Enfermedades difusas del tejido conectivo:

Las enfermedades difusas del tejido conectivo comparten fiebre, artritis, fenómeno de Raynaud, poliserositis, neumonitis intersticial, vasculitis, glomerulonefritis, compromiso del sistema nervioso central (SNC), y síndrome de Sjögren. Se diferencian por aspectos clínicos y de laboratorio. La etiopatogenia no se conoce. Este grupo de enfermedades incluye: artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica progresiva, dermatomiositis, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o conectivo y vasculitis.

1.- Artritis Reumatoide:

La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica (fiebre mayor de 39º, anorexia, astenia, malestar general), inflamatoria, crónica de etiología desconocida que afecta a las articulaciones con invalidez variable, por destrucción articular.

Etiología de la artritis reumatoide: desconocida. Prevalencia de 0.5-1% de la población general. La concordancia en gemelos es del 10% y entre el resto de los hermanos del 1-2%, por lo que es una enfermedad hereditaria de penetrancia baja. Se asocia a una secuencia aa del HLA DR4 que se da más en caucásicos, el “epítope compartido” que está en la cadena B, en el sector que presenta el péptido y que une el receptor del linfocito CD4 con el antígeno. Es más frecuente en mujeres que en hombres (7:1). La edad de inicio de la artritis reumatoide se halla entre los 25 y los 50 años; aumenta la incidencia con la edad. Los pacientes con artritis reumatoide tienen una expectativa de vida acortada y presentan invalidez en el 10-15% de los casos en 20 años. Se ha planteado la importancia hormonal (mujeres / embarazadas tienen disminución de los síntomas de artritis reumatoide, que aparecen 1 mes tras el parto).

Patogenia de la artritis reumatoide: Inflamación articular por linfocitos y destrucción articular por el tejido de granulación que destruye la unión del cartílago, hueso y sinovial. Se desconoce la etiología pero se cree que puede desencadenarse por un agente infeccioso (micoplasma, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus o CMV, parvovirus, rubeola). El proceso de la artritis reumatoide comienza con la neoformación de vasos en la membrana sinovial, lo que produce trasudación de líquidos y migración de linfocitos, liberación de citoquinas, activación de complemento, formación de complejos inmunológicos (antígeno-anticuerpo) en la membrana sinovial y quimiotaxis de polimorfonucleares al líquido articular, fagocitosis de los complejos inmunológicos, liberación de enzimas lisosomales. Los macrófagos liberan TNF a e interleuquina-1 que inducen expresión de moléculas de adhesión del endotelio y activación de metaloproteinasas. Luego, se forma una proliferación de la sinovial vascularizado con células inflamatorias, formando un tejido invasor (pannus) que degrada cartílago y hueso. Esto se debe a la presentación de antígenos por el HLA DR4 y aumento de la respuesta inmune. Los antígenos que se presentan son proteínas propias (albúmina, proteínas alodíneas), pero no se conoce el mecanismo que desencadena esto. La cronicidad de la inflamación de la artritis reumatoide se produce por el número escaso de linfocitos. Otro mecanismo sería la no destrucción del antígeno. Los neoantígenos producen infiltración de linfocitos variable porque hay distintos antígenos estimulando la proliferación. En la artritis reumatoide existe un gran recambio de los polimorfonucleares en el líquido articular (total cada 4h). El autoanticuerpo en plasma más característico pero poco específico es el Factor Reumatoide (70-80%) que son inmunoglobulinas de tipo M (IgM) dirigidas contra el segmento Fc de la inmunoglobulina G (IgG) que no se sabe por qué se hace antigénica, la IgM y los complejos inmunológicos (IgG más neoantígeno) activan el complemento que es un potente pro inflamatorio. El factor reumatoide se detecta en la sangre y en el líquido articular, pero también de forma intraarticular se producen inmunoglobulinas G (IgG) contra IgG (factor reumatoide tipo IgG). También se ve en endocarditis bacterianas, tuberculosis, cirrosis, síndrome de Sjögren, etc. En resumen, se han postulado 2 mecanismos de activación de la inflamación en la artritis reumatoide:

- Activación de linfocitos ® Proliferación y sinovitis ® destrucción articular

- Proliferación del tejido de granulación ® Activación de linfocitos ® Cronicidad

Clínica de la artritis reumatoide: Varía en la etapa de la enfermedad: pródromo con síntomas generales, fases crónicas con destrucción articular y afectación sistémica; en el 10% de los casos, se observa evolución brusca con poliartritis, fiebre, linfadenopatías y esplenomegalia.

Síntomas constitucionales: rigidez matinal (de 30 minutos a varias horas), fatiga, fiebre, anorexia, baja de peso, debilidad.

Compromiso articular: Dolor espontáneo y a la palpación que aumenta con el movimiento y rigidez matinal (superior a 1 hora) en episodios intercurrentes o un curso persistente y destructivo. Sinovitis articular (derrame articular, hipertrofia de la membrana sinovial y aumento de la cápsula articular). La inflamación es periférica (tendinitis, bursitis, artritis simétrica (interfalángica proximal, metacarpofalángica y metatarsofalángica) de pequeñas articulaciones; el compromiso articular central de la artritis reumatoide es tardío, respetando la columna (excepto cervical). La persistencia de la sinovitis produce deformación de articulaciones y de los tejidos periarticulares (atrofia muscular, infiltración de tendones, alteraciones vasculares y ruptura de tendones).

Manifestaciones extraarticulares: empeoran el pronóstico. Se asocian a aumento de títulos o niveles de factor reumatoide.

·         Nódulos reumatoideos: 25% de los pacientes con artritis reumatoide, se observan en superficies extensoras y periarticulares con presión mecánica (también en pleura y meninges). Predomina en artritis reumatoide seropositiva y conlleva una mayor gravedad. Los nódulos reumatoideos son granulomas de tejido subcutáneo y tendones con un centro necrótico, rodeados por empalizada de polimorfonucleares, macrófagos y un tejido fibroso periférico. No son inflamatorios. Los más frecuentes son: bursa de olecranon, ulna próximal, tendón de aquiles y occipucio. 

·         Vasculitis: 8% de los pacientes con artritis reumatoide. Provocan úlceras cutáneas (uñas y dedos), necrosis dérmica e incluso gangrena, infartos viscerales (renal). Es un marcador de gravedad porque esto sucede en cualquier órgano.

·         Pleuritis, pericarditis, miocarditis: Formas agudas y febriles con títulos de factor reumatoide alto y leucocitosis.

·         Mononeuritis múltiple: por vasculitis de los vasos de la vasa nervorum. Provoca disminución de la fuerza del pie y muñeca. Neuropatías: Atrapamiento de nervios en la sinovitis proliferativa.

·         Mielopatía por subluxacion atlanto-axial o medio-cervical.

·         Manifestaciones pleuro-pulmonares: Nódulos reumatoideos en el pulmón, fibrosis pulmonar, neumonitis, pleuresía. Generalmente asintomáticas. Hay casos de grandes derrames exudados con glucosa baja (<20mg/dl)

·         Manifestaciones oculares: xeroftalmia por asociación con enfermedad de Sjögren, epiescleritis, escleritis, y escleromalacia performans.

·         Otros: esplenomegalia, anemia, atrofia muscular, atrofia de la piel.

·         Síndrome de Felty: artritis reumatoide, esplenomegalia, neutropenia, niveles de factor reumatoide altos, infecciones de repetición y ulceras en los pies.

·         Osteoporosis.

Exámenes complementarios en la artritis reumatoide:

Radiografía: al comienzo de la enfermedad: osteoporosis periarticular y edema de partes blandas. En la artritis reumatoide tardía: erosiones, disminución del espacio articular simétrico y quistes óseos. En casos más tardíos: anquilosis articular.

Anemia de enfermedades crónicas y puede haber trombocitosis y leucocitosis. Velocidad de sedimentación por encima de 30mm/h. Factor reumatoide elevado en el 80% de los casos. Líquido Articular: 10.000 polimorfonucleares/mm³, tienen cuerpos de inclusión que son el resultado de la fagocitosis de los complejos inmunes e inmunoglobulinas.

Biopsia del pannus característica en casos especiales (monoartritis crónica).

Diagnóstico: Debe cumplir al menos 4 criterios de artritis reumatoide. Los 4 primeros deben haber estado por lo menos durante 6 semanas.

§        Rigidez Articular matutina y durante 1 hora.

§        Artritis de 3 o más áreas articulares.

§        Artritis de articulaciones de las manos (metacarpofalángicas, interfalángicas proximales)

§        Artritis sistémica.

§        Nódulos reumatoideos.

§        Factor reumatoide plasmático aumentado.

§        Radiografía de manos y muñecas típica.

En el criterio 2 debe haber hinchazón de tejidos blandos o derrame durante 6 semanas al menos en 3 de 14 áreas articulares típicas (metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, muñecas, codos, rodillas, tobillos, metatarsofalángicas).

Diagnóstico diferencial: gota, lupus eritematoso sistémico, artritis psoriásica, artritis infecciosa, artrosis.

Curso y pronóstico de la artritis reumatoide: 90% se mantienen con un curso latente con exacerbaciones y mejorías. Factores de mal pronostico (85% de los casos): factor reumatoide positivo, nódulos reumatoideos, poliartritis persistente, problemas psicosociales, manifestaciones extraarticulares, artritis erosiva y tener el epítope compartido.

Artritis Reumatoide Articular

1.-Manos:

·         desviación radial de la muñeca y desviación cubital de los dedos con luxación palmar de falanges proximales ("en Z").

·         hiperextensión de interfalanges proximales con flexión compensatoria de interfalanges distales ("cuello cisne")

·         hiperextensión de 1ª interfalange y flexión de 1ª metacarpofalángica con consecuente perdida movilidad del pulgar.

·         flexión de interfalanges proximales y extensión de interfalanges distales ("en botón de camisa").

·         Síndrome del túnel carpiano.

Sinovitis: edema de la articulación, tirantez, rigidez matutina y atrofia muscular. Tenosinovitis: edema de las vainas y dedos en gatillo.

2.- Pies: Dolor, incomodidad al levantarse y al caminar por la sinovitis de las articulaciones metatarsofalángicas y las bursas, la luxación dorsal de las articulaciones metatarsofalángicas provoca que el peso del cuerpo caiga sobre la cabeza de los metatarsos, lo cual conlleva la aparición de dedos en garra, hallux valgus y “juanetillo de sastre” (5º chico). Eversión y desviación lateral y luxación dorsal de los dedos.

3.- Rodilla: Derrame articular, quistes (Quiste de Baker poplíteo), inestabilidad de la rodilla por laxitud, atrofia de cuadriceps, deformidad fija en flexión, disminución pareja del espacio articular y erosiones laterales en la radiografía, colapso de cóndilos tibiales con deformación en valgo o varo por osteoporosis periarticular.

4.- Columna Cervical: sinovitis de las articulaciones cervicales y subluxacion de C1-C2, que puede provocar una mielopatía (ojo con la hiperreflexia).

5.- Caderas: protrusión acetabular.

Tratamiento de la artritis reumatoide: Alternar reposo (que evita inflamación mecánica) con actividad (que evita la anquilosis por inmovilidad). Fortalecer la musculatura, educar al paciente.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES) u otro tipo de analgésicos: disminuyen la inflamación y el dolor pero no los síntomas generales en la artritis reumatoide activa. Efectos secundarios: alteraciones gastrointestinales, renales, hipersensibilidad, disfunción plaquetaria.

Antirreumáticos (DMARS o drogas antirreumáticas de acción lenta o modificadoras de la artritis reumatoidea): Reducen morbimortalidad.

·         Cloroquina e Hidroxicloroquina 200-400mg/día en artritis reumatoide moderada (retinopatía). Mecanismo de acción: inhibe enzimas lisosomales, respuesta de polimorfonucleares y de linfocitos, liberación de interleuquina-1 y protección del cartílago. Provoca alteraciones digestivas, hipersensibilidad, teratogenia, alteraciones oculares.

·         Metotrexato: droga de elección, de acción rápida (desaparece la sinovitis en 1-2 meses). Posología: una vez a la semana: 7.5-25mg de forma intramuscular o subcutáneo. Énfasis en no usarlo diario. Contraindicación: insuficiencia renal, insuficiencia hepática, abuso de alcohol. Efectos adversos: mielosupresión, neumonitis, nauseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis, anemia macrocítica (suplementar ácido fólico), cirrosis, teratogénico. Mecanismo: análogo de ácido fólico, inhibe la enzima dihidrofolato-reductasa, importante en la síntesis de DNA. Disminuye la quimiotaxis por polimorfonucleares y disminuye los receptores de interleuquina-1.

·         Sales de Oro: 10-50mg/semana intravenoso o 3mg, 2 veces al día vía oral. Efectos adversos: dermatitis, nefropatía, anemia aplásica, efectos gastrointestinales.  Mecanismo: inhibe la fagocitosis, mitogénesis, presentación antigénica de los macrófagos, y la activación de linfocitos T y B.

·         Leflunomida (ARAVA): Se asocia a Metotrexato con buenos resultados. Bloquea la síntesis de novo de la pirimidinas, por lo que interfiere en la acción de los linfocitos T, inhibe la adhesión de los leucocitos al endotelio, altera la síntesis de citoquinas, y es antiinflamatorio porque inactiva a la enzima ciclooxigenasa COX-2.

·         Sulfasalazina o Azulfidina: 500mg-3mg/día vía oral. Combinación de sulfapiridina y ácido 5-amino salicílico. Inhibe la migración de los polimorfonucleares, reduce la respuesta inflamatoria y inhibe la angiogénesis. Hipersensibilidad.

·         Azatioprina: 1.5-3mg/kg/día. Mayor toxicidad y se usa como segunda opción. Análogo de las purinas, ahorrador de esteroide. Infecciones, intolerancia digestiva, hepatotoxicidad, efectos oncogénicos.

·         Ciclosporina 2-5mg/kg/día: produce insuficiencia. Se usa en artritis reumatoide y nefritis lúpica. Inhibe la liberación de interleuquina 1 y 2. Toxicidad renal, hirsutismo, anemia, alteración hepática.

·         Antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF a): potentes antiinflamatorios, efecto en 2 semanas. Uno es una proteína recombinante  semejante al receptor de factor de necrosis tumoral y el otro es un anticuerpo monoclonar contra factor de necrosis tumoral.

·         Ciclofosfamida: 1-3mg/kg/día. Agente alquilante derivado de mostazas nitrogenadas. Se usa en artritis con vasculitis. Produce supresión de la médula ósea, cistitis hemorrágicas, alteraciones digestivas, supresión gonadal, fibrosis pulmonar, oncogénesis. Aumenta el cross linking de DNA con muerte celular de linfocitos T y B.

Corticoides: Dosis bajas de 5mg-10mg durante 1-6 mese. Inhiben la transcripción de los mediadores de la inflamación. Potencia antiinflamatoria relativa: cortisona 0.8, hidrocortisona 1, prednisona 4, metilprednisolona 5, dexametasona 25.  Se asocian a antirreumáticos. Ojo con los efectos colaterales: supresión suprarrenal, inmunosupresión, endocrinopatías, osteopenia, etc.