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El calcio en las vias de seņalizacion y el metabolismo celular
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Autor: Lic. Armando Chamizo Avello
Publicado: 30/07/2012
 


Se realizó una revisión bibliográfica para actualizar los conocimientos sobre las funciones del calcio en el metabolismo celular y las vías de transducción de señales metabólicas. Se actualizaron los resultados de las investigaciones sobre los procesos del metabolismo celular y la participación del calcio en los mismos, ya sea como ligando o efector alostérico de numerosas proteínas y enzimas, o como segundo mensajero, así como otros procesos, entre ellos el transporte de iones, los mecanismo de adhesión celular y el acoplamiento excitación contracción. Asegurando el papel del calcio como efector alostérico o ligando de numerosas proteínas con variadas e importantes funciones, tanto a nivel celular como a nivel de organismo.


El calcio en las vias de seņalizacion y el metabolismo celular .1

El calcio en las vías de señalización y el metabolismo celular

Lic. Armando Chamizo Avello. Profesor Asistente. Departamento de Morfofisiología
Keisel Rodríguez Lezcano
Azwifaneli Tshishonga
Yansel Rodríguez Ramírez

Universidad de Ciencias Médicas de Cienfuegos

Resumen

Se realizó una revisión bibliográfica para actualizar los conocimientos sobre las funciones del calcio en el metabolismo celular y las vías de transducción de señales metabólicas. Se actualizaron los resultados de las investigaciones sobre los procesos del metabolismo celular y la participación del calcio en los mismos, ya sea como ligando o efector alostérico de numerosas proteínas y enzimas, o como segundo mensajero, así como otros procesos, entre ellos el transporte de iones, los mecanismo de adhesión celular y el acoplamiento excitación contracción. Asegurando el papel del calcio como efector alostérico o ligando de numerosas proteínas con variadas e importantes funciones, tanto a nivel celular como a nivel de organismo.

Palabras clave: calcio; homeostasis del calcio; receptores; transducción de señales; hormonas; adhesión celular; vitamina D; proteínas de membrana; proteínas enlazadoras de calcio; canales iónicos, citoesqueleto; matriz

Introducción

Generalidades

El ion calcio (Ca2+) tiene un papel de pivote en la fisiología y la bioquímica de los organismos y en la célula. Desempeña un papel importante en las vías de transducción de señales, donde actúa como segundo mensajero, en la secreción de neurotransmisores por las neuronas, en la contracción de todos los tipos de células musculares y en la fertilización. Muchas enzimas y proteínas requieren iones calcio para su función, siendo ejemplos notables las proteínas de la cascada de la coagulación. El calcio extracelular es importante también en el mantenimiento de la diferencia de potencial en las membranas de los tejidos excitables y en la formación del hueso.

Los niveles de calcio en mamíferos se regulan de forma muy controlada, en un proceso en el que el hueso actúa como sitio principal de almacenamiento del mineral. Los iones Calcio (Ca2+) son liberados del hueso en el torrente sanguíneo bajo condiciones controladas. El calcio es transportado a través del torrente en forma de iones, disueltos, o enlazado a proteínas tales como la seroalbúmina. La hormona paratiroides, que es secretada por la glándula de igual nombre, regula la resorción de Calcio (Ca2+) desde el hueso, la reabsorción en el riñón hacia la circulación, y aumenta la activación de la vitamina D3 a calcitriol. Este último, que constituye la forma activa de la vitamina D3, promueve la absorción de calcio desde los intestinos y la movilización de los iones desde la matriz del hueso. La calcitonina secretada desde las células parafoliculares de la glándula tiroides también afecta los niveles de calcio al oponerse a la hormona paratiroides; sin embargo, su significado fisiológico en el hombre aún está en duda.

El calcio en el metabolismo.

Los niveles adecuados de calcio en el organismo se mantienen por medio de la homeostasis del mismo. Estos procesos son muy importantes por la variedad de funciones que tiene este mineral en el hombre. Los trastornos de la homeostasis del calcio conducen a la hipercalcemia o a la hipocalcemia, ambas con importantes consecuencias para la salud.

1 Localización y cantidad de calcio

El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano. La cantidad promedio en el adulto es de 1 kg, 99% del cual está en el esqueleto en forma de sales de fosfato de calcio. El fluido extracelular (FEC) contiene aproximadamente 22.5 mmol, de los cuales alrededor de 9 mmol está en el suero. Aproximadamente 500 mmol de calcio se intercambian entre el hueso y el fluido extracelular (FEC) en un periodo de veinticuatro horas. [1]

2 Valores normales de calcio en la sangre

El nivel sérico de calcio se regula de manera muy ajustada en valores totales normales que oscilan de 2.2-2.6 mmol/L (9-10.5 mg/dL) y para el calcio ionizado de 1.1-1.4 mmol/L (4.5-5.6 mg/dL). La cantidad total de calcio varia con el nivel de la albúmina sérica, una proteína a la cual el calcio se enlaza. El efecto biológico del calcio está determinado por la cantidad de calcio ionizado, más que por la cantidad total de calcio. Los niveles de calcio ionizado no varían con los niveles séricos de albúmina, y por ende es útil medir el nivel de calcio ionizado cuando los valores séricos de albúmina no están dentro de intervalos normales, o cuando se sospecha que está presente un trastorno del calcio a pesar de que los valores de calcio total sean normales.

3 Órganos efectores en el control del calcio

3.1 Fuentes de calcio

Una dieta normal aporta alrededor de 25 mmol de calcio al organismo. De esta cantidad, alrededor del 40% (10 mmol) se absorbe en el intestino, y 5 mmol se expulsan por medio de las heces fecales, en total 5 mmol de calcio en un día. [2]

3.2 Excreción de calcio

Por el riñón se excretan 250 mmol por día en la por la orina, y se reabsorben 245 mmol, lo que provoca una pérdida neta en la orina de 5 mmol/d. Además, el riñón convierte la vitamina D en calcitriol, la forma activa que es más efectiva para la absorción intestinal. Ambos procesos son estimulados por la hormona paratiroides.

3.3 El papel del hueso en el control de la homeostasis del calcio

Aunque el flujo de calcio desde y hacia el hueso está en equilibrio, alrededor de 5 mmol se metabolizan en un día. El hueso funciona como un importante punto de almacenamiento de calcio, ya que contiene alrededor del 99% del total del cuerpo. La liberación de calcio desde el hueso está regulada por la hormona paratiroides. La calcitonina estimula el depósito de calcio en el hueso, aunque este proceso es mayormente independiente de esta hormona.
La disminución de calcio en la dieta puede ser un factor de riesgo del desarrollo de la osteoporosis. En varios trabajos se ha demostrado que el consumo de calcio promueve un mejor balance en el hueso, y esto a su vez disminuye el riesgo de osteoporosis. [3]

4 Interacciones del calcio con otros metabolitos

4.1 interacciones positivas potenciales

• La vitamina D es importante para la absorción intestinal de calcio, ya que incrementa el número de proteínas enlazadoras de calcio involucradas en la absorción de calcio a través de la membrana apical del enterocito en el intestino delgado. También promueve la reabsorción de calcio en los riñones.
• Boro

4.2 Interacciones negativas potenciales

• Ácidos grasos saturados de cadena larga, i.e. acido palmítico, que tienen un punto de fusión alto y que con suficiente calcio en el lumen intestinal, forman jabones insolubles con el mineral. [4]
• El sodio se une con el calcio [5]
• El acido fítico se une con el calcio [6].
• El acido oxálico se une con el calcio [7].
• La cafeína se une con el calcio [8].
• El cortisol se une con el calcio [9]
• Las proteínas y alimentos con pH bajo (las primeras favorecen la secreción de acido gástrico)

5 Algunos aspectos generales sobre la regulación de los niveles de calcio en el organismo.

El metabolismo del calcio es regulado principalmente por las acciones de 1,25-dihidroxicolecalciferol, la hormona paratiroides (PTH), la calcitonina y el intercambio directo con la matriz del hueso. Los niveles de calcio en el plasma son regulados por medio de mecanismos hormonales y no hormonales. Después de la ingestión de cantidades significativas de calcio, por ejemplo, un vaso de leche, el mecanismo de control a corto plazo que previene el pico en la concentración plasmática de calcio es la absorción por la matriz del hueso. Después de una hora, la hormona paratiroides (PTH) aumenta su liberación y no se producirá un pico durante aproximadamente unas 8 horas. [10]. En plazos prolongados, la hormona paratiroides (PTH) es un regulador muy potente del calcio plasmático y controla la conversión d vitamina D en su forma activa en el riñón. Las glándulas paratiroides están localizadas por detrás de la tiroides, y producen esta hormona en respuesta a la disminución de los niveles de calcio.


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Las células parafoliculares de la tiroides producen calcitonina en respuesta al aumento de los niveles de calcio, pero su significado es mucho menor que el de la hormona paratiroides (PTH).

Por la importancia de los procesos hasta aquí citados y la diversidad de los mismos, puede deducirse que el calcio tiene una gran importancia en el metabolismo celular y en las vías de señalización, lo cual amerita realizar una actualización sobre los mismos, con este fin se definen los siguientes objetivos.

Objetivos:

• Realizar una actualización del estado actual del conocimiento sobre las funciones realizadas por el calcio en los procesos del metabolismo celular, los mecanismos que regulan el flujo de calcio hacia el interior de la célula y la salida del mismo, así como el papel del calcio en las vías de transducción de señales del metabolismo en la célula.

Desarrollo

I. La homeostasis del calcio y el papel de la vitamina D en la misma

a. Los mecanismos de la homestasis del calcio

El calcio es una de las sustancias que presenta uno de los controles más estrictos en el organismo, debido a la variedad y número de funciones que realiza. Es por ello que los mecanismos de control son muy complejos e involucran a varias hormonas.

La vitamina D en la homeostasis del calcio

La Vitamina D es un grupo de secoesteroides, los dos principales en términos fisiológicos son vitamina D2 (ergocalciferol) y vitamina D3 (colecalciferol). La vitamina D sin subíndice se refiere de manera igual a ambas formas. La vitamina D3 se produce en la piel de los vertebrados después de exponerse a la luz ultravioleta, y se sintetiza de forma natural en pocos tipos de alimentos. En algunos países, ciertos alimentos elaborados, tales como la leche, la harina y la margarina, son enriquecidos artificialmente con vitamina D y también se vende como suplemento en forma de píldoras. [11]

Hay alimentos que son ricos en vitamina D, tales como las carnes de ciertos peces, los huevos, y otras clases de carnes, cuyo consumo se recomienda para las personas con déficit de la vitamina. [12]

Ciertos hongos expuestos a la luz pueden proveer hasta el 100% de la dosis diaria recomendada de vitamina D. [13]
La vitamina D se transporta por la sangre hacia el hígado, donde se convierte en la prohormona calcidiol. El calcidiol circulante puede ser convertido a calcitriol, que es la forma biológicamente activa de la vitamina D, ya sea en el riñón o en el sistema inmune por los monocitos-macrófagos. Cuando es sintetizada por los monocitos-macrófagos, el calcitriol actúa localmente como una citoquina, participando en la defensa contar bacterias. [14]

Cuando se sintetiza en los riñones, el calcitriol circula como una hormona, regulando la concentración de calcio y fosfato en el torrente sanguíneo, promoviendo la mineralización, crecimiento y remodelación del hueso y la prevención de la tetania hipocalcémica, entre otras acciones. La insuficiencia de la vitamina D puede provocar la formación de huesos finos, frágiles o con malformaciones, pero un correcto suministro previene el raquitismo en el niño y la osteomalacia en el adulto, y junto con el calcio ayuda a proteger al adulto anciano de la osteoporosis. La vitamina D modula también la función neuromuscular, reduce la inflamación e influye en la acción de otros genes que regulan la proliferación, diferenciación y la apoptosis en la célula. [15]

1 Formas de la vitamina D

Se conocen varias formas (vitámeros) de la vitamina D. Las dos formas principales son la vitamina D2 o ergocalciferol y la vitamina D3 o colecalciferol Estas son conocidas en conjunto como calciferol. [16]

La vitamina D2 se caracterizó en 1932. En 1936 se estableció la estructura de la vitamina D3 y que era el resultado de la irradiación ultravioleta del 7-deshidrocolesterol. [17]

Desde el punto de vista químico, las diferentes formas de la vitamina D son secoesteroides; es decir, esteroides en los cuales uno de los enlaces del anillo está roto. [18] La diferencia estructural entre la vitamina D2 y la vitamina D3 está en sus cadenas laterales. La cadena lateral de D2 contiene un doble enlace entre los carbonos 22 y 23, y un grupo metilo en el carbono 24.

La vitamina D2 es un derivado del ergosterol, un esterol de membrana, y es producida por algunos organismos del fitoplancton, invertebrados y hongos en respuesta a la radiación UV; la D2 no es producida por plantas terrestres o vertebrados. [10] El papel de la vitamina D2 en invertebrados se desconoce, y existe controversia en cuanto a si esta vitamina puede o no sustituir completamente a la vitamina D3 en la dieta del hombre. [19]

• Vitamina D1 ergocalciferol con lumisterol
• Vitamina D2 ergocalciferol del ergosterol
• Vitamina D3 colecalciferol obtenido en la piel
• Vitamina D4 22 dihidroergocalciferol
• Vitamina D5 sitocalciferol

1.1 Producción en la piel

La vitamina D3 se forma en la piel cuando el 7-deshidrocolesterol reacciona con la luz ultravioleta a longitudes entre 270 y 300 nm, con picos en la síntesis que tienen lugar entre 295 y 297 nm. [13] Estas longitudes de onda están presentes en la luz del sol cuando el índice de UV es mayor de tres y también en las lámparas de luz UV y los equipos de bronceado. La elevación solar optima tiene lugar diariamente en los trópicos, mientras en las zonas templadas tiene lugar en el día en temporadas de primavera y verano, pero casi nunca en las zonas árticas, pero estas condiciones garantizan la formación de vitamina D3 en la piel. En dependencia de la intensidad de la luz UVB y del tiempo de exposición, puede alcanzarse un equilibrio entre la cantidad de vitamina sintetizada y la que se degrada. [20]

La piel consta de dos capas principales: la dermis, compuesta principalmente de tejido conectivo, y la epidermis. La epidermis más gruesa, que aparece en las palmas de las manos y las plantas de los pies, presenta cinco estratos; de afuera hacia dentro, estos son: estrato córneo, estrato lúcido, estrato granuloso, estrato espinoso y estrato basal. La vitamina D se produce en los dos estratos internos, el basal y el espinoso.

El colecalciferol se produce por vía fotoquímica en la piel a partir del 7-deshidrocolesterol; este se produce en cantidades relativamente grandes en la piel de la mayoría de los vertebrados, entre ellos el hombre. [21]

En algunos animales, la presencia de la piel o de plumas bloquea el paso de los rayos UV. En las aves, y en los mamíferos con pieles, la vitamina D se forma a partir de las secreciones aceitosas de la piel que se depositan en la misma y las obtenidas por vía oral durante la alimentación de las crías. [22]

1.2 Mecanismo de síntesis (forma 3)

• A en la piel, el 7-deshidrocolesterol es fotolisado por la luz UV y convertido en la previtamina D3.
• B la previtamina D3 se isomeriza espontáneamente a vitamina D3 (colecalciferol). A temperatura ambiente, la transformación de la previtamina D3 en vitamina D3 tarda alrededor de 12 días en completarse. [23]
• C Ya sea el que se obtiene por vía de la dieta o por vía biosintética en la piel, el colecalciferol se hidroxila en el hígado en la posición 25 (porción superior derecha de la molécula) para formar 25-hidroxicolecalciferol (calcidiol). Esta reacción es catalizada por la enzima microsomal hidroxilasa, [24] del hepatocito. Una vez producido, el metabolito se almacena en el hepatocito hasta que sea necesario y entonces puede ser liberado al plasma, donde se une a una alfa globulina.
• D El calcidiol se transporta a los túbulos proximales del riñón, donde se hidroxila en la posición 1-α (porción inferior derecha de la molécula) para formar calcitriol. Este producto es un ligando potente del receptor de la vitamina D (VDR), el cual media la mayoría de las acciones fisiológicas de la vitamina. La conversión de calcidiol en calcitriol es catalizada por la enzima 25-hidroxivitamina D3 1-alfa-hidroxilasa, cuyos niveles aumentan por la hormona paratiroides, asi como el calcio y el fosfato.

1.3 Mecanismo de acción

Después de la conversión final en el riñón, el calcitriol (la forma activa) es liberado a la circulación. Al unirse con la proteína enlazadora de la vitamina D (VDBP), una proteína transportadora del plasma, el calcitriol se distribuye a los órganos diana. [12]

El calcitriol media sus efectos por la unión con el receptor de vitamina D (VDR), el cual está localizado principalmente en el núcleo de las células diana. [12] La unión del calcitriol con el receptor de vitamina D (VDR) le permite a este funcionar como un factor de transcripción que modula la expresión de genes de proteínas de transporte (tales como TRPV6 y calbindina), que participan en la absorción de calcio en el intestino.


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El receptor de vitamina D se incluye en la superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroides y tiroideas, y se expresa en la mayoría de los tejidos, incluyendo el cerebro, corazón, piel, gónadas, próstata y mamas. La activación de receptores de vitamina D (VDR) en el intestino, hueso, riñón y paratiroides produce el mantenimiento de los niveles de calcio y fósforo en sangre (con ayuda de la parathormona y la calcitonina) y el mantenimiento del contenido del hueso. [25]

La vitamina D incrementa la expresión del gen de la tirosín hidroxilasa en las células de la medula adrenal. También participa en la síntesis de factores neurotrópicos, la síntesis de oxido nítrico y el aumento de los niveles de glutatión. [26]

Se sabe que el receptor de vitamina D (VDR) participa en la proliferación y diferenciación celular. La vitamina D también afecta el sistema inmune, y se expresa en varios tipos de leucocitos, incluyendo los monocitos y células T y B activadas. [27]

Se conocen varios mecanismos de acción alternativos, además de la activación de receptores de vitamina D (VDR). Uno importante es su papel como un inhibidor natural de la señal de transducción del erizo (una hormona involucrada en la morfogénesis). [28]

2 Algunos efectos en la salud

2.1 Hueso

Uno de las funciones mas importantes de la vitamina D es mantener el balance de calcio en el esqueleto al favorecer la absorción en el intestino, promover la resorción del hueso al aumentar el número de osteoclastos, mantener los niveles de calcio y de fosfato para la formación de hueso y permitir el funcionamiento correcto de la hormona paratiroides en el mantenimiento de los niveles de calcio en el suero. La deficiencia de vitamina D puede resultar en la disminución de la densidad mineral del hueso y un mayor riesgo de osteoporosis o de fracturas porque la carencia de la vitamina altera el metabolismo del mineral. [29]

2.2 Sistema inmune

Se ha comprobado que los ligandos del receptor de vitamina D aumentan la actividad de las células killers naturales, y aumentan la actividad fagocítica de los macrófagos. [27] La forma activa también aumenta la producción de cathelicidina, un péptido antimicrobiano que es producido en los macrófagos estimulados por bacterias, virus y hongos. [30] [31] [32]

2.4 Cáncer y vitamina D

El fundamento molecular que se plantea para suponer que la vitamina D tiene potencial para prevenir el cáncer yace en su papel en un gran grupo de mecanismos celulares que son esenciales en el desarrollo del cáncer. [33] Estos efectos pueden estar mediados por los receptores de la vitamina D expresados en las células malignas. [27] El polimorfismo del gen del receptor de vitamina (VDR) se ha asociado con un aumento del riesgo de sufrir cáncer de mama. [34] Las mujeres con mutaciones en el gen VDR presentan mayor riesgo de cáncer de mama. [35]

Papel de la hormona paratiroides

Está comprobado que el sensor de calcio del organismo es la glándula paratiroides. En respuesta a disminuciones ligeras de la calcemia, se secreta la hormona paratiroides que desencadena la movilización de calcio. [36]

El receptor de la hormona paratiroides (PTH) se ha localizado en el riñón y en el osteoblasto. En el riñón, la hormona paratiroides (PTH) activa una enzima que convierte la 25-hidroxivitamina D3 en la forma activa 1,25-(OH)2D3.

Acciones fisiológicas de la hormona 1,25-(OH)2D3.

Las consecuencias del aumento de esta hormona son el aumento del transporte intestinal de calcio en el intestino delgado, una acción que puede prolongarse por días, mientras que la acción sobre los osteoblastos es mucho más corta, proceso donde se estimula la resorción de hueso y se moviliza calcio hacia el plasma. [36]

Papel de la hormona calcitonina

El aumento excesivo de la calcemia se contrarresta de dos modos, por una parte disminuyendo la secreción de hormona paratiroides (PTH) y por la otra aumentando la secreción de calcitonina. Esta hormona actúa directamente sobre el osteoclasto, disminuyendo la movilización del calcio desde el hueso. [36]

Metabolitos de la vitamina D y su relación con otras hormonas.

Existe considerable interés en otros metabolitos de la vitamina D y su papel en la regulación del calcio, pero hasta la fecha tales metabolitos no parecen tener efectos importantes. [36]

Otras hormonas como los estrógenos y los glucocorticoides tienen efectos significativos sobre el metabolismo del calcio y el hueso, pero no parece que tengan una participación directa en la regulación de los niveles de calcio en el suero. Esto último parece ser el papel de los derivados de la vitamina D, la hormona paratiroides (PTH) y la calcitonina. [36]

Absorción intestinal de calcio y fosfato

El papel mejor conocido de 1, 25 (OH)2D3 es la regulación de la absorción intestinal de calcio y fosfato. Esta vitamina es necesaria para que el calcio pueda ser absorbido en el intestino. Por un proceso independiente se presenta la absorción de fosfato. El mecanismo molecular aun no está del todo claro, pero sus efectos son indiscutibles, aunque parecen estar asociados con el estimulo de la síntesis de calbindina. [36]

Vitamina D y movilización del calcio óseo

La acción de la vitamina D en la estimulación de la resorción osteoclástica del hueso puede proveer calcio al plasma, aunque este proceso parece estar vinculado también con la remodelación del hueso. Esto refuerza el argumento de que la hormona vitamina D participa en la importante función de fortalece el hueso y reparar las microfracturas que pueden suceder durante el uso del mismo. [36]

1a,25-Dihidroxivitamina D3 regula la glándula paratiroides

Una adición totalmente nueva al sistema homeostático del calcio fue el descubrimiento de que la glándula paratiroides constituye tejido diana de las acciones de la vitamina D. Se ha comprobado la presencia del receptor de la misma en el tejido. [36]

Nuevas funciones de la vitamina D

Nuevos tejidos diana

Gran interés ha provocado el descubrimiento de receptores de la vitamina D en tejidos como los silotes pancreáticos, queratinocitos de la piel, ovario, epitelio de glándula mamaria, células epiteliales del epidídimo, en algunas clases de neuronas, macrófagos y linfocitos T. [36]

Papel de la vitamina D en la piel

Se ha demostrado que induce la diferenciación de los queratinocitos e inhibe su proliferación. [36]

Sistema inmune y vitamina D

Aunque sus acciones aun están por establecer con certeza, algunos reportes sugieren que la vitamina D inhibe la producción de factor de necrosis tumoral alfa, así como interferón gamma. Los resultados sugieren también que la vitamina D podría estimular algunas líneas de linfocitos T en relación con los efectos antes mencionados. [36]

Acciones de la vitamina D en las células de los islotes pancreáticos.

El hallazgo del receptor de vitamina D en los islotes ha provocado que se piense que esta vitamina podría tener un papel en la regulación de la secreción de insulina, pero hasta ahora los resultados obtenidos en las investigaciones no son determinantes. [36]

Otras proteínas que se unen con el calcio

Proteínas de unión al calcio que son dependientes de la vitamina D

Las proteínas de unión con el calcio dependientes de vitamina D fueron descubiertas en las fracciones citosólicas del intestino de pollo, y más tarde en intestino de mamífero y riñón, por diferentes investigadores, entre ellos Robert Wasserman de Cornell University.


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Se unen con el calcio en concentraciones micromolares y su expresión puede inducirse al tratar estos animales con metabolitos de la vitamina D como el calcitriol.

Se ha determinado que estas proteínas pueden existir en dos formas diferentes con pesos moleculares aproximados de 9 kDa y 28 kDa. Luego fueron renombradas calbindinas; la calbindina -D9k se encuentra en intestino de mamíferos y la calbindina -D28k en intestino de aves y riñón.

Otras proteínas enlazadoras de calcio

Las proteínas enlazadoras de calcio son las proteínas que participan en las vías de señalización del calcio por medio de la unión con el Calcio (Ca2+). La más ubicua es la calmodulina.

El almacenamiento intracelular de calcio y su liberación a partir de los depósitos del retículo sarcoplásmico están asociados con la alta capacidad de enlace y la baja afinidad por el calcio por la proteína secuestrina.

Con el papel que tienen en la transducción de señales, las proteínas enlazadoras de calcio contribuyen en todos los aspectos del funcionamiento celular, desde el aprendizaje hasta la memoria.

Por ejemplo, se ha encontrado que la calexcitina específica de la neurona tiene un efecto excitatorio sobre las mismas, y que interactúa con las proteínas que controlan el estado de excitación de las neuronas, tales como los canales de potasio dependientes de voltaje.

II. El transporte de calcio a través de las membranas. Las bombas y los intercambiadores de iones.

Existe un intenso intercambio de calcio entre el exterior e interior celular. Por las características del calcio como ión positivo, se hacen necesarios procesos específicos para el transporte del ión, los cuales son revisados en este epígrafe por su importancia.

Se requiere además la presencia de los llamados sensores de calcio, que detectan la cantidad de calcio en sangre y líquido extracelular, de modo tal que ante cualquier fluctuación importante del nivel de calcio se pongan en marcha los mecanismos homeostáticos ya descritos.

A. SERCA, o enzima Calcio (Ca2+)-ATPasa del retículo endosarcoplásmico. Es una enzima del tipo calcio ATPasa tipo P.

1. Función celular

La enzima SERCA se ubica en el retículo sarcoplásmico (RS) en la célula muscular. Es una Ca2+ ATPasa que transfiere Calcio (Ca2+) desde el citosol de la célula hacia el lumen del retículo sarcoplásmico a expensas de la hidrólisis del ATP durante el proceso de relajación.

Existen tres dominios principales en la cara citoplasmática de SERCA: los dominios de fosforilación y de enlace de los nucleótidos, los cuales forman el sitio catalítico, y el dominio activo, que participa en la transmisión de los principales cambios conformacionales.

Se cree que SERCA interviene en la generación de calor en el adipocito, además de su papel en el transporte de calcio. [37][38].

2. Regulación de SERCA

Normalmente, SERCA es inhibida por la proteína fosfolambana, con la cual está estrechamente asociada. Otra proteína, la calsecuestrina, se une al calcio dentro del retículo sarcoplásmico y asi ayuda a reducir la concentración de calcio libre dentro del retículo, lo que ayuda a SERCA en el bombeo de calcio contra un gradiente tan notable. El retículo sarcoplásmico tiene una concentración mucho mayor que la concentración intracelular, alrededor de diez mil veces.

La tasa de transporte de calcio a la que actúa SERCA puede ser controlada por fosfolambana (PLB/PLN) bajo estimulación beta-adrenérgica. Cuando la PLB está asociada con SERCA, la tasa de movimiento del Calcio (Ca2+) se reduce, mientras que con la disociación de PLB el transporte de calcio aumenta.

3 Paralogs

Se han descubierto tres paralogs principales, SERCA1 al 3, los cuales se expresan a diferentes concentraciones en distintos tipos de células.

ATP2A1 - SERCA1
ATP2A2 - SERCA2
ATP2A3 - SERCA3

Adicionalmente, existen isoformas post-traduccionales, tanto de SERCA2 como de SERCA3, que sirven para agregar la posibilidad de respuestas celulares específicas a la captación de Calcio (Ca2+) así como aumentar la complejidad global del mecanismo de señalización por el Calcio (Ca2+).

4. Estructura de SERCA 1a

SERCA1a está compuesta de una sección citoplasmática y una sección transmembranal con dos sitios de unión para el calcio (Ca2+). La sección citoplasmática consiste de tres dominios llamados P, N y A, que poseen más de la mitad de la masa de la proteína. La sección transmembranal tiene diez hélices transmembranales (M1-M10), con los dos sitios de unión al calcio (Ca2+) localizados cerca del punto medio de la bicapa. Los sitios de enlace se constituyen por las cadenas laterales y los carbonilos del esqueleto de M4, M5, M6, y M8. En esta región M4 no está plegada debido a un residuo de prolina conservada (P308). Este despliegue de M4 está reconocido como un rasgo estructural clave de las ATP asas tipo P.

El dominio P se compone de dos partes separadas en la secuencia, que se ensamblan en una estructura de lámina beta, asociadas a ocho hélices alfa.

El dominio N se inserta entre los dos segmentos del dominio P, y está formado de siete laminas tipo beta antiparalelas, entre dos hélices. Este dominio contiene el bolsón de unión con el ATP.

El dominio A es el más pequeño de los tres, y consiste en una estructura más bien rígida de dos hélices cortas. Es un dominio activo que modula la oclusión del calcio (Ca2+) en los sitios de unión transmembranales, y actúa de pivote en la transposición de energía de la hidrólisis del ATP en el dominio citoplasmático hacia el transporte vectorial de cationes en el dominio transmembranal. El dominio A desfosforila al dominio P como parte del ciclo de reacción usando un motivo altamente conservado tipo TGES y localizado en uno de los extremos de la estructura de hélices rígidas.

La hidrólisis del ATP tuene lugar en la porción citoplasmática en la interfase entre los dominios N y P. Dos sitios pata los iones Mg forman parte del sitio activo. La hidrólisis está acoplada de modo estricto a la translocación de calcio (Ca2+) a través de la membrana por el dominio A.

B. Otras bombas.

I. La ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática

La PMCA o ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática, es una proteína de transporte de la membrana plasmática de las células cuya función es extraer el calcio (Ca2+) de la célula. Esta proteína es vital en la regulación de la cantidad de calcio (Ca2+) intracelular. [37] En efecto, la PMCA participa en la extracción del calcio (Ca2+) en todas las células eucarióticas. [2] Existe un gradiente electroquímico transmembranal de calcio (Ca2+) que impulsa a los iones calcio a entrar a las células, pero es muy importante para estas mantener las concentraciones de calcio bajas para que el correcto funcionamiento de las señales en la célula; por ello, para la célula es necesario emplear las bombas de iones para extraer calcio (Ca2+). [37] La ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) y el intercambiador de sodio y calcio (NCX) constituyen en conjunto los reguladores principales de las concentraciones intracelulares de calcio (Ca2+). [38] Como la ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) traslada calcio (Ca2+) al espacio extracelular, esta bomba se convierte en un importante regulador de la concentración de calcio en el espacio extracelular. [39]

La ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) pertenece a una familia de ATP asas primarias tipo P que forman un intermediario aspartil fosfato. [2] La ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) se expresa en muchos tejidos, incluyendo el cerebro. [39]

1 Funcionamiento

La bomba utiliza como fuente de energía la hidrólisis del (ATP), con una estequiometría de un ión calcio (Ca2+) extraído por cada molécula de ATP hidrolizado. La proteína se une fuertemente a los iones (tiene una alta afinidad, con una Km de 100 a 200 nM) pero no transporta calcio (Ca2+) con una tasa alta. [39] Esto es lo contrario de NCX, quien tiene baja afinidad pero alta capacidad.


El calcio en las vias de seņalizacion y el metabolismo celular .5

De esta manera, la ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) es efectiva en el enlace con el calcio (Ca2+) aun cuando las concentraciones intracelulares de este sean muy bajas, por lo que en condiciones normales puede mantener las concentraciones de calcio (Ca2+) a valores muy bajos. [38] El calcio es un importante segundo mensajero, por ello sus concentraciones deben mantenerse bajas en la célula para prevenir trastornos y mantener una señalización apropiada. [7] La NCX es más apropiada para desplazar rápidamente grandes cantidades de calcio (Ca2+), por ejemplo en las neuronas después del potencial de acción. De esta manera las actividades de los dos tipos de bombas se complementan una a la otra.

La ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) funciona de manera similar a otros tipos de bombas de iones tipo p. [37] El ATP transfiere un fosfato a la ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA), la cual forma un intermediario fosforilado. [3]

La Ca2+/calmodulina se une a la ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) y la activa ulteriormente, aumentando la afinidad del sitio de unión del calcio (Ca2+) unas 20 a 30 veces. [6] La calmodulina también aumenta la velocidad con la que la bomba extrae el calcio (Ca2+), posiblemente hasta diez veces. [37]

En el caso del cerebro, se ha planteado que ciertos tipos de ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) son importantes para regular la actividad de la sinapsis, pues la ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) participa en la regulación de la cantidad de calcio dentro de la célula en la sinapsis,[5] y el calcio (Ca2+) participa en la liberación de las vesículas sinápticas.

2 Estructura

La estructura de la ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) es similar a la de la bomba SERCA de calcio, la cual es responsable de transportar el calcio desde el citoplasma hacia el lumen del retículo sarcoplásmico. [37]

3 Isoformas

Hay cuatro isoformas de ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA), nombradas PMCA 1 a 4. [38]

ATP2B1 - PMCA1
ATP2B2 - PMCA2
ATP2B3 - PMCA3
ATP2B4 - PMCA4

Cada isoforma es codificada por un gen diferente y se expresa en diferentes áreas del organismo. [38]

Tres de las isoformas, PMCA1, PMCA2, y PMCA3, se expresan en el cerebro en distribuciones diferentes. [6] La PMCA1 es ubicua, en el hombre, y en su ausencia el embrión no sobrevive. [4] la carencia de PMCA4, la cual es muy común en muchos tejidos, no es fatal, pero produce infertilidad en el hombre. [4] Los tipos ATP asa Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA) 2 y 3 se activan más rápido y son, por tanto, mejor adaptadas a los tejidos excitables tales como el nervioso y el muscular, los cuales experimentan grandes flujos de calcio (Ca2+) cuando se excitan. [39] Las PMCA tipos 1, 2, y 4 se han encontrado en las células gliales llamadas astrocitos en mamíferos, aunque inicialmente se había pensado que solo NCX estaba presente en la glía. [40] los astrocitos ayudan a mantener el balance iónico en el espacio extracelular en el cerebro.

La PMCA4 se presenta en las caveolas. [40] La isoforma PMCA4b interactúa con la oxido nítrico sintasa y reduce la síntesis de oxido nítrico por esa enzima. [40]

II. Canales de calcio dependiente de voltaje

En la translocación de calcio también intervienen canales específicos para el mismo. Los canales de calcio dependientes de voltaje son un grupo de canales iónicos con puerta de voltaje que se encuentran en tejidos excitables (e.g., músculo, células gliales, neuronas, etc.) permeables al ion calcio (Ca2+). [39][40]

A valores de potencial fisiológico o en el reposo estos canales están cerrados. Estos se activan con la despolarización. La activación de los canales permite la entrada de a la célula de calcio (Ca2+), lo que permite la contracción muscular, la excitación de las neuronas, la regulación de la expresión de genes o la liberación de hormonas o neurotransmisores.

1 Estructura de los canales de calcio

Se ha comprobado que los canales de calcio dependientes de voltaje están constituidos por un complejo de varias subunidades diferentes: alfa1, alfa2δ, beta1-4, y γ. La subunidad alfa1 forma el poro conductor de iones mientras las subunidades asociadas tienen diferentes funciones incluyendo la regulación de la apertura del canal.

2 Función de los canales en la fisiología del músculo

En el caso del músculo liso, cuando la célula se despolariza, se abren los canales de calcio dependientes voltaje o tipo L. [41][42] .

La despolarización puede ocurrir por varios estímulos, entre ellos la estimulación por el sistema nervioso autónomo. La apertura del canal tipo L provoca un flujo de calcio (Ca2+) extracelular, que se une con la calmodulina. La calmodulina activa a la quinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCQ), la cual fosforila la miosina en los filamentos gruesos. La miosina fosforilada es capaz de formar puentes cruzados con la actina de los filamentos finos, y la fibra del músculo liso (i.e., la célula) se contrae por el mecanismo de deslizamiento.

Los canales de calcio de tipo L son abundantes también en los túbulos T de las células del músculo estriado, i.e., esquelético y cardiaco. La apertura de los canales en el músculo esquelético, los cuales están mecánicamente relacionados con un canal de liberación de calcio (conocido como receptor de ryanodina, o RYR) en el retículo sarcoplásmico, provoca la apertura de RYR. En el músculo cardiaco, la apertura del canal de tipo L permite un flujo de calcio al interior de la célula, donde este se une a los canales de liberación de calcio (RYRs) permitiendo su apertura; este fenómeno ahora se conoce como liberación de calcio inducida por el calcio o LCIC. Cualquiera sea la forma en que RYR se abre, el calcio (Ca2+) es liberado del retículo y es capaz de unirse a la troponina C de los filamentos de actina. Entonces se produce la contracción por medio del deslizamiento.

III La liberación de calcio inducida por calcio

Este constituye uno de los procesos en los cuales se han experimentado grandes avances en los últimos años. Se trata de un mecanismo donde el calcio puede desencadenar su propia liberación ulterior desde el retículo sarcoplásmico [39]. Se propuso originalmente que tenía lugar en el músculo esquelético, pero investigaciones más recientes han revelado que es más intenso en el músculo cardiaco. Ahora es obvio que la liberación de calcio es un proceso de señalización de amplia distribución celular, aún en células no musculares, por ejemplo en la secreción de insulina por la célula beta pancreática.

La membrana de la célula muscular presenta muchos receptores de iones. Uno de ellos es el canal de iones con puerta de voltaje llamado receptor de dihidroperidina, que permite la entrada de iones calcio en el citosol – esta es la parte del proceso inducida por el calcio. El retículo sarcoplásmico almacena iones calcio. En este retículo existe un receptor llamado receptor de ryanodina, que es sensible a la presencia de calcio en el citosol. El receptor de ryanodina actúa como un canal de liberación de calcio desde las cisternas del retículo sarcoplásmico.

El mecanismo tiene la función de liberar cantidades de calcio significativas hacia el citosol. Los iones calcio eventualmente se unen a una proteína accesoria localizada en los filamentos de actina, que estimula la contracción.

1 Liberación de calcio inducida por calcio (LCIC) en el acoplamiento de los procesos de excitación contracción

El mecanismo que acopla la excitación con la contracción es sin duda el aumento de la concentración de calcio en citosol. Cuando el ion calcio aumenta, se combinas con una proteína reguladora, la troponina, lo que desencadena la formación de puentes cruzados entre la actina y la miosina.

Otros receptores que interactúan con el calcio

El receptor NMDA

El receptor NMDA (N metil D aspartato) (NMDAR), es un receptor de glutamato, que es el ensamble molecular predominante para controlar la plasticidad sináptica y la función de la memoria. [43]

El NMDAR es un tipo específico de receptor de glutamato inotrópico. NMDA (N-metil D-aspartato) es el nombre de un agonista selectivo que se une a estos receptores pero no a otros receptores de glutamato. La activación de los receptores NMDA provoca la apertura de un canal de iones no selectivo a los cationes. Una propiedad única en el receptor NMDA es sus activación dependiente de voltaje, un resultado de bloquear el canal de iones por los iones Mg2+ extracelulares. Esto permite un flujo de Na+ dependiente y que pequeñas cantidades de iones calcio (Ca2+) entren a la célula mientras que otras cantidades de K+ salen. [44] [46] [47].


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Se cree que el flujo de calcio a través de NMDAR tenga un papel crítico en la plasticidad sináptica, un mecanismo celular para el aprendizaje y la memoria. El receptor de NMDA es diferente en dos aspectos: Primero, es dependiente tanto de ligandos como de voltaje; segundo, requiere de la coactivación por dos ligandos – el glutamato y la glicina [48].


1 Estructura

El receptor de NMDA forma un heterotretrámero entre las dos subunidades NR1 y dos NR2; De forma obligatoria, dos subunidades NR1 y dos NR2 ubicadas regionalmente. Cada subunidad del receptor tiene un diseño modular y cada modulo estructural representa una unidad funcional. El dominio extracelular contiene dos estructuras globulares: un dominio modulador y un dominio de unión a ligandos. Las subunidades NR1 se enlazan con la coagonista glicina y las subunidades NR2 se enlazan con el neurotransmisor glutamato.

El modulo de unión al agonista se une a un dominio de la membrana, el cual consiste de tres segmentos transmembranales y un loop reentrante que es una reminiscencia de los filtros de selectividad de los canales de potasio.

El dominio de membrana contribuye a la estructura del poro del canal y es responsable de la conductancia del receptor, la alta permeabilidad al calcio y el bloqueo por magnesio voltaje dependiente.

Cada subunidad tiene un extenso dominio citoplasmático, que posee residuos que pueden ser directamente modificados por varias proteína quinasas y fosfatasas, así como residuos que interactúan con gran numero de proteínas estructurales, adaptadoras y de soporte.

Los módulos de unión con la glicina de las subunidades NR1 y NR3 y el modulo de unión con el glutamato de la subunidad NR2A se expresan como proteínas solubles.

2 Ligandos de los receptores NMDA

2.1 Agonistas

La activación de los receptores NMDA requiere la unión de glutamato o aspartato (el aspartato no estimula los receptores con tanta fuerza). [49] Además, los receptores NMDAR también requieren la unión del coagonista glicina para la apertura eficiente del canal iónico, el cual es parte del receptor.

Por último, un tercer requerimiento es la despolarización de la membrana. Un cambio positivo en el potencial transmembranal hará más probable que el canal iónico en el receptor abra para expeler el ion Mg2+ que bloque al canal desde el exterior. Esta propiedad es fundamental en el rol del receptor NMDA en la memoria y el aprendizaje, y se ha sugerido que este canal es el sustrato bioquímico del aprendizaje Hebbian, donde el puede actuar como detector de coincidencia para la despolarización de la membrana y la trasmisión sináptica.

4 Función del receptor NMDA

El receptor de NMDA posee un canal de cationes no específico, que permite el paso de calcio (Ca2+), Na+ y K+. El potencial postsináptico excitatorio (EPSP) producido por la activación de un receptor de NMDA aumenta la concentración de calcio (Ca2+) en la célula. El ion calcio (Ca2+) a su vez puede funcionar como un segundo mensajero en varias vías de señalización. Sin embargo, el canal de cationes del receptor NMDA se bloquea con Mg2+ en concentraciones fisiológicas. Para eliminar este bloqueo, la célula post-sináptica tiene que estar despolarizada. [50]

Por tanto, el receptor de NMDA funciona como un detector de coincidencia molecular. Su canal de iones solo se abre cuando se dan de manera simultánea las siguientes dos condiciones: el glutamato está unido al receptor y la célula post sináptica esta despolarizada (lo cual elimina el bloqueo del canal por el Mg2+) Esta propiedad del receptor NMDA explica muchos aspectos de la potenciación a largo plazo (LTP) y la plasticidad sináptica. [51].

Los receptores NMDA están modulados por un número de compuestos exógenos y endógenos y tiene una función clave en un gran número de procesos fisiológicos y patológicos (e.g. memoria y excitotoxicidad).

El Receptor AMPA

El receptor de acido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionico (conocido como receptor AMPA receptor, AMPAR, o receptor quisquelator) es un receptor tipo ionotrópico transmembrana no AMPA para el glutamato que media la trasmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central (SNC). Su nombre se deriva de su capacidad para ser activado por el análogo artificial del glutamato llamado AMPA y fue descubierto por Tage Honore y sus colegas de School of Pharmacy de Copenhagen, y publicado en 1982 en el Journal of Neurochemistry. [52].

El receptor se encuentra en muchas partes del cerebro y es uno de los más comunes en el sistema nervioso central.

1 Función como canal de iones

Cada receptor tiene cuatro de sitios de unión para agonistas (como el glutamato), uno por cada subunidad. [53]. Se cree que el sitio de unión está formado por la cola N-terminal, y un asa extracelular entre los dominios transmembranas tres y cuatro [54]. Cuando un agonista se une con el receptor, estas dos asas se mueven una hacia la otra, abriendo el poro. El canal se abre cuando los dos sitios están ocupados [55], e incrementa la corriente cuando mas sitios de unión están ocupados [56]. Una vez abierto, el canal puede sufrir la desensibilización rápida, deteniendo la corriente. Se cree que el mecanismo de desensibilización se deba a un cambio pequeño en el ángulo de una de las partes del sitio de enlace, lo que cierra el poro [57]. Los receptores AMPAR abren y cierra rápidamente, y por ello son responsables de la mayoría de la trasmisión sináptica excitatoria en el sistema nervioso central (SNC). [54] La permeabilidad al calcio y a otros cationes del receptor AMPAR, tales como el sodio y el potasio, está controlada por la subunidad GluR2. Si un receptor AMPAR carece de esta subunidad, entonces se hace permeable al sodio, potasio y calcio. La presencia de la subunidad GluR2 hace prácticamente impermeable al calcio al canal.

La composición en subunidades del receptor también es importante para la forma en que este receptor es modulado. Si un receptor carece de las subunidades GluR2, entonces es susceptible de ser bloqueado en forma dependiente de voltaje por las poliaminas. [58]

El Receptor del inositol trifosfato

El receptor del inositol trifosfato (InsP3R) es un complejo glicoproteico de la membrana que actúa como canal de calcio activado por inositol trifosfato (InsP3). El receptor de InsP3 se purifico por primera vez a partir de cerebelo de rata. [64] [65].

1 Distribución
2 Estructura

1 Distribución

Está ampliamente distribuido pero es muy abundante en el cerebelo. La mayoría del InsP3Rs se encuentra en la célula integrado en el retículo endoplásmico.

2 Estructura

El complejo del InsP3R está formado por cuatro subunidades de 313 kDa. Existen tres para logos en anfibios, peces y mamíferos, los que pueden formar homo y heterooligómeros. El InsP3R-1 es el que se expresa más ampliamente de los tres y se localiza en todos los tejidos y todos los estadios del desarrollo.

VII Receptor sensor de calcio

El receptor sensor de calcio es un receptor acoplado a proteína G que detecta los niveles extracelulares del ion calcio. En la glándula paratiroides, este receptor controla la homeostasis del calcio al regular la liberación de la hormona paratiroides (PTH). [61]

Transducción de la señal

1 La liberación de la hormona paratiroides (PTH) es inhibida en respuesta al aumento de las concentraciones de calcio en el plasma y la activación del receptor de calcio. Cuando disminuye la unión del calcio en el lado extracelular se produce un cambio conformacional en el receptor, lo que a su vez, en la cara intracelular inicia la vía de la fosfolipasa C, [62] [63], presumiblemente por medio de la proteína G tipo Gqα, lo cual finalmente incrementa la concentración intracelular de calcio, que a su vez desencadena la fusión de vesículas y la exocitosis de la hormona paratiroides. También se inhibe la vía dependiente de AMPc.


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La liberación de calcio inducida por calcio y los receptores

Este es el proceso ya revisado anteriormente, donde el calcio puede desencadenar la liberación ulterior de más calcio desde el retículo sarcoplásmico [66]. Ya se dijo que el mecanismo tiene la función de liberar pequeñas cantidades de calcio, pero significativas hacia el citosol. Los iones calcio eventualmente se unen a una proteína accesoria localizada en los filamentos de actina, que estimula la contracción.

1 La liberación de calcio inducida por calcio en el proceso de acoplamiento excitación contracción

El mecanismo que acopla la excitación con la contracción, un potencial de acción en la membrana de la célula muscular, en el caso del corazón es el aumento de la concentración de calcio en el citosol. El calcio se combina entonces con la troponina, lo que desencadena la formación de puentes cruzados entre la actina y la miosina.

X El receptor de Ryanodina

Los receptores de ryanodina (RyRs) ya mencionados antes constituyen uno de los tipos de canales de calcio intracelulares en varias clases de tejidos animales excitables, como el muscular y el nervioso. Es el principal mediador celular de la liberación de calcio inducida por calcio en células animales.

1 Etimología
2 Isoformas del receptor
3 Fisiología

3.1.1 Ryanodina

1 Etimología

Los receptores se nombran asi por el alcaloide de igual nombre, con el cual ellos muestran alta afinidad.

2 Isoformas

Existen múltiples isoformas del receptor

• RyR1 en el músculo esquelético
• RyR2 en el miocardio
• Una tercera forma se expresa más ampliamente, especialmente en el cerebro [68]
• Una cuarta forma solo se ha descubierto en peces.

3 Fisiología

Los receptores de ryanodina median en la liberación de iones calcio desde el retículo sarcoplásmico, un paso esencial en la contracción del musculo. Se cree que en el musculo esquelético la activación tiene lugar por medio del acoplamiento físico con el receptor de dihidropiridina, mientras que en el musculo cardiaco el mecanismo principal es la liberación de calcio inducida por el propio ion a partir del retículo sarcoplásmico [69].

Se ha demostrado que la liberación de calcio desde cierto número de receptores de ryanodina en un cluster de estos produce una elevación citosólica de calcio restringida en tiempo y espacio [70].

Los receptores de ryanodina son similares al receptor de inositol trifosfato (IP3), y al estimularse transportan calcio al citosol al reconocer a los iones calcio (Ca2+) en su lado citosólico, estableciendo un mecanismo de retroalimentación positiva; una pequeña cantidad de calcio (Ca2+) en el citosol próxima al receptor provocara una liberación de calcio aun mayor. [68]

Los receptores Ry son especialmente importantes en las neuronas y las células musculares. En páncreas y corazón, otro segundo mensajero (ADP ribosa cíclico) participa en la activación del receptor. La actividad limitada en localización y tiempo del calcio (Ca2+) en el citosol es llamada también onda de calcio (Ca2+).

5 La ryanodina

El alcaloide ryanodina, por cuyo nombre fue nombrado el receptor correspondiente, se ha convertido en una herramienta investigativa de alto valor. Esta sustancia puede bloquear la liberación fásica de calcio, pero a bajas dosis puede no bloquear la liberación tónica cumulativa de calcio. La unión de ryanodina a RyRs en su estado activo. En concentraciones bajas (<10 MicroMolar, actúa aun en concentraciones del orden nanomolar), la unión de la ryanodina coloca al RyRs en un estado de subconductancia de larga duración (semiabierto) y ocasionalmente disminuye las reservas, mientras que a concentraciones mayores (~100 MicroMolar) inhibe de forma irreversible la apertura del canal.

Cadherina

Las cadherinas (nombradas así a partir del concepto en idioma inglés "calcio- dependiente adhesión") son una clase de proteínas transmembranales de tipo -1. Ellas cumplen papeles muy importantes en la adhesión celular, permitiendo que las células dentro de los tejidos se mantengan unidas. Estas proteínas son dependientes de calcio, de ahí su nombre.

La superfamilia de las cadherinas incluye a las cadherinas, las protocadherinas, las desmogleinas, y las desmocolinas, y más. [59] [60]. En su estructura, comparten repeticiones de cadherinas, los cuales son dominios extracelulares de unión con el calcio (Ca2+). Hay múltiples clases de cadherinas, cada una designada por un prefijo (por lo general, destacando el tipo de tejido con el cual se asocia). Se ha observado que las células que contienen un subtipo específico de cadherina tienen a formar racimos, tanto en cultivos de tejidos como en el desarrollo.

1 Tipos

Las cadherinas pueden ser clasificadas en cuatro grupos: clásicas, desmosómicas, protocadherinas y no convencionales.

Clásicas

Son diferentes miembros de la familia de las cadherinas que se localizan en diversos tejidos.

CDH1 - E-cadherina (epitelial): E-cadherinas aparecen en tejido epitelial
CDH2 - N-cadherina (neural): N-cadherinas se localizan en las neuronas
CDH12 – cadherina 12, tipo 2 (N-cadherina 2)
CDH3 - P-cadherina (placental): P-cadherinas se encuentran en la placenta

Desmosómicas

Desmogleína (DSG1, DSG2, DSG3, DSG4)
Desmocolina (DSC1, DSC2, DSC3)

Protocadherinas

Protocadherinas PCDH1; PCDH10; PCDH11X; PCDH11Y; PCDH12;

La calmodulina

La calmodulina (CaM) (el nombre representa una abreviatura de las siglas Calcio Modulada Proteína en idioma inglés) es una proteína fijadora de calcio expresada en todas las células eucarióticas. Se puede unir con un número importante de diferentes proteínas blanco y regularlas y de esta forma modular diferentes funciones celulares. [71] [72].

1 Función

La calmodulina (CaM) actúa como mediador en diferentes procesos tales como la inflamación, el metabolismo, la apoptosis, la contracción del musculo liso, el movimiento intracelular, la memoria a corto y largo plazo, el crecimiento de los nervios y la respuesta inmune. La calmodulina (CaM) se expresa en muchos tejidos y puede tener diferentes localizaciones celulares, incluyendo el citoplasma, dentro de los organelos, o asociada con la membrana plasmática o de los organelos. Muchas de las proteínas que la calmodulina (CaM) enlaza son incapaces de unir el calcio por si mismas, y utilizan la calmodulina (CaM) como sensor de calcio y transductor de señales. La calmodulina (CaM) puede también hacer uso de las reservas de calcio del retículo endoplasmático y sarcoplasmático. La calmodulina (CaM) sufre un cambio conformacional después de la unión con el calcio, que la capacita para unirse a proteínas específicas para ciertas respuestas. La calmodulina (CaM) puede enlazar cuatro iones calcio, y puede sufrir modificaciones post traduccionales, tales como fosforilación, acetilación, metilación e hidrólisis proteolítica, cada una de ellas puede potencialmente modular sus acciones. La calmodulina puede unirse al factor de edema de la toxina del ántrax.


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2 Estructura

La calmodulina es una proteína pequeña, acidica con un tamaño de 148 aminoácidos (peso molecular de 16706 Dalton). Presenta cuatro motivos EF-hand, cada uno de los cuales enlaza un ion calcio (Ca2+). La proteína tiene dos dominios simétricos, separados por una región tipo "bisagra", flexible. El calcio participa en el sistema intracelular de señalizaciones al actuar como un Segundo mensajero difusible.

Mecanismo

El calcio se une al motivo EF hand, que proporciona un entorno electronegativo para la coordinación de iones. Después de la unión, los grupos metilo hidrofóbicos de los residuos de metionina se exponen en la proteína gracias a un cambio de la conformación. Las regiones hidrofóbicas quedan expuestas en la superficie, que a su vez pueden unirse con las Hélices Básicas Anfifílicas (hélices BAA) de la proteína blanco. Estas hélices pueden contener regiones hidrofóbicas complementarias. La flexibilidad de las regiones hinge de la calmodulina le permiten a esta abarcar la estructura de la proteína blanco. Esta propiedad hace posible una unión fuerte con una buena cantidad de proteínas blanco diferentes.

2 Miembros de la familia

Calmodulina 1 (CALM1)
Calmodulina 2 (CALM2)
Calmodulina 3 (CALM3)
Calmodulina-like 1 (CALML1)
Calmodulina-like 3 (CALML3)
Calmodulina-like 4 (CALML4)
Calmodulina-like 5 (CALML5)
Calmodulina-like 6 (CALML6)

Otras proteínas enlazadoras de calcio

La calmodulina pertenece a uno de los dos grupos principales de proteínas enlazadoras de calcio, llamadas proteínas hand EF. El otro grupo, llamadas anexinas, enlazan calcio y fosfolípidos (e.g., lipocortina). Muchas otras proteínas unen el calcio, aunque esta unión no tiene necesariamente que ser su función principal.

XII Proteína quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina

Las proteinquinasas dependientes de Ca2+/calmodulina o calmodulina (CaM) quinasas (EC 2.7.11.17) son proteinquinasas serina/threonina especificas que son reguladas principalmente por el complejo Ca2+/calmodulina. Se cree que algunas son mediadores de los proceso de aprendizaje y memoria [73].

1 Tipos
2 Estructura y regulación
3 Función

1 Tipos

Se conocen dos tipos de calmodulina (CaM) quinasas:

Las calmodulina (CaM) quinasas especializadas. Un ejemplo es la quinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCQ) la cual fosforila la miosina, provocando la contracción de la musculatura lisa.

Las calmodulina (CaM) quinasas multifuncionales. Se les llama también calmodulina (CaM) quinasas II colectivamente, que tienen un papel en muchos procesos, tales como la secreción de neurotransmisores, la regulación de factores de transcripción y el metabolismo del glucógeno. Entre el 1% y el 2% de las proteínas del cerebro son calmodulina (CaM) quinasas tipo II.

2 Estructura y regulación

Las calmodulina (CaM) quinasas consisten de un dominio catalítico N-terminal, un dominio regulador y un dominio de asociación. Las enzimas se ensamblan en estructuras holoenzimáticas dodecaméricas, con los dominios catalíticos proyectándose hacia fuera, de modo tal que pueden fosforilar los residuos en un modo en que ambas subunidades participan. En ausencia de Ca2+/calmodulina, el dominio catalítico se inhibe por el dominio regulador, que contiene una secuencia pseudosustrato. Varias calmodulina (CaM) quinasas forman agregados en forma de homooligómeros o heterooligómeros. Luego de la activación por Ca2+/calmodulina, las quinasas activadas se autofosforilan unas a otras en una reacción intermolecular en el residuo de treonina 286, con dos efectos:

El aumento de la afinidad por el complejo calmodulina, prolongando el tiempo de activación de la enzima.
La actividad autónoma de la quinasa fosforilada aun después que el complejo calmodulina se ha disociado de la quinasa del complejo quinasa, lo que prolonga aun más el estado activo.
La fosforilación en los residuos 305/306, los cuales son de treonina, tiene un efecto negativo en la unión del complejo Ca2+/calmodulina con las subunidades enzimáticas, lo que reduce la función.

3 Función

Debido a su capacidad para la autofosforilación, la actividad CaMQ, puede exceder la cantidad temporal de calcio intracelular que se necesita para activarla. En las neuronas, esta propiedad es importante para la inducción de la plasticidad sináptica. [71]. La inhibición farmacológica de la CaMQII bloquea la inducción de la potenciación de larga duración. Después de activada, la CaMQII fosforila los receptores postsinápticos de glutamato y de esa forma cambia las propiedades eléctricas de la sinapsis.

Sensor neuronal de calcio

El sensor neuronal de calcio es una gran familia de proteínas que funcionan como interruptores moleculares dependientes de calcio que incluye miembros como la frecuenina (NCS1), recoverina, GCAP, neurocalcina y visinina [74].

Todos los miembros poseen cuatro motivos EF hand (de los cuales sólo 2 o 3 se unen con calcio) y un grupo N-miristoilo. [75].

Miembros de la familia NCS

• NCS1 (Frecuenina)
• VILIP-1 (proteína 1 similar a Visinina)
• HPCAL4 (proteína 2 similar a Visinina)
• HPCAL1 (proteína 3 similar a Visinina)
• hipocalcina
• neurocalcina
• recoverina
• Proteína activadoras de gualiato ciclasa (GCAPs)
• Proteínas que interactúan con el canal de potasio (KChIPs 1-4), entre ellas:

KCNIP1, KCNIP2, Calsenilina o DREAM/KChIP-3/KCNIP3 (downstream regulatory element antagonist modulator/potassium channel interacting protein), KCNIP4.

Proteín quinasa C

La proteinquinasa C es conocida también como PQC (EC 2.7.11.13) y es una familia de enzimas que están involucradas en el control de la función de otras proteínas por medio de la fosforilación de grupos hidroxilos de serina y treonina en tales proteínas. Las enzimas proteinquinasas C (PQC) a su vez son activadas por señales tales como el aumento del diacilglicerol y el calcio (Ca2+). De aquí la importancia de las enzimas proteinquinasas C (PQC) en varias cascadas de transducción de señales.

La familia proteinquinasa C (PQC) consiste de alrededor de diez isoenzimas. [76]. Se agrupan en tres subfamilias, de acuerdo con el tipo de segundo mensajero requerido: convencional (o clásica), novel y atípica. [77]. Las proteinquinasas C (PQC) convencionales o (c)PQCs contienen las isoformas α, βI, βII, y γ. Estas requieren calcio (Ca2+), diacilglicerol (DAG) y un fosfolípido tal como la fosfatidilserina para su activación. La familia proteinquinasa C (PQC) novel o (n) PQCs incluye las isoformas δ, ε, η y θ y requiere DAG, pero no requiere calcio (Ca2+) para su activación. Así, las proteinquinasas C (PQC) convencionales y las noveles son activadas por las mismas vías de señales transductoras como la fosfolipasa C. Por otro lado, las proteinquinasas C (PQC) atípicas o (a) PQCs (incluyendo la proteína quinasa Mζ y las isoformas ι / λ) no requieren ni calcio (Ca2+) ni diacilglicerol para su activación. El termino proteína quinasa C se refiere normalmente a la familia entera de las isoformas.


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1 Activación de la proteinquinasa C (PQC)

Cuando son activadas, las enzimas proteinquinasas C son traslocadas a la membrana plasmática por las proteínas RACK (Receptor de membrana para proteinquinasa C activa). Se conoce que las proteinquinasas c se caracterizan por su prolongado periodo de activación: Permanecen activas después de la señal de activación original o aun cuando la onda de calcio (Ca2+) ha pasado. Se cree que esto se consigue por la producción de diacilglicerol a partir de fosfatidil inositol por una fosfolipasa; los ácidos grasos pueden tener también un papel de la activación prolongada de la enzima.

2 Función de la proteinquinasa C (PQC)

Se han asignado múltiples funciones a la proteinquinasa C (PQC). De forma reiterada se ha afirmado que participa en la desensibilización de los receptores, en la modulación de eventos a nivel de la membrana, en la regulación de la transcripción, en la mediación de la respuesta inmune, en la regulación del crecimiento de la célula, el aprendizaje y la memoria. La proteinquinasa C (PQC) desarrolla estas funciones por medio de la fosforilación de otras proteínas. Sin embargo, las proteínas sustratos varían significativamente, pues su expresión varía de acuerdo con el tipo de tejido de que se trate. Por ello, los efectos de las proteinquinasas C (PQC) son específicos para los tejidos.

La calbindina

La calbindina es una proteína enlazadora de calcio que pertenece al grupo de la superfamilia de la troponina C. Fue descrita inicialmente como una proteína de 27-kD inducida por la vitamina D en el duodeno del pollo. En el cerebro, su síntesis es independiente de las hormonas derivadas de la vitamina D. La calbindina contiene cuatro dominios activos enlazadores de calcio, y dos dominios modificados que presumiblemente han perdido la capacidad de unir el calcio.

1 Calbindina-D9k
2 Calbindina-D28k

1 Calbindina-D9k

La calbindina-D9k está presente en las células del epitelio intestino de los mamíferos (enterocitos) y media en el transporte de calcio a través de los enterocitos desde el lado apical, donde la entrada está regulada por el canal de calcio TRPV6, hacia el lado basolateral, donde las bombas de calcio tales como PMCA1 utilizan el ATP intracelular para bombear calcio hacia la sangre. La calbindina-D9k también puede ser encontrada en el riñón y el útero en algunas otras especies de mamíferos [78].

El transporte de calcio a través del citoplasma del enterocito parece ser el paso limitante de la velocidad de la absorción de calcio en el intestino; la presencia de calbindina aumenta la cantidad de calcio que se transporta en la célula sin aumentar la concentración de calcio libre. La calbindina-D9k también puede estimular las bombas de calcio basolaterales ATPasas [79]. Tanto la expresión de la calbindina-D9k como de la calbindina-D28k son estimuladas por los metabolitos activos de la vitamina D, el calcitriol, aunque el mecanismo preciso aun es controversial. En el ratón, en el cual el receptor de de la vitamina D no se expresa, la calbindina-D9k está reducida pero no ausente.

2 Calbindina-D28k

La calbindina-D28k realiza un papel similar en el intestino en las aves y en el riñón de los mamíferos; también se encuentra en cierto número de otras clases de células neuroendocrinas, particularmente en el cerebelo. No hay homología entre la calbindina-D28k y la calbindina-D9k, excepto por sus d dominios enlazadores de de calcio (EF-hands): la calbindina-D9k tiene dos dominios EF-hands, y la calbindina-D28k tiene seis.

La calbindina actúa como un amortiguador y sensor de calcio y puede mantener cuatro Ca2+ en las asas EF1, EF3, EF4 y EF5. Cuando la calbindina enlaza con el calcio (Ca2+) manifiesta propiedades hidrofóbicas que son consideradas los primeros rasgos acerca la función de la proteína [80]. La secuencia presenta 263 residuos de aminoácidos y tiene una sola cadena, principalmente alfa hélice y laminas beta, de acuerdo con PDB es 44% alfa hélice, con 14 hélices conteniendo 117 residuos y 4% lámina beta con 9 zonas que presentan 13.

La calbindina -D28k es un gen que actúa en respuesta a la vitamina D en muchos tejidos en mamíferos, sobre todo en intestino, donde presenta una función bien clara de mediar la absorción de calcio. [81] Está comprobado que en el cerebro su síntesis es dependiente de vitamina D.

Proteína S-100

La proteína S-100 es una familia de proteínas de bajo peso molecular que se encuentran en vertebrados, caracterizada por dos sitios de unión al calcio en la conformación hélice-asa-hélice (tipo "EF-hand"). Hay al menos 21 tipos diferentes de proteínas S100. [82] La proteína se nombra así porque es 100% soluble en sulfato de amonio a pH neutral.

1 Estructura
2 Función

1 Estructura

La mayoría de las proteínas S100 son homodímeros que consisten de dos polipéptidos idénticos unidos por interacciones no covalentes. Aunque las S100 son similares por su estructura a la calmodulina, se diferencian en que se expresan de manera específica en los tejidos a diferentes concentraciones en dependencia de factores del entorno. En contraste, la calmodulina es ubicua y ampliamente expresada en muchas células.

2 Función fisiológica de la proteína S-100

La S-100 está presente normalmente en las células derivadas de la cresta neural (células de Schwann, melanocitos y células gliales), los condrocitos, los adipocitos, las células mioepiteliales, los macrófagos, las células de Langerhans, las células dendríticas y los queratinocitos. Puede estar presente en algunas células epiteliales de la glándula mamaria.

Las proteínas S100 están involucradas en una gran variedad de funciones intra y extra celulares. [83]. Se sabe que participan en la regulación de la fosforilación de otras proteínas, los factores de transcripción, la homeostasis del Ca 2+, las dinámicas de los constituyentes del citoesqueleto, las actividades de muchas enzimas, el crecimiento celular y la diferenciación, así como la respuesta inflamatoria.

Parvalbúmina

La parvalbúmina es una proteína enlazadora de calcio de bajo peso molecular (normalmente de 9-11 kDa).
Tiene tres motivos EF y está relacionada estructuralmente con la calmodulina y la troponina C. La parvalbúmina se localiza en los músculos de contracción rápida, donde sus niveles son altos, y en el cerebro y otros tejidos endocrinos.

1 Función neuronal de la parvalbúmina
1 Rol neuronal de la parvalbúmina

La parvalbúmina está presente en las interneuronas GABAérgicas del sistema nervioso central, expresada principalmente por células tipo chandelier y basket de la corteza. En el cerebelo, PV se expresa en las células de Purkinje. [84]. En el hipocampo, las neuronas PV+ se subdividen en neuronas en cesto, axo-axónicas, biestratificadas, y células oriens-lacunosum moleculares (O-LM).

Las interneuronas que expresan PV representan aproximadamente el 5% de las células GABA en primate DLPFC. [85] [86]. Otras proteínas enlazadoras de calcio marcadoras son la calretinina y la calbindina.

Calretinina

La calretinina se conoce también como calbindina de 29 kDa y es una proteína enlazadora de calcio dependiente de vitamina D que participa en la señalización por calcio. En el hombre, la calretinina esta codificada por el gen CALB2. [87].

1 Función
2 Importancia clínica

1 Función

Este gen codifica también una proteína intracelular enlazadora de calcio que pertenece a la superfamilia de la troponina C. Los miembros de esta familia de proteínas tienen seis dominios del tipo EF-hand que se unen con el calcio. Esta proteína participa de diversas funciones celulares, incluyendo el control de la concentración intracelular de calcio y la señalización. Se cree que también participa como modulador de la excitabilidad neuronal y es un marcador en el diagnostico de algunas enfermedades, como la enfermedad de Hirschsprung y ciertos tipos de cáncer.

La calretinina se expresa abundantemente en las neuronas y en el folículo del cabello. [88]


El calcio en las vias de seņalizacion y el metabolismo celular .10

Calsecuestrina

La calsecuestrina es una proteína enlazadora de calcio del retículo sarcoplásmico. La proteína participa en la conservación del calcio en las cisternas del retículo después de la contracción muscular, aunque la concentración en las cisternas sea mucho mayor que la del citosol. También permite que la cantidad de calcio almacenada sea extraordinariamente alta. Cada molécula de calsecuestrina puede unir de 18 a 50 iones calcio (Ca2+). [89]

Sarcolumenina

Sarcolumenina es una glicoproteína de 160-kD que participa en la señalización por calcio.

Fosfolambana

Fosfolambana, también conocida como PLN, es una proteína codificada en el hombre por el gen PLN. [90]. La fosfolambana es una proteína integral de la membrana de 52 aminoácidos que regula la bomba de calcio (Ca2+) en el músculo cardiaco y el esquelético. [91]

1 Función de la fosfolambana

La proteína fosfolambana se aísla como un pentámero y es uno de los principales sustratos de la PQA en el músculo cardiaco. La proteína es un inhibidor de la SERCA del músculo cardiaco en el estado no fosforilado, pero la inhibición se elimina por medio de la fosforilación de la proteína. La subsiguiente activación de la bomba de calcio aumenta la tasa de relajación del musculo, por lo que contribuye a la respuesta inotrópica en el corazón por el beta-agonista. La proteína es un regulador fundamental de la función diastólica cardiaca. Las mutaciones de este gen son causa de cardiomiopatía dilatada heredada en el hombre con fallo cardiaco congestivo refractario. [92]

Cuando la fosfolambana es fosforilada por las PQA se pierde su capacidad de inhibir la SERCA. [93]. De este modo, los activadores de la PQA, tales como la epinefrina (liberada por estimulación simpática), pueden aumentar la tasa de relajación del miocito cardiaco. Además, ya que la SERCA es más activa, el siguiente potencial de acción provocará una mayor liberación de calcio, resultando en una contracción incrementada (efecto inotrópico positivo). Cuando la fosfolambana no está fosforilada, por ejemplo, cuando la PQA es inactiva, puede interactuar con SERCA e inhibirla. El efecto neto de la fosfolambana es disminuir la tasa de relajación de musculo y la contractilidad, disminuyendo asi el ritmo del corazón y el volumen de stroke, respectivamente. [94].

3 Descubrimiento

La fosfolambana fue descubierta por Arnold Katz y colaboradores en 1974. [95]

Sinaptotagminas

Las sinaptotagminas constituyen una familia de proteínas de membranas que se caracterizan por una región N-terminal transmembranal (TMR), un linker variable, y dos dominios C2 C-terminal - C2A y C2B. Hay 15 miembros en la familia de las sinaptotagminas de mamíferos. Existen varias familias de proteínas que poseen dominios C2 que se relacionan con las sinaptotagminas, incluyendo las transmembranales (Ferlinas, E-Syts, y MCTPs) y las solubles (RIMs, Munc13s, proteínas relacionadas con las sinaptotagminas y las B/K).

1 Funciones

Tomando como base su distribución tisular y propiedades, en particular las de algunos dominios C2 de ciertas sinaptotagminas que se unen con el calcio, se ha propuesto que las sinaptotagminas actúan como sensores de calcio en la regulación de la liberación de neurotransmisores y en la secreción de hormonas. Aunque las sinaptotagminas comparten una estructura similar en los dominios así como un alto grado de homología de los mismos, no todas las sinaptotagminas unen el calcio. De hecho, solo ocho de las quince sinaptotagminas son capaces de unirse con el calcio. Las que pueden hacerlo son los números 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, y la 10. Las siete restantes no se unen con el calcio porque carecen de los residuos que coordinan con el calcio o de la orientación espacial de los residuos ácidos.

La familia de las sinaptotagminas es un sensor de calcio (Ca2+) y participa además en:

(i) El anclaje temprano de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica por medio de la interacción con la beta-neurexina [96] [97]
(ii) los pasos finales de la fusión de la vesícula donde interviene el por calcio (Ca2+) con la membrana presináptica. [98] [99] [100].

Calpaína

La calpaína es una proteína que pertenece a la familia de cisteína proteasas no lisosomales calcio dependientes (enzimas proteolíticas) expresadas de forma ubicua en mamíferos y muchos otros organismos. El sistema proteolítico de la calpaína incluye las proteasas calpaína, la subunidad reguladora menor CAPNS1 y el inhibidor endógeno especifico de calpaína, calpastatina.

1 Descubrimiento
2 Especificidad
3 Familia
4 Función
5 Patología

1 Descubrimiento

La historia de la calpaína se origina hacia los años 60, cuando se detectó en cerebro, el lente del ojo y en otros tejidos la actividad proteolítica dependiente de calcio provocada por una proteasa neutral (CANP). Más tarde, se aislaron las enzimas y fueron caracterizadas de manera independiente en el músculo y cerebro de rata. Estas actividades estaban asociadas a una proteasa de cisteína intracelular no asociada al lisosoma y cuyo pH óptimo era neutral, que se diferenciaba claramente de las proteasas de la familia de las catepsinas. El papel regulador de la calpaína se resaltaba por sobre el posible papel digestivo por las características de su actividad dependiente de calcio, la localización intracelular y la especificidad de sustrato en su actividad proteolítica. Cuando se conoció la secuencia de aminoácidos de la enzima, [101], se le dio el nombre de calpaína, para reconocerla como un híbrido de dos proteínas bien conocidas en ese momento, la calmodulina y la papaína, una cistein proteasa aislada del fruto papaya. Poco después, la actividad se asoció con dos isoformas principales, nombradas μ ("mu")-calpaína y m-calpaína, también llamadas calpaínas I y II, que se diferencian fundamentalmente por sus requerimientos de calcio in vitro. Sus nombres reflejan el hecho de que se activan por concentraciones de calcio micro y milimolar en la célula, respectivamente. [102].

Hasta la fecha, estas dos isoformas son los dos miembros mejor caracterizados de la familia. Por su estructura, las dos isoformas heterodiméricas comparten una subunidad pequeña idéntica (28k) (CAPNS1 (antiguamente CAPN4)), pero tienen subunidades mayores diferentes (80k), conocidas como calpaína 1 y calpaína 2 (codificadas por los genes CAPN1 y CAPN2, respectivamente).

2 Especificidad de acción

Las calpaínas no reconocen ninguna secuencia de aminoácidos específica. Entre sus sustratos, tienen más importancia los elementos de la estructura terciaria que la secuencia de aminoácidos, en la acción hidrolítica para un sustrato especifico. Entre los péptidos y las moléculas pequeñas, la específica reportada de modo mas consistente es por los aminoácidos hidrofóbicos pequeños (e.g. leucina, valina e isoleucina) en la posición P2, y los aminoácidos hidrofóbicos mayores (e.g. fenilalanina y tirosina) en la posición P1. [103]

3 La familia de las calpaínas

El Proyecto del Genoma Humano ha revelado que existe más de una docena de isoformas de calpaína, algunas con diferentes variantes por procesamiento del RNAm. [104] [105] [106].

4 Función de las calpaínas

Aunque el rol fisiológico de las calpaínas aún no está del todo claro, se ha comprobado que son participantes activos en procesos tales como la movilidad celular y la progresión del ciclo celular, así como otras funciones especificas de acuerdo con el tipo de célula, tales como la fusión celular en los mioblastos. En condiciones fisiológicas, un flujo temporal y localizado de calcio al interior de la célula activa una pequeña población local de calpaínas (por ejemplo, aquellas próximas a los canales de calcio (Ca2+)), lo que a su vez activa la vía transductora de señales al catalizar la proteólisis controlada de sus proteínas blanco. Se han reportado otras funciones de las calpaínas en la función celular, al ayudar en la regulación de la coagulación, el diámetro de los vasos sanguíneos y en la memoria. Se cree que las calpaínas participan en la apoptosis y parecen ser un componente esencial de la necrosis. [107].


El calcio en las vias de seņalizacion y el metabolismo celular .11

5 Importancia clínica

5.1 Patología

La diversidad estructural y funcional de las calpaínas en la célula se refleja en su participación en la patogénesis de una gran variedad de desórdenes. Existen al menos dos trastornos genéticos bien conocidos y una forma de cáncer que se han vinculado con calpaínas tisulares especificas. Cuando está ausente, la calpaína 3 de mamíferos (conocida como p94) es el producto genético responsable de la distrofia muscular limb-girdle tipo 2A, [108] [109]. Por su parte la calpaína 10 se ha identificado con la susceptibilidad genética para la Diabetes mellitus tipo II, y la calpaína 9 se ha identificado como un supresor tumoral en el cáncer gástrico. Por otra parte, la hiperactivación de las calpaínas está implicada en cierto número de patologías asociadas con la alteración de la homeostasis del calcio, tales como la enfermedad de Alzheimer, y la formación de cataratas, así como la degeneración secundaria resultante del stress celular agudo posterior a la isquemia miocárdica, la isquemia cerebral (neuronal), el daño traumático cerebral y el daño espinal.

Se pueden activar cantidades en exceso de calpaína por un flujo de calcio (Ca2+) después del accidente cerebrovascular (durante la cascada isquémica) o en algunos tipos de daño cerebral traumático, tal como sucede en el daño axonal difuso). El aumento de la concentración de calcio en la célula provoca la activación de la calpaína, lo que conduce a una proteólisis no controlada tanto de proteínas blanco como de otras que no los son y el consiguiente daño tisular irreversible. Las calpaínas excesivamente activas degradan moléculas del citoesqueleto, tales como la espectrina, las subunidades de los microtúbulos, proteínas asociadas con estos, y los neurofilamentos. [110] [111] [112]. Esto conduce a la degradación del citoesqueleto y de la membrana plasmática. La calpaína puede degradar los canales de sodio que se han dañado por el stress axonal por estiramiento, [113] que provoca a un flujo de sodio hacia el interior. A su vez, conduce a la despolarización de la neurona y a un flujo mayor de calcio (Ca2+). Una consecuencia significativa de la actuación de la calpaína es el desarrollo de la disfunción contráctil del miocardio que sigue a la isquemia cardiaca. [114].

Gelsolina

La Gelsolina es una proteína enlazadora de actina que tiene un papel regulador clave en el ensamblaje y disociación del filamento de actina. La gelsolina es uno de los miembros más potentes de la superfamilia gelsolina/villina, pues separa con una eficiencia de alrededor del 100%. [115] La gelsolina se localiza intracelularmente (en el citosol y la mitocondria) y extracelularmente (en plasma). [116]

1 Estructura
2 Regulación
3 Función
4 Importancia
5 Interacción

1 Estructura

La gelsolina es una proteína de 82-kD con seis subdominios homólogos, llamados S1-S6. Cada subdominio está compuesto de cinco láminas beta, flanqueadas por dos hélices de tipo alfa, una colocada perpendicular con respecto a las láminas y la otra en paralelo. El extremo N-terminal (S1-S3) forma una lámina β extendida, como lo hace el extremo C-terminal (S4-S6). [117]

2 Regulación

Entre las proteínas reguladoras de la actina, la gelsolina junto con la cofilina es una de las pocas que muestran un enlace preferencial con los inositofosfátidos (PPIs). [118]

La actividad de la gelsolina es estimulada por los iones calcio (Ca2+). [113] Aunque la proteína retiene su integridad estructural global en cualquiera de sus formas, la cola de la hélice S6 se desplaza como un resorte en dependencia de la concentración de iones calcio. [119]. El extremo C-terminal detecta la concentración de calcio en la célula. Cuando el calcio no está presente, la cola de S6 protege los sitios de enlace de la actina en una de las hélices S2. [117] Sin embargo, cuando un ion calcio se une con la cola S6 esta se despliega, exponiendo los sitos de unión de la actina en S2. [114] El extremo N terminal participa directamente en la separación de la actina.

La gelsolina puede ser inhibida por un aumento local en la concentración de fosfatidilinositol (4,5)-bifosfato (PIP2). Este es un proceso en dos pasos. Primero, el (PIP2) se une con S2 y S3, inhibiendo la unión de la gelsolina con la actina. Luego, (PIP2) se une con la S1 de la gelsolina, previniendo la acción sobre la actina, aunque (PIP2) no se enlace directamente con el sitio de unión. [113]

3 Función celular

Como importante regulador de la actina, la gelsolina tiene una función en la formación del podosoma (junto con Arp3, cortactina y las Rho GTPasas). [120].

La gelsolina inhibe también la apoptosis al estabilizar la mitocondria [112]. Antes de la muerte celular, la mitocondria pierde normalmente el potencial de membrana y se hace más permeable. La gelsolina puede impedir la liberación del citocromo C, obstruyendo la amplificación de la señal que llevaría a la apoptosis.

La actina puede entrecruzarse formando un gel con otras proteínas. La gelsolina puede convertir este gel en sol, de aquí su nombre.

Calreticulina

La calreticulina se conoce también como calregulina, CRP55, CaBP3, proteína similar a la calsecuestrina, y proteína 60 residente en el retículo endoplásmico (ERp60). En el hombre está codificada por el gen CALR. [121] [122].

La calreticulina es una proteína multifuncional que se une con iones calcio (Ca2+) (que actúa como segundo mensajero en la transducción de señales), inactivándola. El calcio (Ca2+) se une con baja afinidad, pero alta capacidad, y puede ser liberado ante una señal (como el inositol trifosfato). La calreticulina se localiza en compartimientos de almacenamiento asociados con el retículo endoplásmico. [122].
En algunas fuentes, el término mobilferrina [122] [123].

1 Función de la calreticulina

La calreticulina se une con proteínas plegadas de forma errónea y evita que sean exportadas desde el reticulo endoplásmico hacia el aparato de Golgi.

Otra proteína, llamada calnexina, tiene función similar como chaperona de control de calidad, con proteínas solubles. Ambas proteínas, tienen la función de unirse a los oligosacáridos que poseen residuos terminales de glucosa, convirtiéndolas en blanco para la degradación. Durante el funcionamiento normal de la célula, el correcto posicionamiento de los residuos de glucosa en el núcleo del oligosacárido añadido durante la N-glicosilación es parte del procesamiento de la proteína. Si las enzimas del control de calidad detectan que los residuos están plegados de forma erróneas, las proteínas en el interior del RE añadirán nuevos residuos de glucosa de modo que calreticulina/calnexina puedan enlazarse a estas proteínas y prevenir que se exporten al Golgi. Estas proteínas con plegado aberrante son degradadas a continuación.

La calnexina

La calnexina (CNX) es una proteína integral de 90kDa del retículo endoplasmático. Consiste de un gran dominio N-terminal enlazador de calcio en lumen (50 kDa), una hélice transmembranal y una cola acídica corta citoplasmática (90 residuos).

La calnexina es una de las chaperonas, las cuales se caracterizan por su función principal de asistir en el plegado de las proteínas y el control de la calidad del mismo, garantizando que únicamente las proteínas correctamente ensambladas y plegadas se incorporen a las vías secretoras.

La función de la calnexina es retener las glicoproteínas plegadas incorrectamente o no ensambladas en el retículo endoplasmático. [124].

La calnexina solo se une a aquellas N-glicoproteínas que tienen oligosacaridos GlcNAc2Man9Glc1. El ATP y los iones calcio son los dos cofactores que participan en la unión de la calnexina con el sustrato.

La calnexina también actúa como una chaperona [125], para el plegado de de la cadena alfa de MHC clase I, en la membrana del retículo endoplasmático. Después que el plegado se ha completado, la calnexina es reemplazada por la calreticulin, la cual asiste en el posterior ensamblado del MHC clase I.


El calcio en las vias de seņalizacion y el metabolismo celular .12

La recoverina

La recoverina es una proteína neuronal enlazadora de calcio de 23 kilodalton (kDa) que se detecta fundamentalmente en las células fotorreceptoras del ojo. Tiene un papel fundamental en la inhibición de la rodopsina quinasa, una molécula que regula la fosforilación de la rodopsina. La reducción en esta inhibición ayuda a regular la adaptación sensorial en la retina, pues el cierre del canal dependiente de la luz en los fotorreceptores provoca que disminuyan los niveles de calcio, lo que alivia la inhibición de la rodosina quinasa por la recoverina, y así a una inactivación más rápida de la metarrodopsina II (forma actina de la rodopsina).

1 Estructura y función de la recoverina

La recoverina participa en la fase de recuperación de la excitación visual y en la adaptación a la luz de fondo. [126]. La proteína controla el tiempo de duración de la rodopsina fotoexcitada al ayudar a inhibir la rodopsina quinasa. [127] . En la molécula aparece un grupo miristoilo unido covalentemente al extremo amino terminal. [127] Cuando la proteína se enlaza con los iones calcio, sufre un cambio conformacional y promueve al grupo misristoilo fuera de la porción de enlace se forma tal que el grupo es capaz tanto de de interactuar con el blanco o mover la proteína a una región diferente. [127] Cuando la recoverina no está unida con el calcio, permanece en el citosol. Al unirse con el calcio, migra a la membrana y se disuelve en esta empleando el grupo miristoilo para anclarse a sí misma. Esta forma de unión el calcio de la recoverina hace más lenta la actividad de la rodopsina quinasa, resultando en la prolongación de la sensibilidad a la luz de la rodopsina. [127] Publicaciones recientes establecen otras funciones de la recoverina. Por ejemplo, por medio de una traslocación intracelular dependiente de la luz a las terminales sinápticas mejora la transferencia de señales entre ellos bastones y las células bipolares en la retina de ratón. [127]

La annexina

La annexina es el nombre común de un grupo de proteínas celulares que se encuentran en todos los reinos con la excepción de las bacterias.

En el hombre, las annexinas se encuentran en el interior celular. Sin embargo, algunas annexinas (Annexina A1, Annexina A2, y Annexina A5) se han descubierto también fuera de la célula, por ejemplo en sangre. Aún se desconoce cómo son transportadas las annexinas al exterior celular, pues carecen del péptido señal para la transportación.

Las annexinas también son conocidas como lipocortina. [128]. Este es el mecanismo por el cual los glucocorticoides inhiben la inflamación, fundamentalmente el cortisol.

1 Introducción
2 Estructura
3 Localización celular
3.1 Membrana
3.2 Núcleo
3.3 Hueso
4 Rol en el transporte de vesículas
4.1 Exocitosis
4.2 Endocitosis
5 Plataformas en membranas
5.1 Organización y tráfico en membranas
6 Significado clínico
6.1 Apoptosis e inflamación
6.2 Coagulación
6.3 Fibrinolisis

1 Introducción

La familia de las annexinas ha crecido desde que se reporto su asociación con las membranas intracelulares se reportó por primera vez en 1977. [129]. El reconocimiento de que estas proteínas son miembros de una gran familia, se hizo evidente a partir de la comparación entre las secuencias de las proteínas y su reactividad cruzada con anticuerpos. [130].

Ya se han identificado 160 annexinas en 65 especies diferentes. [131] El criterio para que una proteína sea clasificada como annexina es que tiene que ser capaz de enlazar a fosfolípidos cargados negativamente en un proceso dependiente de calcio y presente una secuencia repetida de 70 aminoácidos llamada repetición annexina.

La estructura básica de la annexina se compone de dos dominios principales. El primero se localiza en el extremo COOH terminal y es llamado región central. El segundo se localiza en el extremo NH2 terminal y es llamado región cabeza. [130] La región central consiste de un disco de hélice alfa. El lado convexo de este disco tiene dos sitios de unión con el calcio. Estos son importantes para permitir la interacción con los fosfolípidos en la membrana. [132]. La región N terminal se localiza en el lado cóncavo de la región central y es importante para proveer de un sitio de unión a las proteínas citoplasmáticas. En algunas annexinas, este puede estar fosforilado y esto trae cambios en la afinidad por el calcio en la región central o alterar la interacción con proteínas citoplasmáticas.

Las annexinas actúan en varios procesos a nivel de membrana, que permiten cambiar la forma de la célula, el paso de sustancia, la formación de vesículas, la exocitosis, la endocitosis y la formación de los canales de calcio. [131] También aparecen en el espacio extracelular y se les ha vinculado con la fibrinólisis, la coagulación, la inflamación y la apoptosis. [133]

3 Localización

3.1 Membrana

Las annexinas son caracterizadas por su capacidad dependiente de calcio para enlazarse a los fosfolípidos cargados negativamente (i.e. los de la membrana). [134]. Estas se localizan en algunas pero no todas las superficies membranosas dentro de la célula, lo que evidencia la distribución heterogénea del calcio (Ca2+) dentro de la célula. [135]

3.2 Núcleo

Las clases de annexinas II, V y XI se han encontrado dentro de las membranas. [134] Se ha descubierto que la actividad de Tirosina quinasa aumenta las concentraciones de annexinas II, V dentro del núcleo. [134] La annexina XI se localiza predominantemente dentro del núcleo, y esta ausente del nucléolo. [136]. Durante la profase, la annexina XI se transporta hacia la envoltura nuclear. [135]

3.3 Hueso

Las annexinas son abundantes en las vesículas de la matriz del hueso, y se especula que tienen un papel en la entrada del calcio (Ca2+) durante la formación de la hidroxiapatita. [137]. Se supone también que las annexinas podrían participar en el proceso de endocitosis de la vesícula de la matriz. [134]

4 Rol en el transporte de la vesícula
4.1 Exocitosis

Se ha observado que las annexinas participan en la via de exocitosis, especialmente en las etapas finales cerca de la membrana o en esta misma. La evidencia de esta participación o de proteínas similares se ha descubierto en organismos inferiores. [135]
La annexina VII fue la primera que se descubrió [134], aunque después se comprobó que no promueve la fusión de membranas, solo su aproximación. [138].

4.2 Endocitosis

Se ha encontrado que las annexinas participan en el transporte y direccionamiento de procesos de endocitosis. La annexina es uno de los sustratos de la tirosín quinasa del Factor de Crecimiento Epidérmico. [135] Las annexinas están presentes en varios procesos endocitóticos diferentes. Se cree que la annexina VI participa en los eventos de gemación de las vesículas de clatrina, mientras que la annexina II participa en la internalización de los esteres de colesterol y en la biogénesis de endosomas multivesiculares. [134]

5 Membranas

Las annexinas pueden funcionar como proteínas de plataforma para la fijación de otras moléculas proteicas a la membrana. Las annexinas se ensamblan como trímeros, [133] cuya formación se facilita por el flujo de calcio y una eficiente unión con la membrana. La formación del trímero se estabiliza frecuentemente por otros conglomerados de annexinas en la vecindad. Eventualmente, la formación se estabiliza por el número y la unión con la membrana. Esto inducirá la formación de enrejados de annexinas unidas a la membrana. Estos enrejados pueden inducir la formación de vesículas durante la exocitosis. [139].


El calcio en las vias de seņalizacion y el metabolismo celular .13

Aunque son varios los tipos de annexinas que pueden participar en la formación de sitios de anclaje en la membrana, la annexina A-V es la más frecuente en este proceso. La annexina A-V puede formar enrejados bidimensionales cuando se une a la fosfatidilserina de la membrana. [140]. La annexina A-V es efectiva en la estabilización de los cambios de la forma de la célula durante la endocitosis y la exocitosis, así como otros procesos a nivel de membrana. Por otra parte, las annexinas A-I y A-II se unen a la fosfatidilserina y fosfatidilcolina en la membrana, y con frecuencia se encuentran formando racimos en monocapas que carecen de una forma definida. [141].

También se ha demostrado que las annexinas A-I y A-II se unen con el fosfatidil inositol 4,5 bifosfato PIP2 de la membrana y facilitan la formación de actina cerca de la misma. [8] recientemente, las funciones de anclaje de la annexina se han relacionado con aplicaciones terapéuticas. Aunque estos descubrimientos se han hecho en nematodos, se cree que los mecanismos en el humano y otros mamíferos son similares. [142].

5.1 Organización de membranas y tráfico en las mismas

Se ha comprobado en varias annexinas que estas tienen papeles muy activos en la organización de la membrana. La función de la annexina A-II se ha estudiado intensamente y se ha observado que participa en la organización de los lípidos de la bicapa en la cercanía de los sitios de ensamblaje del citoesqueleto de actina. La annexina A-II puede unirse al PIP2 en la membrana con una afinidad relativamente alta. [143].

También la annexina A-II puede enlazarse con otros lípidos de membrana como el colesterol, enlace que se hace posible por el flujo de iones calcio. [143] La unión de la annexina A-II a los lípidos de la bicapa permite la organización de los rafts de lípidos en los sitios de formación de la actina. De hecho, la annexina A-II es por si misma a una proteína de unión con la actina y por tanto puede formar una región de interacción con la actina por medio de sus propiedades. A su vez, esto permite ulteriores interacciones célula-célula, entre las monocapas celulares como las células epiteliales y endoteliales. [144]. Además de la annexina A-II, también se han comprobado estas propiedades en la annexina A-XI. Se cree que la annexina A-XI está involucrada en los estadios finales de la mitosis: la citoquinesis. Este es el estadio en el que las células hijas se separan una de la otra porque annexina A-XI inserta una nueva membrana la cual se cree que es requerida para la abscisión. Sin la presencia de la annexina A-XI, se cree que las células hijas no se separan completamente y podrían entrar en apoptosis. [145].

6 Significado clínico
6.1 Apoptosis e inflamación

La annexina A-I parece ser una de las proteínas más fuertemente involucradas en la respuesta inflamatoria. En la infección o el daño tisular, se cree que la annexina reduce la inflamación, al interactuar con sus receptores en los leucocitos. A su vez, la activación de los receptores parece enviar a los leucocitos a los sitios de infección y marcar la fuente de la inflamación. [146]. Como resultado, esto inhibe la extravasación de los leucocitos (especialmente los neutrófilos) y regula la magnitud de la respuesta inflamatoria. Sin la annexina A-I mediando esta respuesta, la extravasación de neutrófilos es muy activa y empeora la respuesta inflamatoria. [147]. La annexina A-I está involucrada también en los mecanismos apoptóticos. [148] [149]. Por esto, la annexina A-I puede ser tenida en cuenta en el diseño de nuevos tratamientos para el cáncer. La annexina A-I puede ser usada como proteína de superficie para marcar algunas formas de tumores para inmunoterapia. [150].

6.2 Coagulación

La annexina A-V es fundamental en el mecanismo de la coagulación. Al igual que otras annexinas, la annexina A-V puede expresarse en la superficie celular y formar cristales bidimensionales para proteger los lípidos de la membrana celular durante el proceso de coagulación. [136] En términos médicos, los fosfolípidos pueden participar en la respuesta inmune, observados más comúnmente en casos de pérdida fetal, durante el embarazo. En estos casos, los anticuerpos contra la annexina A-V destruyen la estructura cristalina bidimensional y descubren los fosfolípidos de la membrana, haciéndolos disponibles para la contribución a los mecanismos de coagulación. [151].

6.3 Fibrinolisis

Aunque varias annexinas podrían estar involucradas en el mecanismo de fibrinolisis, la annexina A-II es la más prominente en la mediación de estas respuestas. Se cree que la expresión de la annexina A-II en la superficie de la célula sirve como receptor para el plasminógeno, el cual interviene en la síntesis de plasmina. [152]. La producción de plasmina neutralizará el mecanismo de fibrinolisis al promover la degradación de fibrina. A su vez, la destrucción de la fibrina es una medida preventiva natural porque evita la formación de coágulos. [153].

La fibulina

La fibulina (hoy conocida como Fibulina-1 FBLN1) es un miembro típico de una familia multigénica, actualmente con siete miembros. La fibulina-1 es una glicoproteína enlazadora de calcio. En los vertebrados, la fibulina-1 se encuentra en sangre y la matriz extracelular. En la matriz extracelular, la fibulina-1 se asocia con la membrana basal y otras fibras elásticas. La asociación con estas estructuras de la matriz esta mediada por su capacidad de interactuar con numerosos constituyentes de la matriz extracelular incluyendo la fibronectina, los proteoglicanos, las lamininas y tropoelastinas. En la sangre, la fibulina-1 se enlaza con el fibrinógeno y se incorpora al coágulo.

Las fibulinas son secretadas con las glicoproteínas que se incorporan en una matriz extracelular fibrilar, tal y como se ha visto en cultivo de tejidos o añadidas de forma exógena en las monocapas celulares [154] [155]. Los cinco miembros conocidos de la familia comparten una estructura elongada y muchos sitios de unión al calcio, debido a la presencia de ordenamientos en forma de tándem de dominios similares al del factor de crecimiento. Tienen sitios de unión solapados para varias proteínas de membrana, la tropoelastina, fibrilina, fibronectina, y proteoglicanos y participan en diversas en diversas estructuras supramoleculares.

La regucalcina

Regucalcina es el nombre propuesto para una proteína descubierta en 1978 que se une con el calcio [156] [157] [158]. Esta proteína se conoce como Proteína 30 marcadora de senescencia (SMP30). [156][157] La regucalcina difiere de la calmodulina en que no presenta dominios EF hands. [158] [159].

Participa en la regulación de los efectos del calcio (Ca2+) en las funciones del hígado. [160]. Se ha logrado demostrar que la regucalcina tiene un papel multifuncional en muchos tipos de células tanto como proteína reguladora como en el sistema interno de señales.

La troponina

La troponina es un complejo de tres proteínas reguladoras que se integran en la contracción muscular en el músculo esquelético y cardiaco, pero no en el músculo esquelético.

1 Función
2 Fisiología

1 Función

La troponina es una proteína unida a la tropomiosina y que se dispone en el surco entre los filamentos de actina en el tejido muscular. En el músculo relajado, la tropomiosina bloquea el sitio de unión para los puentes cruzados de miosina, previniendo de esa manera. Cuando la célula muscular se estimula para contraerse por un potencial de acción, los canales de calcio se abren en la membrana y liberan calcio. Parte de este calcio se une a la troponina lo que provoca que cambie la conformación de esta, y se exponen los sitios de unión para la miosina en los filamentos de actina. La unión de la miosina con la actina permite la formación de puentes cruzados y la contracción tiene lugar.

La troponina está presente tanto en músculo esquelético como en el cardiaco, pero las versiones específicas de ambas difieren. La diferencia principal es que la subunidad TnC de la troponina de músculo esquelético tiene cuatro sitios de unión para el calcio, mientras que en el músculo cardiaco solo hay tres sitios. La cantidad real de calcio que se une con la troponina varía según las referencias.

2 Fisiología

La troponina C es parte del complejo de troponina. Posee cuatro dominios hands EF enlazadores de calcio. Es componente de los filamentos finos, junto con la actina y la tropomiosina. Contiene un lóbulo N y un lóbulo C. El lóbulo C sirve como propósito estructural y se enlaza al dominio N de la TnI. El lóbulo C puede unirse tanto al calcio (Ca2+) y al Mg2+. El lóbulo N, que se enlaza solo al calcio (Ca2+), es el lóbulo regulador y se une al dominio C de la TnI después de la unión al calcio.

3 Fisiología

Tanto el músculo cardiaco y el esquelético están controlados por cambios en la concentración intracelular de calcio. Cuando el calcio aumenta, el músculo se contrae y cuando disminuye el músculo se relaja.


El calcio en las vias de seņalizacion y el metabolismo celular .14

La troponina es un componente de los filamentos finos junto con la tropomiosina y es la proteína con la cual el calcio se une para ejecutar la regulación. La troponina tiene tres subunidades, TnC, TnI, y TnT. Cuando el calcio se une con los sitios específicos en la subunidad TnC, la tropomiosina se desplaza de los sitios activos en los filamentos finos, de modo que la miosina (un motor molecular organizado en los filamentos gruesos) puede unirse al filamento fino y producir fuerza o movimiento. En ausencia de calcio, la tropomiosina interfiere con la acción de la miosina y por ende el músculo se relaja. El músculo liso no tiene troponina.

Conclusiones

1. El calcio participa activamente en variados procesos celulares, entre ellos se destacan las vías de transducción de señales metabólicas, en las cuales constituye uno de los segundos mensajeros comprobados.
2. Las funciones demostradas de la vitamina D no se limitan al metabolismo del calcio, pues está comprobado que interviene en otros procesos tanto a nivel fisiológico como celular.
3. El sensor principal de calcio en el organismo es la glándula paratiroides, pero existen otros sensores de calcio específicos en los tejidos, como es el caso del sensor neuronal.
4. El calcio es efector alostérico o ligando de numerosas proteínas con variadas e importantes funciones, tanto a nivel celular como a nivel de organismo.

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