuando están afectadas muchas células en un órgano, originado en este, cambios morfológicos como aumento de tamaño, aumento de peso, se torna pálido y turgente. Al examen en el microscopio óptico, se observan pequeñas vacuolas claras dentro del citoplasma.

Los cambios estructurales de este patrón lesivo son:

 Alteraciones de la membrana plasmática.
 Cambios mitocondriales.
 Dilatación del retículo endoplásmico.
 Alteraciones nucleares.

El cambio graso consiste en la acumulación anormal de triglicéridos en el interior de las células parenquimatosas. Entre sus principales causas están las lesiones hipóxicas y varias formas de lesión tóxica y metabólica.

Microscópicamente, en todos los órganos se manifiesta por la aparición de vacuolas claras dentro de las células del parénquima. Para identificar el contenido de la vacuola se utilizan técnicas especiales de coloración, corroborando así si el contenido de las vacuolas claras intracitoplasmáticas, es agua o grasa, y para eso se realiza la técnica de coloración especial Rojo oleoso o la de Sudán, tiñéndose así los lípidos de un color naranja – rojo.

Los órganos más afectados van a estar dado porque sus células dependen o intervienen en algún grado en el metabolismo graso, siendo estos el Hígado y el corazón aunque también puede verse con menos frecuencia en los músculos y riñones.

Cambio graso a nivel del hígado:

A menudo este patrón morfológico de lesión celular reversible se ve a nivel hepático, siendo el órgano más afectado por el cambio graso debido a múltiples etiologías que puede provocar una o varias alteraciones en cualquiera de las etapas o procesos que se desarrollan en el metabolismo de las grasas a este nivel, lo cual explica las evidencias diagnósticas en este proceso patológico. Entre las evidencias diagnosticas y hallazgos físicos generados por la acumulación progresiva de grasa, observables a nivel macroscópico, está el aumento de tamaño y de peso hasta llegar a pesar en situaciones extremas entre 3 – 6 Kg, transformándose en un órgano amarillo, blando y grasiento.

Microscópicamente se desarrolla una cadena de eventos, entre los que están:

 Pequeñas vacuolas citoplasmáticas alrededor del núcleo.
 Las vacuolas se funden y crean espacios dentro del citoplasma celular.
 Desplazamiento del núcleo hacia la periferia celular.
 Ruptura de las células contiguas.
 Los glóbulos grasos incluidos se funden y crean los quistes de grasa.

Las principales causas que producen cambios grasos en el hígado o esteatosis hepática son el alcoholismo, la anoxia, la obesidad, malnutrición proteica, toxinas, metabólicas y la dieta rica en grasas.

Para realizar el diagnóstico de esta lesión celular reversible, se utilizan varios exámenes de laboratorio clínico que evidencian el daño estructural y funcional y la ecografía como método imagenológico. En este proceso patológico, entre las determinaciones que se alteran, se eleva la actividad de las enzimas intrahepáticas aspartato aminotransferasa y alanino amino transferasa.

El significado de este patrón depende de la causa y la intensidad de la acumulación, así por tanto cuando es leve puede no tener efectos sobre la función celular, si por el contrario fuera grave entonces empeora la función celular obstaculizando procesos vitales pudiendo llegar a ser el precursor de la muerte celular.

Cambio graso a nivel del corazón:

A este nivel los lípidos se encuentran depositados en forma de pequeñas gotitas y ocurre por dos mecanismos:

 Hipoxia moderada prolongada.
 Hipoxia profunda o por algunas formas de miocarditis.

2) Lesión Celular Irreversible: Es el daño irreversible o mortal, consistente en cambios morfológicos, bioquímicos y funcionales, resultantes de una secuencia de acontecimientos a nivel celular, desencadenados cuando un estimulo o agente inherentemente lesivo actúa a este nivel y sobrepasa la capacidad de adaptación que posee la célula y el estadio de lesión celular reversible. Aunque desaparezca la acción inducida por el estímulo o el agente lesivo la célula no regresa a la normalidad.

Una lesión celular irreversible, es producto de la respuesta a un estímulo persistente o suficientemente intenso desde el inicio de la agresión y es seguida de la muerte celular.

En este tipo de lesión las células traspasan el umbral o el estadío de reversibilidad, por la acción que induce el estímulo, generándose importantes cambios con grandes daños para las células imbricadas como:

 Alteraciones morfológicas y funcionales en las membranas celulares.
 Hinchazón de los lisosomas.
 Vacuolización de las mitocondrias con disminución de la producción de ATP.

A nivel bioquímico también se desarrollan otros eventos, responsables del desarrollo de estos fenómenos y que cursan con la liberación de proteínas intracelulares a través de las membranas degradadas a la circulación periférica, siendo un medio de detección para la lesión y la muerte celular especifica de tejido, utilizando muestras de suero sanguíneo.

Aunque no existen correlatos morfológicos o bioquímicos definitivos de irreversibilidad, dos fenómenos caracterizan de modo sólido la irreversibilidad de una lesión celular:

 Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial.
 Trastornos profundos en la función de la membrana.

A esta irreversibilidad de la lesión le continúa la muerte celular.

Muerte celular: Son los cambios morfológicos que se observan en la célula irreversiblemente lesionada. Actualmente se describen dos patrones morfológicos de muerte celular los que difieren en su morfología, mecanismos de producción e importancia en los procesos fisiológicos y patológicos del organismo.: la necrosis y la apoptosis.

La necrosis: Se refiere a los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo, como resultado en gran parte a la acción degradante progresiva de las enzimas lisosomales y a la desnaturalización de las proteínas intracelulares a nivel de la célula mortalmente dañada.

Las células necróticas son incapaces de mantener la integridad de sus membranas por lo que el contenido de su interior generalmente se escapa, originándose así inflamación en el tejido circundante, lo cual es una característica de este patrón. Además siempre obedece o se desarrolla en situaciones patológicas, lo cual es otra característica del mismo.

Cambios morfológicos en la necrosis celular

Los cambios morfológicos de una célula necrótica, ocurren fundamentalmente a nivel citoplasmático y nuclear por tanto tendremos que:

Al Microscopio electrónico:

• En el citoplasma: Pérdida de la continuidad en la membrana y las organelas.

Dilatación mitocondrial.
Figuras de mielina.
Residuos osmiofílicos.
Agregados algodonosos.

Al Microscopio óptico:

• En el citoplasma: Aumento de la eosinofilia.

Aspecto homogéneo cristalino y vacuolado.
Calcificación de la célula muerta.
Aparición de figuras de mielina.
Aparición de los jabones de calcio.

• En el núcleo aparecen como uno de los siguientes patrones:

 Picnosis: Caracterizada por encogimiento nuclear y aumento de la basofilia.
 Cariolisis: Desvanecimiento de la basofilia de la cromatina.
 Cariorrexis: Fragmentación nuclear.

Patrones morfológicos básicos de las células necróticas

Una vez que las células necróticas han sufrido estas alteraciones, el conjunto de ellas puede adoptar cuatro patrones morfológicos básicos:

a) Necrosis por coagulación
b) Necrosis colicuativa o licuefactiva
c) Necrosis caseosa
d) Necrosis enzimática de las grasas

La apariencia morfológica de cada uno de estos cuadros de necrosis, es el resultado de la desnaturalización de las proteínas o de la digestión enzimática de las células por los mecanismos de autólisis y heterólisis.

Necrosis por coagulación:

En este tipo de necrosis hay conservación del contorno básico de la célula coagulada por algunos días o sea hay conservación de la arquitectura general del tejido, detalle conocido como imagen en fantasma o en lápida sepulcral. Su causa más frecuente es la hipoxia e isquemia en todos los tejidos excepto en el sistema nervioso central, el patrón primario es la desnaturalización de las proteínas estructurales y las enzimas.

Macroscópicamente, el aspecto del foco de necrosis varía con el tiempo de establecida la muerte celular, si es reciente se observa pálido, firme y algo tumefacto, posteriormente se torna amarillenta y se reblandece.
Microscópicamente la célula se torna eosinófila y conserva sus contornos.

El ejemplo clásico de este tipo de necrosis es el infarto agudo del miocardio por oclusión de una de las arterias coronarias. Estos cambios morfológicos, requieren horas para desarrollarse, por ello, cuando el paciente fallece en las primeras 8 a 12 horas de iniciada la lesión celular irreversible, no se detectan cambios macroscópicos, ni al microscopio óptico.

Necrosis caseosa

Este tipo de necrosis, es una variante de la necrosis de coagulación, se produce por algunos microorganismos especialmente el micobacterium tuberculosis, por lo que se encuentran generalmente a nivel de los focos de infección tuberculosa. Macroscópicamente: Este tipo de apariencia le dio el termino de caseosa los focos de necrosis son de color blanco amarillento, blandos, granulares, friables, semejantes al queso seco, bien delimitados del tejido vecino normal por un reborde inflamatorio definido.

Microscópicamente: Se observa el área de necrosis rodeada por una pared inflamatoria granulomatosa, lo que se conoce como reacción granulomatosa.

A diferencia de la necrosis por coagulación, la arquitectura tisular está completamente alterada.

Necrosis Enzimática de las Grasas.

Este término no denota un patrón específico de necrosis, sino que describe áreas de destrucción grasa, producto de la liberación de las lipasas pancreáticas y su activación en las sustancias pancreáticas y cavidad peritoneal. Este puede evidenciarse en el curso de una pancreatitis aguda.

Macroscópicamente: Se evidencia por focos necróticos pequeños, firmes, amarillo-blanquecinos, a nivel del tejido adiposo pancreático, peripancreático, mesenterio y epiplón, como resultado de una reacción de saponificación.
Microscópicamente: Los focos de células grasas necróticas presentan contornos vagos y presencia de depósitos de calcio granulosos, basófilos y amorfos, llamados jabones, rodeados de una reacción inflamatoria.

Necrosis colicuativa o por licuefacción:

Este tipo de necrosis es característica de infecciones bacterianas y en menor grado fúngicas. Los microorganismos estimulan la acumulación de células inflamatorias. En el sistema nervioso central a pesar de que las razones no están bien explicitas las causas más frecuentes son las lesiones isquémicas debido a oclusión arterial generando hipoxia. Esta necrosis digiere totalmente las células muertas dando como resultado final la conversión del tejido en una masa viscosa líquida.

Macroscópicamente el área necrótica esta reblandecida, con el centro licuado debido a la proteólisis y digestión progresiva por autólisis y heterólisis, convirtiéndose en un líquido proteináceo que ocupa una cavidad quística.

Microscópicamente el contenido de la cavidad consiste en restos celulares necróticos y células gliales que contienen material fagocitado.

Otras definiciones de necrosis:

Necrosis gangrenosa: En la actualidad todavía se utiliza habitualmente en la práctica clínica quirúrgica el término de necrosis gangrenosa a pesar de no ser un patrón distintivo de muerte celular. Se aplica cuando una extremidad ha perdido su riego sanguíneo sufriendo una necrosis por coagulación.

Gangrena húmeda: Sucede cuando a una necrosis por coagulación se suma una infección bacteriana modificando el entorno por la acción de las bacterias y los leucocitos atraídos.

Evolución de la necrosis

La necrosis, en su evolución va seguida de inflamación local y del proceso de reparación En las células del miocardio normal, la necrosis de coagulación en el área afectada hay intensa eosinofilia entre las 12 y las 18 horas, la presencia de reacción inflamatoria a polimorfonucleares neutrófilos en el área de necrosis aproximadamente a las 24 horas, seguida del proceso reparativo por cicatrización a partir de la tercera semana de evolución.

Efectos de la necrosis celular sobre el resto del organismo

El efecto de la necrosis celular sobre el resto del organismo depende del órgano afectado. Así ponemos algunos ejemplos:

 La necrosis extensa del epitelio tubular renal resulta en una insuficiencia renal aguda que puede provocar la muerte del paciente.
 El hígado es un órgano de gran reserva funcional, por lo que la necrosis tiene que ser muy extensa para que se afecte la función hepática.
 Una necrosis esplénica tiene poca repercusión funcional sobre el organismo, ya que la esplenectomía es compatible con la vida.
 El infarto cerebral con necrosis colicuativa puede dejar secuelas de incapacidad motora permanente porque las células nerviosas no pueden ser reemplazadas.

Evidencias diagnósticas en los diferentes tipos de necrosis

A continuación expondremos las evidencias diagnósticas imagenológicas y de laboratorio clínico en los diferentes tipos de necrosis.
En las necrosis, el aparato enzimático de la célula se destruye, por lo que las enzimas salen a la circulación general y su actividad puede ser evidenciada, ejemplos:

• En la pancreatitis aguda la amilasa y la lipasa séricas se elevan proporcionalmente a la intensidad del daño celular.
• Durante el infarto cerebral la isoenzima Creatina kinasa cerebral incrementa su actividad considerablemente en el plasma.
• Infarto agudo del miocardio las enzimas aspartato amino transferasa, Creatina kinasa miocárdica y láctico deshidrogenasa incrementan su actividad en el tiempo.

Evidencias diagnósticas imagenológicas

El tejido afectado por la necrosis puede ser evidenciado por varios mecanismos de producción de imágenes, como por ejemplo:

 Resonancia magnética nuclear de cerebro.
 Tomografía axial computarizada abdominal.
 Rayos X de tórax.

Apoptosis

La apoptosis, es una vía de muerte celular inducida por un programa intracelular estrechamente regulado en el cual las células destinadas a morir activan enzimas que degradan el propio DNA celular así como las proteínas nucleares y el citoplasma. Este patrón no cursa con inflamación lo cual es una de las características que lo diferencia de la necrosis. Otra de las características es que ocurre en procesos fisiológicos y patológicos

Apoptosis en situaciones fisiológicas:

Es un fenómeno normal que sirve para eliminar células que ya no se necesitan y para mantener un número fijo de diversas poblaciones celulares en los tejidos.SE presentan en situaciones fisiológicas como la destrucción programada de células durante la embriogénesis, involución hormonodependiente en el adulto, eliminación celular en las poblaciones celulares proliferativas, muerte de células del huésped que han cumplido su propósito, eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente dañinos y la muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos.

Apoptosis en situaciones patológicas:

En este caso es la responsable de la pérdida de células en diversos estados patológicos como son muerte celular producto de estímulos lesivos, lesión celular en ciertas enfermedades víricas, atrofia patológica en los órganos parenquimatosos después de una obstrucción ductal, muerte celular en tumores y la muerte celular por necrosis.

En la apoptosis, la célula apoptótica se observa al microscopio óptico, como una masa redondeada de citoplasma con coloración intensamente eosinófila y fragmentos de cromatina nuclear y no se acompaña de reacción inflamatoria.

Como hemos podido apreciar hasta aquí, puede ser que una célula transcurra por diversos estadíos ante un mismo estímulo iniciándose con la adaptación celular, pasando por la lesión reversible, luego irreversible hasta la muerte celular. El nivel alcanzado en el grado de afectación celular dependerá en gran medida de las características del estímulo. Hoy en día se sabe que el nivel superlativo no es la muerte celular sino que es la muerte total.

Hoy en día se sabe que los estadíos por los que atraviesa una célula, cuando es sometida a la acción de un estímulo, estará en dependencia de las características del mismo y que en caso de experimentar una lesión irreversible entonces alcanza hasta la denominada muerte total de la célula afectada.

Muerte total: Es la muerte – (desde el punto de vista biológico)- de todas las células individuales que constituyen el cuerpo y no solamente la suspensión del latido cardíaco y la respiración que clínica y legalmente definen la muerte.

CONCLUSIONES:

1. Los cuadros morfológicos de la lesión celular reversible son: la tumefacción celular y los cambios grasos con etiopatogenia y características morfológicas diferentes.

2. Los cuadros morfológicos de lesión celular reversible se caracterizan histológicamente al microscopio óptico, por vacuolas claras intracitoplasmáticas que contienen agua o grasa respectivamente, las cuales se identifican a través de coloraciones especiales.

3. La lesión celular reversible, se acompaña de trastornos en la función de los órganos afectados. El cambio graso en el hígado se evidencia a través de los exámenes de laboratorio que exploran la función hepática y la ecosonografía.

4. La necrosis y la apoptosis son patrones de muerte celular diferentes en cuanto a las causas, los mecanismos de producción y los cambios morfológicos.

5. Los patrones morfológicos básicos de necrosis resultan de la desnaturalización de las proteínas o de la digestión enzimática de las células, ellos son: por coagulación, colicuativa o licuefactiva, caseosa y enzimática de las grasas, con particularidades en cuanto a su etiopatogenia, morfología y evidencias diagnósticas, y similitudes en cuanto a los factores que rigen su evolución y repercusión funcional.

BIBLIOGRAFÍA:

1 Lantigua Aracelys. Texto básico de genética médica. Págs: Editorial ciencias médicas, 2004
2 García –Conde J: Patología general. Semiología clínica y fisiopatología, págs: 57-71, 86-87. Editorial interamericana, 2004.
3 Daniel, P. Stites. Libro Inmunología Básica y Clínica. 9na Edición. 67 – 69.
4 Robbins. Patología Estructural y Funcional 7ma edición, páginas 4– 11, 5-13, 23-25, 26-32, 41- 42,43-46, 48-85, 63-75, 350, 362-363,440-445, 1193-1209.
5 Llop y colaboradores. Microbiología y Parasitología Médicas, págs2-5, 17-18, 112-113, 460- 461,.569-574, 577-580, 655-659.
6 Suardíaz J, Cruz C, Colina A: Laboratorio Clínico, págs. 11-17, 75, 148. Editorial Ciencias médicas. Habana, Cuba. 2004
7 Suardíaz J, Cruz C, Colina A: Laboratorio Clínico, págs. 11-17, 75, 148. Editorial Ciencias médicas. Habana, Cuba. 2004
8 Llop y colaboradores Microbiología y Parasitología Médicas, capítulo 147, páginas 577-580.
9 Colectivo de autores cubanos. Elementos de Anatomía Patológica General., páginas 40 – 42, 42- 44, 48-51, 80-85, 93 – 95.
10 Cirión – Herrera. Anatomía Patológica. Temas para enfermería páginas 8- 13, 14-18, 15 - 17.
11 José Hurtado de Mendoza y colaboradores. Introducción a la Patología. Literatura Complementaria.
12 Dra. Nancy Ríos y col. NEOPAT. Material complementario digitalizado de Anatomía patológica. Facultad de Ciencias Médicas de Holguín. 2000
13 García-Conde J, Merino Sánchez J y González Macías J. Patología general. Semiología clínica y fisiopatología. Pág. 436-436. segunda edición. Editorial McGraw-Hill interamericana. 2004.
14 Patología Estructural y Funcional. Selección del Robbins. Capítulo 1, página 20-28, 47-48, 50- 53.
15 Rubín Patología Estructural. Fundamentos clínico patológicos en Medicina. 4ta edición, 2005
16 Ríos, Hidalgo Nancy. Patología general. Material didáctico, cap. 4. págs. 29-32. Facultad de Medicina de Holguín. Cuba. 2005.
17 Jacques Wallach. Interpretación clínica de las pruebas de laboratorio. Págs 104-107, 784-785. Editorial Masson. Cuarta edición, 2003. España.