La Leucemia de Células peludas es una neoplasia poco frecuente, de origen B. Responde generalmente bien al tratamiento. Causa daños en médula ósea, bazo e hígado. Se desconoce la mayor parte de las mutaciones, aunque se sobreexpresa la actividad de ERK. Las células neoplásicas producen y reciben la acción de numerosas citoquinas, proteínas de adhesión, y otras.
Revisión bibliográfica. Biología molecular de la leucemia de células peludas
Lic. Mercedes Bárbara Pierra Antúnez. Lic. en Bioquímica. Profesor Asistente Morfofisiología Humana.
Dra. Bismay Machado Cobas. Especialista de Primer Grado Medicina General Integral. Máster Atención Integral a la Mujer. Profesor Asistente Morfofisiología Humana.
Dra. Mirley Vilató Floriam. Especialista de Primer Grado Medicina General Integral. Máster Atención Integral a la Mujer. Profesor Instructor.
Lic. Yasenia Laffita Abad. Lic. Lenguas Extranjeras Esp. Inglés. Traductora del Centro de Información.
Entidad: Filial Ciencias Médicas Baracoa. Guantánamo. Cuba
Resumen
La Leucemia de Células peludas es una neoplasia poco frecuente, de origen B. Responde generalmente bien al tratamiento. Causa daños en médula ósea, bazo e hígado. Se desconoce la mayor parte de las mutaciones, aunque se sobreexpresa la actividad de ERK. Las células neoplásicas producen y reciben la acción de numerosas citoquinas, proteínas de adhesión, y otras.
Palabras Clave: Leucemia Células Peludas, Tumores Linfopoyéticos, Leucemias
Introducción
La leucemia de células peludas constituye alrededor del 2% de todas las leucemias. Se ha demostrado su origen en el linaje de linfocitos B, predomina en varones, raza blanca y edad media. El adjetivo “peluda” es explicado por el hecho de que las células leucémicas tiene prolongaciones pilosas que se ven mejor con el microscopio de contraste de fases (Figura 1).
Entre los tumores malignos hemolinfopoyéticos, la Leucemia de Células Peludas es particularmente sensible a la quimioterapia. Responde al interferón a como resultado sobre las rutas TNF/NFkB. Se desconoce por qué la leucemia de células peludas es tan sensible a los análogos de nucleótidos.
En esta neoplasia las células se acumulan en la pulpa roja del bazo y destruyen la pulpa blanca, formando la llamada pseudosinosis, al reemplazar las células endoteliales de la pulpa roja, moldeando los canales vasculares ensanchados. Esto causa que los hematíes se acumulen en el bazo, lo cual provoca la anemia característica en esta enfermedad.
En la médula ósea la enfermedad produce fibrosis extensiva, inhibiendo la hematopoyesis normal. Las células tumorales interactúan con el componente de la matriz del tejido, el ácido hialurónico, estimulando la síntesis del Factor de Crecimiento de Fibroblasto; esta citoquina estimula las células malignas para sintetizar y secretar Fibronectina, un componente muy importante de la matriz de la médula ósea en la leucemia de interés. Han sido descritas anomalías de monocitos, células T, NK, células dendríticas, plaquetas y neutrófilos. Probablemente debido a la producción de citoquinas represoras.
En el hígado, las células tumorales infiltran tanto los sinusoides hepáticos como el tracto portal; en los senos no se sintetiza fibronectina por la carencia de ácido hialurónico, en contraste con el tracto portal donde el polisacárido ácido es abundante, de ahí que se observe fibrosis extensiva en esta última localización.
Usualmente los nodos linfáticos están pocos afectados por la enfermedad porque las células leucémicas carecen de receptores (probablemente L-selectina) necesarios para la entrada en los nodos.
Etiología
Las células peludas (CP), son clones tardíos de células B activadas que pueden estar relacionadas con células de memoria. Constantemente expresan un cambio de marcadores de superficie de células B (CD19, CD20, CD22). La expresión de inmunoglobulinas de superficie de un solo tipo de cadena ligera y el reordenamiento clonal de los genes de inmunoglobulinas confirman la naturaleza clonal de esta enfermedad.
Las células peludas (CP) son probablemente originadas a partir de células B con un grado de diferenciación medio-alto; aunque las células malignas carecen de las características de las células plasmáticas. Las células neoplásicas expresan algunos antígenos (FMC7, CD25, CD72 y CD40L) involucrados en la activación de células B; Además expresan antígenos como CD11c, CD68, CD103 y HC2, siendo consecuente tal observación con la naturaleza activada de los progenitores celulares.
Las células peludas (CP) no contienen anormalidades citogenéticas consecuentes o específicas: las causas genéticas permanecen desconocidas. Se manifiesta una falta de condensación de la cromatina y abundante citoplasma.
Las células peludas (CP) muestran una activación prominente de p38, MAPK, JNK y ERK1/2 no observado en células B o Leucemia Linfoblástica Crónica. La activación de p38 y JNK es mediada en la cascada enzimática correspondiente, por la fosforilación de los factores ATF-2 y c-Jun, proceso en el cual la Proteína Quinasa C debe desempeñar un papel relevante. A su vez, la activación de ERK es dependiente de Src. Aunque p38, MAPK y JNK pueden generar señales proapoptóticas, , las células peludas (CP) sobreviven debido a que se supera el mecanismo de muerte por la activación constitutiva de ERK. La ERK es activada en la secuencia Ras Raf MEK ERK. La proteína Quinasa C, probablemente la isoforma PKC , ayuda a formar el complejo Ras-GTP/Raf.
Las células peludas (CP) expresan la enzima fosfatasa ácida tartrato resistente.
La causa del fenotipo activado de las células peludas (CP) no se conoce aun, pero persiste durante el cultivo in vitro y es probable que se origine a partir de eventos de oncogenes aun no conocidos.
Células Peludas como Posibles Células de Memoria
Los clones de Leucemia CP exhibe un fenotipo homogéneo, tanto clínica como patológicamente, a diferencia de otras neoplasias linfoides. Las células peludas (CP) se asemejan a las células B de memoria, aunque carecen de CD27 (un marcador específico de células B de memoria normales); probablemente las células peludas (CP) están relacionadas con las células de la zona marginal del bazo con características de memoria.
Producción de Citoquinas
Las células peludas (CP) producen un número patogénicamente relevante de citoquinas y receptores de citoquinas (Tabla 1) y las Citoquinas pueden tener efectos autocrinos y paracrinos. Expresan receptores para IL2 (CD25) e IL3 (CD123); ambos útiles en el diagnóstico pero los efectos fisiológicos aun no han sido probados.
Adhesión y Asentamiento
Los receptores de adhesión/asentamiento son frecuentemente activados (Tabla 2) e interactúan con sus ligandos sin estímulo adicional.
Un número de señales activan las células peludas (CP) (Tabla 3).
Conclusiones
La Leucemia de células peludas es una neoplasia derivada de linfocitos B con estadio intermedio o avanzado de maduración. Aunque no se identifican mutaciones, si existen numerosas rutas intracelulares afectadas, con activación de ERK, y se producen citoquinas y receptores de éstas. Esta neoplasia afecta la médula ósea, el hígado y el bazo fundamentalmente. El pronóstico es bueno.
Anexos
Figura 1 Microscopía con contraste de fases muestra células tumorales con finas expansiones del citoplasma de aspecto piloso (Tomado de Cotran R., Kumar V., Collins T., Robbins Patología Estructural y Funcional, Mac-Graw Hill Interamericana, 2007, pág. 675-726)
Tabla 1: Citoquinas y receptores producidos por la células peludas (CP).
Tabla 2: Receptores de Adhesión en las células peludas (CP)
Tabla 3: Señales de Activación en las células peludas (CP)
Señal: Aumento del Ca2+ intracelular
Posible Origen: Salida desde compartimentos intracelulares en respuesta a señales de citoquinas autocrinas
Relevancia Fisiológica: Activación del mensajero
Señal: Incremento en la fosforilación de proteínas Tirosina Quinasas
Posible Origen: Src constitutivamente activada
Relevancia Fisiológica: Activación de GTPasas Rho, PKC y de MAP quinasas
Señal: Rac y Cdc42
Posible Origen: GEF activada por Src
Relevancia Fisiológica: Formación de microvellosidades de superficie y activación de MAP quinasas
Señal: PKC activadas
Posible Origen: Activado por Ca2+, Diacilglicerol y Src
Relevancia Fisiológica: Regulación de las MAP quinasas y NFkB involucradas en la supervivencia celular y proliferación
Señal: MAP quinasas
Posible Origen: Activación de ERK
Relevancia Fisiológica: JNK estimula la expresión de CD11c vía la formación del complejo AP-1
Señal: NFkB activado
Posible Origen: Señales autocrinas de TNF y de integrinas
Relevancia Fisiológica: Supresión de IAP involucrada en la sensibilidad de las células peludas (CP) al TNF inducido por IFN-a
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