Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. El principal factor de riesgo que contribuye al desarrollo de estas enfermedades cardiovasculares es la hipertensión arterial (HTA). El objetivo principal del tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) no es solo controlar las cifras de presión arterial (PA), sino además reducir el riesgo cardiovascular. El manejo terapéutico de la hipertensión arterial (HTA) ha avanzado considerablemente en las últimas décadas, tanto en términos de eficacia de los tratamientos disponibles como en sus perfiles de seguridad y tolerabilidad.
Las combinaciones de fármacos antihipertensivos en el tratamiento de la HTA.
Dr. Jorge Luis León Álvarez. Profesor de Medicina Interna. Especialista de segundo grado en Medicina Interna.
Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, La Habana. Cuba
PALABRAS CLAVE: hipertensión arterial, fármacos antihipertensivos, terapia combinada
KEY WORDS: Hypertension, antihypertensive drugs, combined therapy
RESUMEN
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. El principal factor de riesgo que contribuye al desarrollo de estas enfermedades cardiovasculares es la hipertensión arterial (HTA). El objetivo principal del tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) no es solo controlar las cifras de presión arterial (PA), sino además reducir el riesgo cardiovascular. El manejo terapéutico de la hipertensión arterial (HTA) ha avanzado considerablemente en las últimas décadas, tanto en términos de eficacia de los tratamientos disponibles como en sus perfiles de seguridad y tolerabilidad.
Sin embargo, ninguno de los fármacos antihipertensivos disponibles en la actualidad es capaz de controlar todos los casos de hipertensión arterial (HTA) por sí solos. Por esta razón, la monoterapia sola no suele ser capaz de bajar la presión arterial a niveles óptimos en la mayoría de los pacientes. El uso de la terapia combinada con drogas antihipertensivas se ha convertido en la norma. Está revisión se centrará en el uso de la terapia combinada para la hipertensión arterial en la actualidad: sus indicaciones, las combinaciones recomendadas y el futuro de estas.
SUMMARY
Cardiovascular diseases are the leading cause of morbility and mortality worldwide. The main risk factor that contributes to the development of these cardiovascular diseases is hypertension. The main goal in the treatment of hypertension is not only controlling blood pressure (BP), but also reducing cardiovascular risk. The therapeutical management of hypertension has advanced considerably in recent decades, both in terms of its efficacy in available treatments as in its safety and tolerability profiles. However, none of the antihypertensive drugs currently available are able to control all cases of hypertension by themselves. For this reason, monotherapy alone is not usually able to lower BP to optimal levels in most patients. The use of combination therapy with antihypertensive drugs has become the norm. This review will focus on the use of combined therapy for the hypertension at the present time: his indications, the recommended combinations and the future of these.
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. El principal factor de riesgo que contribuye al desarrollo de estas enfermedades cardiovasculares es la hipertensión arterial (HTA). El objetivo principal del tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) no es solo controlar las cifras de presión arterial (PA), sino además reducir el riesgo cardiovascular. El manejo terapéutico de la hipertensión arterial (HTA) ha avanzado considerablemente en las últimas décadas, tanto en términos de eficacia de los tratamientos disponibles como en sus perfiles de seguridad y tolerabilidad. Sin embargo ninguno de los fármacos antihipertensivos disponibles en la actualidad es capaz de controlar todos los casos de hipertensión arterial (HTA) por si solos. Por esta razón, la monoterapia sola no suele ser capaz de bajar la presión arterial a niveles óptimos en la mayoría de los pacientes. El uso de la terapia combinada con drogas antihipertensivas se ha convertido en la norma. Está revisión se centrará en el uso de la terapia combinada para la hipertensión arterial en la actualidad: sus indicaciones, las combinaciones recomendadas y el futuro de estas.
El control de la presión arterial es muy complejo, y por esta razón no se están logrando las metas propuestas. Así se tiene que dentro del desarrollo de la hipertensión arterial (HTA) hay distintos mecanismos que intervienen: factores centrales, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema adrenérgico, la posibilidad de manipular agua y sodio por parte del riñón, los eflujos de calcio, las endotelinas, la disponibilidad de óxido nítrico, en fin, es una maraña compleja que determina que el organismo a medida que envejece, comienza a manifestar la hipertensión arterial.
En el caso de la hipertensión arterial (HTA) la táctica fundamental que se debe adoptar es alcanzar metas de presión arterial deseables y el control de los otros factores de riesgo adicionales. Hay tres cosas importantes en el manejo de la hipertensión arterial (HTA). Primero, las bajas tasas de pacientes tratados; segundo, la incapacidad de lograr las metas; y, tercero, el riesgo residual. Muchos pacientes no saben que tienen la presión arterial alta, de los que saben que la tienen, muchos de ellos no se tratan y de los que se tratan, lo hacen muy mal. Datos conocidos indican que aproximadamente el 81% de la población cubana adulta o desconoce padecer de hipertensión arterial (HTA), o no es tratado adecuadamente o está descontrolada.
Durante la década de 1980, se introdujeron nuevos fármacos en el arsenal terapéutico de la hipertensión arterial (HTA) (bloqueantes de los canales del calcio, inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina). Desde entonces, se han llevado a cabo diversos estudios diseñados para comprobar si estos nuevos grupos farmacológicos son también efectivos en la reducción de la morbimortalidad. Así lo muestra la evolución que a través de los años han tenido las recomendaciones terapéuticas del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).
Entre los aspectos a destacar entre las novedades terapéuticas figura el posicionamiento de la terapia combinada como tratamiento de inicio en el paciente hipertenso, fundamentalmente en el de alto riesgo o cuando se plantean objetivos de presión arterial más ambiciosos. Así sucedería sobre todo en caso de hipertensos diabéticos, o con enfermedad renal o en aquellos hipertensos con valores de partida en que se precisase un descenso de al menos 20 y 10 mm Hg de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD), respectivamente.
TERAPIA COMBINADA.
• Existe una relación entre la dosis y los efectos secundarios usualmente dado por el rango terapéutico.
• Cuando se da menor dosis pero se combina con otros fármacos, se busca entonces el complemento que aumentará el efecto hipotensor y disminuirá los efectos adversos.
Value of low dose combination treatment with blood presure Lowering drugs: Analysis of 354 randomised trials. Law M R, et al; BMJ 2003; 326: 1427-34.
• Los sistemas fisiopatológicos del organismo que son bloqueados por los fármacos, lo hacen sobre uno o unos pocos sistemas, pero como compensación se liberan o disparan otros que aumentan su trabajo e inutilizan a veces la terapia.
Tratamiento Farmacológico combinado en el Manejo de la hipertensión arterial crónica esencial. Guier V, et al. Hypertension 2004; 21 (3): 139-57
Hay muchos argumentos de lo beneficioso que es iniciar el tratamiento de la hipertensión con terapias combinadas. En primer lugar se recomiendan que se haga en base a las evidencias disponibles y, en segundo lugar y del punto de vista clínico, que en la mayoría de los pacientes el tratamiento de la presión arterial inicial con más de un fármaco es más eficaz en términos hemodinámicos y de efectos adversos, siempre y cuando las dosis a la que se combinen los fármacos sean razonables y que, sin perder eficacia, disminuya su potencial adverso. Por otro lado si las combinaciones farmacológicas son equilibradas, es de esperar que los mecanismos de acción de éstos se potencien entre sí. Por último, hay estudios que demuestran que la combinación de dos o más fármacos desde el principio favorece además la adhesión al tratamiento.
En el año 2007 aparecieron publicadas las recomendaciones europeas para el uso de la terapia combinada, resaltando que para lograr el control tensional en la mayoría de los pacientes es necesaria la utilización de la terapia combinada desde un inicio
PAUTAS DE LA ESH/ESC DE 2007
TERAPIA COMBINADA
• Se requiere más de un agente para lograr el control de la presión arterial en la mayoría de los pacientes.
• Una vasta serie de combinaciones eficaces / bien toleradas está disponible.
• Una combinación de dos fármacos en dosis baja preferida como 1er paso cuando:
La presión arterial inicial está en el rango de grado 2-3
Riesgo CV total alto / muy alto
Necesidad de control de la presión arterial más inmediato
• Las combinaciones fijas simplifican el tratamiento y favorecen el cumplimiento
• En varios pacientes es necesaria la combinación de tres o más fármacos
En la guía cubana para el control de la hipertensión arterial (HTA) además de establecer la necesidad de la terapia combinada o combinoterapia se plantea el uso de la cronoterapia o terapia ajustada en horarios.
La necesidad del uso de más de un fármaco antihipertensivo para lograr el control tensional ha sido bien establecida en innumerables estudios, algunos de ellos han sido recogidos en la excelente publicación de Guier en Hypertension, en la que más del 40% de los pacientes en la mayoría de los estudios necesitó más de un fármaco antihipertensivo.
Otra publicación de Bakris sobre el uso de la combinoterapia en pacientes de alto riesgo (diabéticos, con enfermedad renal o cardiovascular) identificó que la mayoría de los pacientes necesitó más de dos fármacos para lograr control tensional.
En Cuba, en una publicación realizada por el autor en pacientes con hipertensión arterial (HTA) complicada la totalidad de los pacientes necesitó combinoterapia para lograr control de la presión arterial, lo que resalta la importancia del uso de la combinoterapia en el manejo del paciente con riesgo cardiovascular alto o muy alto.
Todo esto nos ha llevado a establecer los requisitos para el uso de la combinoterapia, por no solo lograr el control de la presión arterial, sino por las ventajas que en el orden de influir en los efectos sobre los sistemas de regulación neurohumoral de la hipertensión arterial (HTA) como son el sistema renina angiotensina aldosterona, el simpaticomimético, las endotelinas, entre otros.
Las ventajas de las combinaciones fijas respecto de las libres son: preservan y facilitan la eficacia; incrementan la compliance y la persistencia; son más convenientes; llevan a un control más rápido de la presión arterial; reducen los costos para los seguros de salud y, por sobre todo, para los individuos; reducen los eventos cardiovasculares fatales y no fatales; y reducen los efectos colaterales.
Una de las ventajas claves de las combinaciones en comprimido único en comparación a las libres es que la simplicidad del tratamiento, en una sola toma, proporciona un medio más conveniente de manejo de la hipertensión, especialmente considerando que estos pacientes pueden también estar siendo tratados con otros medicamentos para factores de riesgo cardiovascular concomitantes. La conveniencia y simplicidad del tratamiento mediante una carga reducida de comprimidos, apoya una mayor adherencia al medicamento, punto particularmente importante dado que la no adherencia es un problema mayor entre los pacientes con hipertensión y es una de las mayores causas de fracaso de un control adecuado. Además, es posible que una mejor adherencia se traduzca en beneficios económicos en salud y un mejor perfil de tolerabilidad debido a que por lo general se usan dosis menores en las combinaciones en comprimido único.
REQUISITOS BÁSICOS DE LAS COMBINACIONES
1. El mecanismo de acción de los fármacos debe ser diferente y complementario.
2. El efecto antihipertensivo de la combinación tiene que ser mayor a la suma de los componentes.
3. La combinación puede tener un perfil de tolerabilidad favorable, de manera que los mecanismos de acción complementarios de los componentes puedan minimizar sus efectos colaterales individuales
4. El efecto protector de órgano blanco de la combinación debería ser mayor a lo que ofrece cada componente por separado.
5. El efecto fármaco cinético debería ser de 24 horas
ESH-ESC guidelines. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187
Uno de los objetivos fundamentales para el uso de las combinaciones fijas de fármacos antihipertensivos es simplificar el tratamiento para mejorar el control de la presión arterial y reducir la morbimortalidad cardiovascular.
Aunque las condiciones exigidas a la comercialización de las combinaciones fijas son muy estrictas e independientes de las evidencias demostradas con los fármacos en monoterapia, no es menos cierto que la eficacia, la seguridad y los efectos favorables observados en la enfermedad cardiovascular por cada subgrupo terapéutico por separado son garantía hipotética para su utilización posterior en combinación.
Habitualmente se utilizan en terapia combinada fármacos ampliamente conocidos y estudiados, por lo que su utilización mantiene un perfil de seguridad óptimo. La terapia combinada es, por tanto, un ejemplo de modificación que incrementa la efectividad, seguridad y cumplimiento de la terapia antihipertensiva. Las últimas guías de actuación clínica sobre la hipertensión arterial (HTA) de la OMS, y de otras sociedades científicas y el informe del JNC-VII, recomiendan la utilización de terapia combinada como tratamiento indicado para la hipertensión arterial (HTA) esencial, incluso, en primera elección. Por lo que las recomendaciones más recomendadas están sustentadas en la mayor tolerabilidad, menos efectos adversos, mayor potencial antihipertensivo y mayor efecto sobre la reducción del riesgo cardiovascular.
PRESENTE Y FUTURO DE LA COMBINOTERAPIA.
1. Bloqueo IECA + ARA II
2. Combinación cuádruple
3. Bloqueo de la Renina.
4. Bloqueo de la Aldosterona
5. Bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en múltiples puntos.
En la actualidad el rol de la combinoterapia se ha ido extendiendo, enfatizando sobre manera en el bloqueo combinado del sistema renina angiotensina aldosterona como diana terapéutica fundamental, no solo por el beneficio reconocido en la disminución de la presión arterial sino también por los efectos demostrados sobre el control del riesgo vascular tiene la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y sus efectos antiinflamatorios y anti apoptóticos.
El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es un arma fundamental en el manejo y tratamiento de la hipertensión arterial, tanto para disminuir las cifras como por la reducción de eventos en el perfil cardiaco, renal y entregar una mejor calidad de vida a los pacientes y que puede ser combinada con otros fármacos.
La modulación del eje renina-angiotensina, en la medida que permite mantener un equilibrio con el óxido nítrico, previene o restablece las alteraciones estructurales. Cuando se encuentra presente, el óxido nítrico regula los niveles de la enzima convertidora, los receptores ATI y también la endotelina. La ausencia o disminución de la biodisponibilidad del óxido nítrico lleva a sobre expresar el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En la práctica, es necesario recordar que todos los factores de riesgo conducen a una sobreproducción de radicales libres, lo que lleva a lo que se conoce como estrés oxidativo Tanto los IECA, los ARA II y posteriormente los inhibidores directos de la renina (IDR), han permitido comprender mejor este sistema que es realmente impresionante, porque está absolutamente ligado a las enfermedades cardiovasculares. El espectro de estas enfermedades ha sido denominado como continuo, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está involucrada patológicamente con todo este espectro cardiovascular y los IECA y ARA II, desarrollados para el tratamiento de la hipertensión arterial, son fármacos para los cuales la evidencia y los ensayos clínicos se han ido acumulando a lo largo del espectro cardiovascular continuo.
El mecanismo que sustenta esta posibilidad es que el sistema renina-angiotensina-aldosterona es un sistema autorregulado. El riñón pone en marcha el sistema, secretando renina sólo cuando debe hacerlo para que se produzca angiotensina hasta un determinado tiempo. Luego la angiotensina II actúa sobre el receptor AT1 de las células yuxtaglomerulares y bloquea la síntesis de renina y la secreción al exterior de la misma. Cuando hay menos o no hay angiotensina II porque está bloqueada la ECA, o cuando la angiotensina II no puede actuar sobre las células yuxtaglomerulares porque el receptor AT1 está bloqueado, se pierde el feedback negativo, haciendo que el riñón no sepa cuándo debe dejar de producir renina, la que es vertida a la sangre transformando el angiotensinógeno en angiotensina I. Dicho en otras palabras, en condiciones de bloqueo de la ECA o del receptor AT1, habrá más renina activa de los debido en la sangre que se puede cuantificar midiendo cuánta angiotensina I produce el plasma de un determinado paciente en presencia de una concentración conocida de angiotensinógeno, indicador conocido como actividad de la renina plasmática por unidad de tiempo. En condiciones de bloqueo del sistema renina-angiotensina con un IECA o un ARA2, se produce necesariamente un incremento de la actividad de la renina plasmática, lo que podría ser relevante clínicamente.
Un interesante trabajo publicado por Mahmud con el uso de cuatro drogas antihipertensivas a dosis bajas, aunque con un número pequeño de pacientes logro una disminución significativa en la reducción de la presión arterial a las 6 semanas de tratamiento en pacientes con criterio de hipertensión arterial (HTA) resistente, estudios con mayor número de pacientes son necesarios para esclarecer los posibles beneficios en la reducción de la presión arterial y el riesgo vascular, así como los efectos adversos a largo plazo.
La introducción del grupo de fármacos inhibidores de la actividad de la renina, entre los cuales se cuenta aliskiren, marca el inicio de una nueva era en el enfoque terapéutico de la hipertensión arterial (HTA). La gran diferencia de estos nuevos fármacos, de los que aliskiren es el primero introducido en la clínica, radica en que si bien aumentan la concentración de renina plasmática del mismo modo que los IECA y los ARA-II, este hecho no se traduce en un aumento compensatorio de la actividad de renina plasmática (ARP), pues ésta se encuentra inhibida. La combinación de aliskiren a dosis de 150 o 300 mg/día y otros fármacos antihipertensivos aumenta su eficacia sin incrementar los efectos adversos e incluso puede reducir la tos inducida por IECA y el edema maleolar relacionado con el uso de antagonistas del calcio dihidropiridínicos. Aliskiren inhibe eficazmente la actividad de renina plasmática (ARP) aun cuando la concentración de renina en plasma aumenta.
Por lo que el potencial papel terapéutico de aliskiren en el tratamiento antihipertensivo de primera opción, como alternativa a la monoterapia con los fármacos actuales o en combinación con IECA y ARA-II es objeto de investigaciones en curso.
Un aspecto interesante a tener en cuenta es la posible existencia en el contexto de hipertensión arterial (HTA) refractaria de un hiperaldosteronismo primario o de un perfil de renina baja.
Basándose en dichos hallazgos, algunos estudios han observado una mejora en el control de pacientes con hipertensión arterial (HTA) resistente mediante la utilización de espironolactona a dosis bajas.
Si bien la espironolactona no está exenta de efectos secundarios, además de la necesidad de monitorizar la función renal y los niveles de potasio sérico, a dosis bajas su tolerancia es notablemente mejor. Por otra parte, la aparición de eplenorrenona, un nuevo antagonista de la aldosterona, con menor número de efectos secundarios, puede sin duda ayudarnos al control de estos hipertensos refractarios, respetando igualmente su contraindicación en hipertensos con alteración de la función renal o con niveles previos elevados de potasio sérico, y precisando igualmente la monitorización de la función renal y del nivel de electrolitos séricos.
A su vez, también fueron publicados en los últimos años, varios estudios epidemiológicos que sugieren una mayor prevalencia de Aldosteronismo Primario, particularmente en hipertensos severos y refractarios. Este hallazgo a diferencia de años anteriores, se debe a que la mayoría de los pacientes con Aldosteronismo presenta niveles normales de la kalemia. A pesar de estas observaciones, en el ASCOT, como en la práctica clínica y en las guías internacionales, la búsqueda sistemática de Aldosteronismo no se realiza. Otro dato a tener en cuenta es que, en éste análisis, los pacientes que recibieron espironolactona tuvieron el nivel de potasio plasmático similar a los que no recibían la droga.
Esta claramente demostrado el beneficio de la acción de la espironolactona en pacientes hipertensos con diagnostico de hiperaldosteronismo. Sin embargo, no está definido aún su efecto en hipertensos esenciales.
Se podría inferir que el bloqueo de aldosterona mejora el control de la hipertensión refractaria básicamente por cuatro mecanismos:
1. Elevada prevalencia de Aldosteronismo Primario en la hipertensión arterial refractaria (5-40%).
2. El uso crónico de diuréticos y vasodilatadores pueden causar un hiperaldosteronismo secundario
3. Efectos vasculares específicos de la espironolactona.
4. El fenómeno de escape de aldosterona visto en pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión o antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
Las recomendaciones actuales para el uso de los bloqueadores de la aldosterona hacen hincapié en el control de la función renal y de la kaliemia antes y durante el uso de estos fármacos.
CONCLUSIONES
1. La hipertensión arterial, como enfermedad multifactorial, necesita terapias de multimecanismo.
2. Para alcanzar los objetivos terapéuticos en la reducción de la presión arterial es necesario la utilización de una terapia combinada en la mayoría de hipertensos (70%).
3. La terapia de multimecanismo muestra eficacia, tolerancia, cumplimiento, persistencia y potencialmente, beneficios económicos.
4. La terapia combinada se debería basar en la evidencia de los ensayos clínicos y en la INDIVIDUALIZACIÓN y EVALUACIÓN de cada paciente. (Riesgo Cardiovascular)
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