El manejo de la hipertensión arterial y sus complicaciones constituyen un problema mundial. En nuestro país cerca del 25 % de la población mayor de 15 años es hipertensa y aumenta casi al doble en mayores de 60. La investigación tiene como objetivo comparar dos estrategias de tratamiento para controlar la hipertensión arterial en pacientes ambulatorios con síndrome isquémico coronario crónico.
Comparacion de estrategias terapeuticas para el control de la tension arterial y la angina de pecho en pacientes con hipertension arterial y cardiopatia isquemica cronica en la provincia de Villa Clara. Apéndice del estudio INVEST.
RESUMEN
INTRODUCCIÓN
El manejo de la hipertensión arterial y las complicaciones de origen aterosclerótico en el paciente hipertenso constituyen un problema mundial 1. En nuestro país se estima que alrededor del 25 % de la población mayor de 15 años es hipertensa 2 y aumenta casi al doble en mayores de 60 años 2.
La hipertensión arterial
Los bloqueadores de los canales de calcio aparecieron como hipotensores en el año 1962 6, 7. Se clasifican atendiendo a su estructura química en tres grupos: fenilalquilaminas (verapamilo), dihidropiridinas (amlodipino, nifedipina, felodipino y otras) y las benzotiazepinas (diltiazem). En la década del 70, los bloqueadores de los canales de calcio se aceptaron como antianginosos 1. En la década de los 80 y principios de los 90, los bloqueadores de los canales de calcio fueron los medicamentos más usados en el manejo de los pacientes con hipertensión y cardiopatía isquémica 1, 6, 8; aunque diversas publicaciones han cuestionado su uso 1, 9.
El objetivo de la terapia antihipertensiva no es sólo la reducción de la tensión arterial sino la prevención del daño en órganos diana que produce la misma 3. La investigación INVEST es un estudio aleatorizado, prospectivo que compara 2 estrategias de tratamiento para el control de la hipertensión en pacientes ambulatorios con síndrome isquémico coronario crónico. Una estrategia, con bloqueadores de los canales de calcio, se centra en un medicamento perteneciente a este grupo: el verapamilo de liberación prolongada, escalonado a un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (trandolapril) y luego a un diurético (hidroclorotiazida) según sea necesario, para controlar las cifras elevadas de tensión arterial. La otra estrategia, sin antagonista del calcio, utiliza un betabloqueante (atenolol), seguido por hidroclorotiazida y por último trandolapril. El objetivo terapéutico es lograr una tensión arterial inferior a 140/90 mmHg y menos de 130/85 mmHg en diabéticos. El estudio se organizó en 15 regiones internacionales de 10 países con más de 1500 investigadores participantes e incluyó 22000 pacientes de 50 años o más, tratados durante un mínimo de 2 años 10, 11.
Nuestro trabajo muestra los datos de la provincia de Villa Clara, Cuba y el objetivo fundamental fue valorar el efecto de las estrategias terapéuticas utilizadas sobre el control de
Realizamos un estudio clínico, aleatorizado y prospectivo donde comparamos dos estrategias de tratamiento para el control de
Los criterios de inclusión en el estudio fueron:
1- Angina de esfuerzo estable crónica, clásica de Heberden.
2- Dos pruebas de esfuerzo positivas de isquemia miocárdica transitoria (ergometría, gammagrafía, ecocardiografía de estrés.)
3- Angiografía coronaria con estenosis mayor o igual de 50 % de la luz arterial en al menos una rama coronaria principal.
4- Infarto del miocardio de más de 3 meses de evolución.
Los criterios de exclusión fueron:
· Angina inestable (de reposo, de reciente comienzo, de empeoramiento progresivo, post-infarto).
· Bloqueo AV de segundo o tercer grado (sin marcapasos).
· Bradicardia de menos de 50 por minuto o síndrome del nodo sinusal enfermo.
· Fibrilación o flutter auricular.
· Síndrome de preexcitación.
· Insuficiencia cardíaca severa (NYHA IV).
· Enfermedad concomitante renal severa (creatinina > 300mMol/L).
· Enfermedades psiquiátricas, cognitivas o sociales, como el alcoholismo, que interfieran con la entrega del consentimiento, con la cooperación o con la disponibilidad para el seguimiento.
Estrategia de tratamiento con el BCC verapamilo:
Los pacientes asignados a este grupo recibieron tabletas de verapamilo de liberación prolongada de 180 mg. En aquellos casos que no lograron el control de
Los pacientes asignados a este grupo recibieron tabletas de atenolol de 50 mg. En los pacientes que no controlaron
Los medicamentos empleados se enviaron desde los laboratorios Knoll de México por DHL.
Inclusión y aleatorización.
A cada paciente con criterio de inclusión se le explicó detalladamente en que consistía la investigación y si estaban de acuerdo en participar se le pedía que firmara su consentimiento. Una vez firmado se le hizo un examen clínico (interrogatorio y exámen físico) para llenar la historia clínica de inclusión y se le realizó un electrocardiograma convencional de 12 derivaciones. Se obtuvieron los datos solicitados para la base de datos y fueron enviados por correo electrónico o vía telefónica al Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular en Ciudad de
Todas las variables se introdujeron en una base de datos empleando el paquete de programas Access Microsoft Office 2000. El análisis estadístico se realizó por medio de la t de student para datos independientes para comparar los datos entre las dos estrategias de tratamiento cuando las variables eran continuas y mediante chi cuadrado cuando las variables eran discretas. Se aceptó una p<0.05 de 2 colas como significativa tomando en cuenta la hipótesis de igualdad. Los datos, cuando era pertinente, fueron expresados por la media ± desviación estándar.
Tabla 1. Datos demográficos.
La edad media de ambos grupos fue similar y también resultó estadísticamente no significativa. Respecto a los grupos de edad, predominaron aquellos entre 50-59 y 60-69 años y el rango de edad fue de
Figura 1. Características basales de los pacientes (APP e IMC).
En la figura 2A se puede observar que, al comienzo del estudio, solo el 65 % de los pacientes tomaba aspirina, 59 % nitratos, 11 % hipoglicemiantes orales, 9 % algún tipo de hipolipemiante y el 1% terapia de sustitución hormonal. En la 2B se aprecia que el 85 % de los pacientes presentaban angina de esfuerzo clásica, 32 %, infarto previo, 22 % presentaron dos pruebas no invasivas positivas de isquemia miocárdica y el 10 % presentó una coronariografía con al menos una lesión significativa.
Figura 2. Características basales de los pacientes (medicación previa y forma de constatar la enfermedad coronaria).
Tabla 2. Comportamiento de
Tabla 3. Episodios de angina controlados.
Se calcula que en Cuba, con una población total de 11 millones de personas, hay aproximadamente dos millones de hipertensos, alrededor del 16 % de ellos padecen cardiopatía isquémica 2, la principal causa de muerte en el mundo desarrollado y también se conoce que alrededor de la mitad de los pacientes con cardiopatía isquémica son hipertensos 5, 13, 14.
Recientes avances indican que la enfermedad cardiovascular comienza en etapas tempranas de la vida, cuando los signos de disfunción endotelial aparecen por primera vez 3, 7, 15.
Se plantea que la causa primaria de enfermedad cardiovascular es el incremento del estrés oxidativo en el endotelio arterial, cuando sobre él actúan múltiples factores de riesgo como la herencia, las dislipidemias, el hábito de fumar, la diabetes mellitus y
Psaty et al 9, 16 sugirieron que los pacientes hipertensos, sin enfermedad cardiovascular aparente que toman BCC, podían tener un riesgo mayor de infarto del miocardio, en comparación con los pacientes a los que se trataba con diuréticos. También plantearon que los pacientes hipertensos con enfermedad cardiovascular que tomaban BCC podían tener un riesgo mayor de infarto del miocardio, comparados con los pacientes a los que se les administró diuréticos o betabloqueantes. Por resultados de estudios observacionales se ha sugerido que en los pacientes que toman BCC hay un incremento en la tasa de mortalidad, complicaciones de sangrado gastrointestinal, enfermedad de Parkinson y enfermedades autoinmunes 17, 18. Sin embargo, Psaty et al 9, Breslow y Day 19 así como un Subcomité ad hoc nombrado por
Además, los BCC que se emplearon en estos estudios fueron dihidropiridinas de corta duración como la nifedipina, la nicardipina y la isradipina 21 que ocasionan caídas bruscas de
El verapamilo de acción prolongada, por el contrario, redujo significativamente la mortalidad por infarto del miocardio, así como los eventos cardiovasculares mayores en el estudio DAVIT II 23. El estudio DAVIT I demostró que la terapia combinada de verapamilo y trandolapril redujo aun más la frecuencia de eventos cardíacos mayores (muerte, reinfarto, angina inestable aguda e ingresos por insuficiencia cardíaca congestiva) que la terapia con trandolapril solo (p=0.015) en los pacientes con infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca asociada 24.
El estudio INSIGHT 25 comparó nifedipina de acción prolongada con una combinación de diuréticos (hidroclorotiazida-amiloride) en pacientes hipertensos con alto riesgo cardiovascular y concluyeron que ambos tratamientos fueron igualmente efectivos para prevenir las complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares. Se estimó que la reducción de estos episodios, gracias al tratamiento, fue del 50% lo cual se deriva del eficaz control de
El estudio NORDIL 26 comparó los efectos del diltiazem con los betabloqueadores y diuréticos. Participaron 10 881 pacientes hipertensos, asignados a recibir una de las formas anteriormente citadas. En todos los grupos se registró un descenso de las cifras tensionales, aunque lo que más interesaba era comprobar si el diltiazem prevenía episodios de infarto del miocardio, accidente vascular cerebral y muerte cardiovascular. En este sentido los resultados indicaron que el antagonista del calcio es tan eficaz como los betabloqueadores, diuréticos o ambos combinados.
Se han realizado varios estudios en pacientes con cardiopatía isquémica crónica estable, donde se comparan BCC de acción prolongada contra placebo y betabloqueadores, los cuales ponen en evidencia la capacidad de los mismos para mejorar sintomatología, calidad de vida y tolerancia al ejercicio sin aumentar los efectos adversos. Entre ellos tenemos los estudios CAPE 27, IMAGE 28, TIBET 29 y TIBBS 30. Ninguno de ellos evaluó mortalidad.
El estudio APSIS 31 evaluó el efecto a largo plazo de 2 estrategias de tratamiento comparando el metoprolol con el verapamilo de acción prolongada y no hubo diferencias significativas en cuanto a eventos cardiovasculares no fatales.
El estudio ASCOT 32 compara los efectos de una estrategia con amlodipino asociado o no a perindopril y otra con atenolol asociada o no a un diurético. El estudio PREVENT 33 examina los efectos del amlodipino en lesiones ateroscleróticas a nivel de las coronarias mediante angiografía en pacientes con enfermedad isquémica documentada así como la reducción de la frecuencia de aterosclerosis en las arterias carótidas medidas por ultrasonografía (grosor íntima-media).
El verapamilo, un antagonista del calcio del tipo fenilalquilamina, tiene efectos cardíacos pronunciados (disminución de la frecuencia cardíaca, incremento de la perfusión miocárdica, disminución de la fuerza de contracción del miocardio y ahorro de oxígeno); además, causa vasodilatación periférica 22. Difiere del grupo de las dihidropiridinas en que sus efectos periféricos son menos pronunciados que los cardíacos, no produce taquicardia refleja y aumenta el tiempo de conducción auriculoventricular 22, 34, 35. El verapamilo de liberación prolongada ha sido aprobado internacionalmente para el tratamiento de
El trandolapril es un inhibidor lipofílico de la enzima conversora de angiotensina que ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión en Europa, Estados Unidos y muchos otros países. El mecanismo de acción de los inhibidores de
En más de 2000 pacientes el trandolapril ha demostrado ser bien tolerado, semejante a los demás inhibidores de
La combinación fija de Verapamilo-SR/Trandolapril ha pasado el Procedimiento Europeo de Reconocimiento Mutuo y ha sido aprobado por
El atenolol es un betabloqueador adrenérgico cardioselectivo, hidrofílico, de amplio uso mundial. Está indicado en angina de pecho, hipertensión arterial e infarto del miocardio. Un ensayo clínico realizado en el ICCCV hace casi 30 años 38 demostró la actividad antianginosa de este fármaco. En el estudio HAPPHY 39 realizado en 6569 hombres con tensión arterial diástolica ≥ 100 mmHg el atenolol y el metoprolol mostraron una tendencia superior a los diuréticos en la reducción de los eventos coronarios fatales y los accidentes vasculares cerebrales fatales y no fatales.
La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que se utiliza ampliamente para el tratamiento de
28.- Savanitto S, Ardissino D, Egstrup K, Rasmusen K, Bae EA, Om Lord T, et al.Combination Therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) study. J Am Coll Cardiol;27: 311-6.
29.- The Tibet Study Group. The Total Ischaemic Burden European Trial ( TIBET) : design, methodology and management. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 379 –86.
30.- Von Armin T. Medical Treatment to reduce total ischemic burden : Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. J AM Coll Cardiol. 1995; 25: 231-8.
31.- Rehnquist N, Hjemdahl P, Billing E, Bjarkkarder I, Erihsson SV, Forslund L, et al. Effects of metoprolol versus verapamil in patients with stable angina pectoris (APSIS). European Heart J 1996; 17: 76-81.
32.- ASCOT investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens 2001; 19:1139-47.
33.- PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis on the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-10.
34.- Groning E, García Barreto D. Antagonistas del calcio. Rev Cubana Cardiol Circ Cardiovasc 1989; 4: 103-9.
35.- García Barreto D. Los antagonistas del calcio en el tratamiento de la isquemia miocárdica III. Rev Cubana Cardiol Circ Cardiovasc 1990; 4: 94-106.
36.- García Barreto D, Toruncha AC. Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. Rev Cubana Cardiol Circ Cardiovasc 1997; 11: 29-46.
37.- TRACE Study Group. Effects of ACE-inhibitor on life expentacy of patients with reduced left-ventricular function after myocardial infarction. Lancet 1999; 354: 9-12.
38.- Hernández Castro A, Gonzáles A, Cardonne A, Peréz Medina T, García Barreto D. Effects of atenolol in angina pectoris of effort. Cor Vasa 1978; 20 99-103.
39.- Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt, et al. Beta-blochers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY Trial. J Hypertens 1987; 5; 561-72.
40.- Amery A, Berkenhogen WH, Bulpett CJ, Dollery CT. The European Working Party on High blood pressure in the Elderly. Am J Med 1991; 90:3A-1S-64S.
41.- The MRFIT research group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. JAMA1982; 248:1465-77.
42.- Erdine S, Handberg E, Kolb B. Characteristics of patients with Coronary Artery Disease and Hypertension: A Report from INVEST. Clin. Cardiol. 2001; 24: v-6-v-8.
43.- Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birbenhoger WH, Bulpitt CJ. Randomized double blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757-764.
44.- Pepine C. The European INVESTigators Meeting. Clin. Cardiol. 2001; 24: A6.
45.- Wallis E, Ramsay L, Jackson P. Cardiovascular and coronary risk estimation in hypertension management. Heart 2002; 88: 306-312.
46.- Kannel WB, Cupples La, D’Agostino RB, Stokes J. Hypertension, antihypertensive treatment and sudden coronary death. The Framingham Study. Hypertension 1998; 11: 1145-50.
47.- Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group. Effects of weight loss and sodium reduction intervention on blood pressure and hypertension incidence in overweight people with high normal blood pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 657-667
48.- Stamler R, Stamler J, Gash F, et al. Primary prevention of hypertension by nutritional hygienic means. JAMA 1989; 262: 1801-1807.
49.- Schneider M, Lerch M, Papiri M, Buechel P, Boehlen L, Shaw S, et al. Metabolic neutrality of combined verapamil-trandolapril treatment in contrast to betablocker-low-dose chlortalidone treatment in hypertensive type 2 diabetes. J Hypertens 1996; 14(5):669-77.
50.- Goodman and Gilmans. The Pharmacological Basis of therapeutics. Mc Graw-Hill. Philadelphia, 1998: 723-37.
51.- Hulley S, Ashman P, Kuller L, Lasser N, Sherwin R. HDL-cholesterol levels in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Lipids 1979;14:119-123.
52.- Escobar Blanco A. Factores de riesgo coronario en personas adultas de un área de salud de Rancho Veloz. Villa Clara 2005. [Trabajo de Terminación de Especialidad]. Policlínico Docente “Mártires del 10 de Abril. ISCM – Villa Clara, 2005.
53.- ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1998; 2 (8607): 349-60.
54.- Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical Trial comparing warfarin and aspirin with aspirin alone in survivors of acute myocardial infarction: primary results of the CHAMP study. Circulation 2002; 105 (5): 557-63.
55.- Herrington DM, Vittinghoff E, Lin F, Fong J, Harris F, Hunninghake D et al. Statin therapy, cardiovascular events, and total mortality in the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS).Circulation 2002; 105: 2962-7.
Autores:
Dr. Jose Raúl Nodarse Valdivia
Dr. Arnaldo Rodríguez León
Dr. Francisco Luis Moreno-Martínez
Dr. José Ignacio Ramírez Gómez
Dra. Yaifa Márquez Espino
Dra. Omaida J. López Bernal
CARDIOCENTRO “ERNESTO CHE GUEVARA” . SANTA CLARA, CUBA