Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia

Dr. Hildebrando Romero Sandoval

Las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia constituyen uno de los efectos adversos del tratamiento anticanceroso más temido por el paciente. Con el avance en los protocolos de quimioterapia, cada vez con dosis más altas e intensivas, el tratamiento de la toxicidad relacionada con estos esquemas se ha hecho cada vez más importante. Las náuseas y los vómitos pueden ser devastadores en el aspecto psicológico, y a veces pueden hacerse intolerables y comprometer la vida del paciente. Su incidencia y gravedad varían según el tipo de quimioterapia, la dosis, el esquema de administración, la combinación de medicamentos y las características personales del paciente.

Cada vez es mayor el número de pacientes que rechazan un tratamiento ya previamente aplicado o demoran el curso del mismo debido a las náuseas y los vómitos incontrolables, lo cual trae como consecuencia:

1. El incumplimiento del esquema de quimioterapia
2. Menor probabilidad de sobrevida prolongada libre de enfermedad y
3. Menor calidad de vida del paciente.

Son varias las causas en el origen de las náuseas y vómitos en los pacientes con cáncer, entre ellas: la quimioterapia, la radioterapia, el cáncer en sí, y otros (fármacos, infecciones, comorbilidades). En el manejo del paciente con náusea y vómitos, se deben descartar otras causas comunes de estos síntomas antes de que se atribuyan a la quimioterapia.

CAUSAS COMUNES DE NÁUSEAS Y VÓMITOS EN PACIENTES CON CÁNCER

Sistema nervioso central

Inducidos por fármacos (narcóticos, antimicóticos)
Aumento en la presión intracraneal (tumor primario, metástasis)
Dolor intenso y crónico
Náusea y vómito con anticipación

Gastrointestinales

Obstrucción intestinal
Enteritis por radiación
Metástasis hepática

Metabólicas

Hipercalcemia
Hipoadrenalismo
Uremia

Tratamientos médicos

Antibióticos
Antimicóticos
Opiáceos
Analgésicos gastrotóxicos

VÓMITO. DEFINICIÓN

Las tres etapas del vómito son: náusea, conato de vómito y el vómito en sí. Estas etapas no siempre se producen en esta secuencia, ni tampoco una etapa conduce de manera automática a la otra.

La náusea. Se define como la conciencia en la urgencia del acto de vomitar, se relaciona con la pérdida del tono y motilidad gástrica y con el reflujo del contenido duodenal al estómago.

Conato de vómito. El contenido gástrico se desplaza de modo forzado hacia arriba debido a la presión abdominal positiva y la negativa en el tórax. La primera es el resultado de la contracción de la musculatura de la pared abdominal, mientras que la presión intratorácica negativa se genera por un movimiento inspiratorio fuerte que incluye el diafragma y los músculos de la pared torácica.

Vómito. Se define como un acto reflejo primitivo y protector regulado por el sistema nervioso central, mediante la expulsión coordinada del contenido gástrico. Abarca la coordinación de las contracciones diafragmáticas y de la musculatura abdominal, junto con la abertura del cardias gástrico.


FISIOPATOLOGÍA DEL VÓMITO

El centro del vómito está ubicado en el bulbo raquídeo. Esta zona recibe el impulso de tres áreas: zona gatillo quimiorreceptora, aferentes periféricos y la corteza.

Zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ). Se considera como la primera vía que la mayoría de los agentes antineoplásicos utilizan para estimular el centro del vómito. La ZGQ está ubicada en el área postrema del cerebro, donde las sustancias químicas eméticas llegan a través del líquido cefalorraquídeo o la sangre. La interacción entre la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) y los antineoplásicos estaría relacionada con la liberación de neurotransmisores que estimulan el centro del vómito, los cuales serían provocados por uno o la combinación de estos neurotransmisores, para los que posee receptores, entre ellos tenemos: dopamina, serotonina, histamina, noradrenalina, apomorfina, neurotensina, angiotensina II, polipéptido intestinal vasoactivo, gastrina, vasopresina, hormona liberadora de tirotropina, leucina-encefalina y sustancia P.

Los receptores de serotonina (5-HT3) y los receptores de las neurocininas (NK1), revisten particular importancia en la fisiopatología de los vómitos agudos, mientras que los restantes serían de importancia en la fisiopatología de la náusea y los vómitos tardíos. El tracto gastrointestinal (GI) contiene un 80% de toda la serotonina corporal, donde la quimioterapia induce su liberación a partir de las células enterocromafines gastrointestinales, estimulando el centro del vómito a través de el nervio vago y esplácnico mayor, y la subsecuente estimulación del área postrema cerebral. El cisplatino puede inducir la liberación de serotonina al lesionar la mucosa gastrointestinal. Se ha encontrado aumento en las concentraciones urinarias de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), principal metabolito de la serotonina, en pacientes que reciben esquemas de tratamiento con cisplatino. El número de episodios de vómitos aumenta al incrementarse las concentraciones urinarias de 5-HIAA. Con respecto a los antagonistas de los receptores NK1, existe la presencia de receptores NK1 en el núcleo basal del complejo dorsal vagal, y se ha corroborado que el mecanismo de acción de estos antieméticos es fundamentalmente central, ya que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y ocupar dichos receptores cerebrales.

Vías aferentes. La segunda vía responsable de los vómitos inducida por la quimioterapia depende de los efectos periféricos tanto en la faringe como el tracto gastrointestinal superior. No existe un estimulo directo de estos receptores periféricos, sino que, son consecuencia de la irritación o lesión local del tracto gastrointestinal (GI) con la consecuente liberación de neurotransmisores, entre ellos se mencionan los receptores gastrointestinales (GI) de serotonina, dopamina, opiáceos, histamina y sustancias colinérgicas. Estos efectos periféricos pueden ser abolidos mediante la vagotomía, lo que demuestra que los impulsos provenientes del tracto gastrointestinal (GI) podrían llegar al centro del vómito a través del vago y las vías simpáticas.

Corteza cerebral. La estimulación del centro del vómito por la corteza cerebral continúa siendo mal comprendida, incluso se ha postulado la hipótesis de que la corteza cerebral sea la causante de la náusea y el conato del vómito. Así en diferentes estudios se ha demostrado lo siguiente:

1. El vómito asociado a la mostaza nitrogenada se debe en parte a la estimulación directa de la corteza cerebral.
2. El riesgo de náusea y vómito aumenta cuando otra persona hospitalizada en la misma sala que el paciente, también los padece y
3. Dependiendo de la calidad del sueño previo al tratamiento podría afectar el umbral del vómito asociado a la quimioterapia.

Las náuseas y el vómito inducido por la quimioterapia pueden ser de tres tipos, a saber:

1. Náuseas y vómitos agudos. Se presentan en un plazo de 24 horas posterior al tratamiento con quimioterapia. La mayor parte de las experiencias clínicas se centran en su prevención.

2. Náuseas y vómitos con anticipación. Como su nombre lo indica, se presenta anticipándose a la quimioterapia. Los factores de riesgo son: edad inferior a los 50 años, fármacos con un potencial emético alto, incidencia de náuseas y vómito previo y posterior al tratamiento, susceptibilidad a la cinetosis y tratamientos prolongados. El manejo de este tipo de vómito es la profilaxis con un buen régimen antiemético y el uso de fármacos amnésicos y ansiolíticos (lorazepam, diazepam) los cuales pueden ser eficaces para prevenir este tipo de vómito.

3. Náuseas y vómitos tardíos. Se presentan 24 horas posteriores al tratamiento con quimioterapia. El cisplatino los causa en el orden del 21 a 60% de los pacientes, en el lapso de 24 a 120 horas ulterior al tratamiento. Los síntomas no son tan intensos como en la forma aguda. Este grupo de pacientes deben recibir profilaxis antiemética.

NÁUSEAS Y VÓMITOS RELACIONADOS CON LA RADIOTERAPIA

La incidencia, severidad y la aparición de los vómitos inducida por las radiaciones se relaciona con el tamaño del campo irradiado, con la dosis de radiación por fracción y con el sitio irradiado. Es aguda alrededor del 90% de los pacientes tratados con irradiación corporal total y se instala en el curso de 30 a 60 minutos en el 80% de los pacientes que reciben una dosis única elevada (> 5000cGy). Con irradiación en hemicuerpo de campo extenso aparece en el curso de dos a tres semanas en el 50% de los pacientes tratados con radioterapia fraccionada convencional (200 cGy/fracción) en la parte superior del abdomen.

El mecanismo fisiopatológico es igual al inducido por la quimioterapia, es decir, tiene un origen central en la ZGQ o periférico GI. Estudios recientes con antagonistas de la serotonina sugieren la liberación de serotonina de las células enterocromafines del tracto gastrointestinal (GI), la cual mediaría el vómito a través de mecanismos relacionados con los receptores 5-HT3, fibras viscerales aferentes y la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ). Este es el principal mecanismo en la génesis de las náuseas y vómitos secundarios a la irradiación del abdomen superior, el hemicuerpo o la totalidad del cuerpo.

TRATAMIENTO

Se ha avanzado mucho en el control y la prevención de las náuseas y los vómitos. La cantidad de medicamentos (antieméticos) para prevenir o controlar las náuseas y los vómitos han aumentado últimamente con opciones más eficaces y duraderas. No hay ningún fármaco que controle el 100% de las náuseas y los vómitos, en parte porque los agentes de quimioterapia poseen mecanismos de acción diferentes tanto central como periférico y también porque las personas reaccionan en forma distinta.

Para elegir el mejor plan de tratamiento para el paciente, el médico seleccionará los fármacos antieméticos según el mecanismo de acción a nivel del centro del vómito, considerando que tan eficaz es el fármaco en causar náuseas y vómitos si no se administra el tratamiento profiláctico para prevenir los mismos. De igual modo, se indagará sobre antecedentes previos de náuseas, vómitos y el uso de antieméticos, vigilando el potencial emético contra los mismos.
En general, para brindar la mejor protección antiemética se debe comenzar en administrar tratamiento preventivo (antieméticos) antes de que se inicie la quimioterapia y se debe continuar administrando durante todo el tiempo que existan probabilidades de que los fármacos causen vómitos. Los antieméticos se administran con regularidad las 24 horas del día. Debido a que existen diversas vías para desencadenar las náuseas y los vómitos se podrán administrar medicamentos con diferente mecanismo de acción, de allí la combinación de ellos.

Algunos fármacos de quimioterapia tienen mayores probabilidades de causar náuseas y vómitos que otros. Las probabilidades de que lo fármacos de quimioterapia causen náuseas y vómitos cuando no se utiliza un antiemético eficaz pueden agruparse en 5 niveles. La quimioterapia en el nivel 5 es la que tiene mayor probabilidad de causar náuseas y vómitos cuando no se administra un tratamiento eficaz y la del nivel 1 es la que tiene menor probabilidad de causar náuseas y vómitos (cuadro 1). De igual forma se han agrupado los fármacos de quimioterapia usando este sistema de clasificación, del nivel 1 al 5, es decir, de menor a mayor propiedad emetizante (cuadro 2). Este sistema de clasificación tiene el propósito de servir como una guía para el médico al conversar con los pacientes sobre el tratamiento.

Cuadro 1. Clasificación de las probabilidades de que se presenten náuseas y vómitos con fármacos de quimioterapia específicos cuando no se utilizan medicamentos contra las náuseas

Nivel 1. Agentes de quimioterapia que producen vómitos menores del 10% en las personas que no reciben tratamiento eficaz contra las náuseas y los vómitos *

Nivel 2. Agentes de quimioterapia que producen vómitos entre 10% - 30% en las personas que no reciben tratamiento eficaz contra las náuseas y los vómitos*.

Nivel 3. Agentes de quimioterapia que producen vómitos entre 30% - 60% de las personas que no reciben tratamiento eficaz contra las náuseas y los vómitos*.

Nivel 4. Agentes de quimioterapia que producen vómitos entre 60% - 90% de las personas que no reciben tratamiento eficaz contra las náuseas y los vómitos*.

Nivel 5. Agentes de quimioterapia que producen vómitos mayor del 90% en las personas que no reciben tratamiento eficaz contra las náuseas y los vómitos*.

* Estos porcentajes se aplican si no se administra un tratamiento eficaz contra las náuseas y los vómitos.

Cuadro 2. Probabilidades de que se presenten náuseas y vómitos con agentes únicos de quimioterapia cuando no se administra tratamiento eficaz contra las náuseas

Nivel:

5. Frecuencia de náuseas y vómitos *: Alto. Mayor del 90%
Agente: Carmustine Cisplatino Ciclofosfamida Dacarbazina Mecloretamina

4. Frecuencia de náuseas y vómitos *: Alto 60-90%
Agente: Busulfán Carboplatino Carmustine Ciclofosfamida Citarabina Doxorrubicina Metotrexate Procarbazina (V.O)

3. Frecuencia de náuseas y vómitos *: Moderado 30-60%
Agente: Asparaginasa Ciclofosfamida Ciclofosfamida (V.O) Doxorrubicina Epirrubicina Idarrubicina
Ifosfamida Irinotecan Metotrexate Mitoxantrone

2. Frecuencia de náuseas y vómitos *: Bajo 10-30%
Agente: Capecitabine Citarabina (dosis baja) Docetaxel Doxorrubicina (Liposomal) Etoposido 5-Fluoracilo Gemcitabina Metotrexate Mitomycina Paclitaxel Rituximab Temozolamida Topotecan

1. Frecuencia de náuseas y vómitos *: Menos del 10%
Agente: Bleomicina Busulfán Clorambucilo (V.O) 2-Clorodeoxiadenosina Fludarabina Hydroxyurea Metotrexate (dosis baja) Pentostatina Tioguanina (V.O) Vinblastina Vincristina Vinorelbine

* Porcentaje de pacientes que padecen náuseas y vómitos cuando no se administra tratamiento eficaz preventivo

FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS

Fenotiacinas. Su mecanismo de acción es mediante el bloqueo dopaminérgico de la zona gatillo quimiorreceptora. Existen dos grupos. 1. derivados de la piperacina (dietilpiperacina, perfenacina, proclorperacina), son los de mayor actividad antiemética. 2. Derivados alifáticos (clorpromacina), con menor actividad antiemética.

Butirofononas. Su mecanismo de acción es el bloqueo de la dopamina en la zona gatillo quimiorreceptora, con mayor efectividad que las fenotiacinas. Entre ellos tenemos: haloperidol, droperidol.

Benzamida sustituida (metoclopramida). Su mecanismo de acción depende de la intensidad de la dosis, es decir, a dosis bajas bloquea los receptores de dopamina en la zona gatillo quimiorreceptora, y a dosis mas elevadas bloquea los receptores de la serotonina y aumenta la motilidad gastrointestinal. La eficacia antiemética y la toxicidad de este fármaco está relacionada con las dosis y vías de administración. A dosis estándar (10 mg VO, VEV)) no proporciona una protección adecuada contra fármacos de nivel 4-5, en cambio, a dosis mas elevadas (0.5 a 3 mg/Kg VEV) previene las náuseas y los vómitos de nivel 5. Efectos adversos incluyen diarrea, sedación y efectos extrapiramidales.

Antagonistas de la serotonina. Son fármacos que se fijan de manera selectiva a los receptores de la 5-hidroxitriptamina. Su mecanismo de acción es el bloqueo de la serotonina tanto a nivel periférico (nervio vago) como central (ZGQ). Existen dos generaciones de estos fármacos: I generación: ondasetrón, dolasetrón y granisetrón. II generación: palonosetrón y tropisetrón. La diferencia entre estos compuestos radica principalmente en la estructura y el perfil farmacocinético, pero sin relevancia clínicamente significativa. Actualmente se dispone el granisetrón bajo la presentación de parches transdérmicos, cuya equivalencia es similar al granisetrón de presentación oral. Una tableta oral de tropisetrón (0.5 mg) demostró ser equivalente a su presentación EV. El efecto colateral de estos fármacos sobre todo los de I primera generación es cardíaco, sobre todo en pacientes que cursan con prolongación del segmento QT u otras arritmias cardíacas.

Corticosteroides. El mecanismo de acción de los corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona) es desconocido, pero se sugiere que inhiben la síntesis de las prostaglandinas, consideradas las responsables de la actividad emética. Se ha documentado que su asociación con los antagonistas de los receptores 5-HT3 potencian en forma significativa su eficacia antiemética que cuando se utilizan individualmente, de allí que siempre que se utilice un antagonista de la serotonina se anexe un corticoide.

Benzodiacepinas. No tienen efecto antiemético directo. Su actividad es mediada a través de sus acciones amnésicas o ansiolíticas. A este grupo pertenece el lorazepam y el diazepam, y son útiles para prevenir las náuseas y los vómitos por anticipación.

Antihistamínicos. La difenhidramina y los anticolinérgicos (benzotropina) se usan con frecuencia en los esquemas antieméticos para controlar los efectos adversos extrapiramidales de la metoclopramida, fenotiacinas o butirofenonas. Tienen actividad en pacientes con historia de cinetosis, pero sin efecto en las náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.

Antagonistas de los receptores NK1. Entre ellos tenemos al aprepitan y el fosaprepitan, cuyo mecanismo de acción es el antagonismo selectivo de los receptores de las neurocininas, cuyo principal ligando natural es la sustancia P, la cual es capaz por si misma de inducir emesis. Los receptores NK1 están ampliamente distribuidos por todo el organismo, por lo que están implicados en numerosas funciones fisiológicas y patológicas. Existe la presencia de receptores NK1 en el núcleo basal del complejo dorsal vagal, y se ha corroborado que su mecanismo de acción es fundamentalmente central, ya que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, ocupando los respectivos receptores cerebrales. Siempre se utilizan en asociación con los antagonistas de la serotonina y los corticoides, ya que incrementan la respuesta antiemética en pacientes sometidos a quimioterapia altamente emetógena nivel 5.

Tratamiento óptimo para prevenir náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia por la American Society of Clinical Oncology (ASCO), the Nacional Comprehensive Cancer Network (NCCN) and the Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC).

Tratamiento óptimo para prevenir náuseas y vómitos con fármacos antineoplásicos altamente eméticos, nivel 4 y 5.

Se utilizan la combinación de tres fármacos: antagonistas de los receptores de neurocinina 1(NK1): aprepitan: días 1-3 del ciclo o fosaprepitan: día 1. Antagonistas de los receptores de 5 hidroxitriptamina-3 (5-HT3): día 1. Dexametasona: días 1-4.

Tratamiento óptimo para prevenir náuseas y vómitos con fármacos antineoplásicos moderadamente eméticos, nivel 3

Se utilizan la combinación de dos fármacos. Antagonistas de los receptores 5-HT3: palonosetrón: día 1 y dexametasona: día 1-3. También se puede utilizar otro antagonista del receptor 5-HT3 de primera generación: ondasetrón o granisetrón.

Tratamiento óptimo para prevenir náuseas y vómitos con fármacos antineoplásicos de baja capacidad emética, nivel 1 y 2

Se sugiere utilizar dexametasona o metoclopramida previo a los fármacos antineoplásicos.

Tratamiento óptimo para pacientes que presentan náuseas y vómitos secundarios al cáncer a pesar de una profilaxis antiemética optima.

Se recomienda lo siguiente: 1. Reevaluar el riesgo emético del paciente, el estado de su enfermedad actual, comorbilidades y el uso de otras medicaciones. 2. Asegurarse que la terapia antiemética se correlacione con el riesgo emético del paciente. 3. Considerar agregar lorazepam o alprazolam al esquema antiemético. 4. Sustituir los antagonistas de la serotonina con altas dosis de metoclopramida.

Tratamiento óptimo para pacientes que presentan náusea y vómitos anticipatorios.

Se sugiere el empleo de las benzodiacepinas previo a la quimioterapia.

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